Az elhízás edzésprogramjainak hatékonyságát befolyásoló genetikai variánsok - áttekintés a humán vizsgálatokról

A Leońska-Duniec

1 Testnevelési és egészségfejlesztési kar, Szczecini Egyetem, Lengyelország

2 Turisztikai és Szabadidős Kar, Gdanski Testnevelési és Sporttudományi Egyetem, Lengyelország

II Ahmetov

3 Sporttechnológiai Kutatóközpont, Volga régió Állami Testkultúra, Sport és Turizmus Akadémia, Kazan, Oroszország

4 Molekuláris genetikai laboratórium, Kazan Állami Orvostudományi Egyetem, Kazan, Oroszország

P Zmijewski

5 Fiziológiai Tanszék, Sport Intézet, Varsó, Lengyelország

Absztrakt

BEVEZETÉS

A rendszeres testmozgás jelentős előnyökkel jár az emberi egészség szempontjából, ideértve a szív- és érrendszeri betegségek, a 2-es típusú cukorbetegség és a rák bizonyos formáinak kockázatának csökkentését, valamint a mentális egészség javítását. Ezenkívül a megfelelően megválasztott gyakorlatok a teljes napi energiafelhasználás kulcsfontosságú elemei, és mint ilyenek hozzájárulnak a test jobb összetételének javításához és segítenek a testsúly kontrolljában [1]. Jelenleg a túlsúlyos és elhízott emberek száma világszerte gyorsan növekszik, és járványként jellemzik; következésképpen a súlygyarapodás megelőzése nagyon fontos egészségügyi kérdés [2].

A túlzott testtömeg-növekedés a zsírszövet növekedése miatt az energiafogyasztás és az energiafogyasztás közötti egyensúlyhiány következménye. Az egyensúlyhiányt befolyásolhatja mind a kalóriabevitel, mind a fizikai aktivitás, amelyek függhetnek a fejlődési, viselkedési és/vagy környezeti tényezőktől [3]. Ezenkívül a genetikai tényezők alapvető szerepet játszanak a testtömeg szabályozásában, mivel az energiafelhasználás, az étvágy, a lipid-anyagcsere, az adipogenezis, a termogenezis és a sejtdifferenciáció szabályozásában gének vesznek részt [4]. A bejelentett testtömeg-index (BMI) örökölhetősége 40% és 70% között mozog [5, 6]. Li és mtsai. [7] feltárta, hogy a fizikailag aktív életmód vezetése az elhízás genetikai hajlamának 40% -os csökkenésével jár, és hangsúlyozta a testmozgás fontosságát a túlsúly súlyának megelőzésében. Ennek eredményeként a testedzési programok népszerűsítése, különösen azoknál, akik genetikailag hajlamosak, jelentős lépés az elhízás jelenleg növekvő járványának kezelése felé [7, 8].

Ez az áttekintés nemcsak a jelenlegi bizonyítékokat foglalja össze egy szakirodalmi áttekintés és a génvariánsok hatásának a test képzésre való adaptív reakciójának jellemzőire és tartományára gyakorolt hatásaira vonatkozó tanulmányaink eredményein keresztül, hanem feltárja a kutatásszervezés problémáit, jövőbeli trendjeit és lehetőségeit is . Tanulmányoztuk a legmegbízhatóbb genetikai jelöltjelölteket, amelyek részt vesznek az energiaegyensúly útvonalaiban és a testösszetétel változásában az edzésprogramokra reagálva.

FTO gén

Az első, amelyet a GWAS elhízásra hajlamos gén írt le és talált, és amely eddig a legnagyobb BMI-re volt legnagyobb hatással, a zsírtömeg és az elhízáshoz kapcsolódó gén (FTO) volt [17, 18]. A közelmúltban az FTO és a testsúly kapcsolatával kapcsolatos vizsgálatokat gyakran megismételték, nemcsak a BMI, hanem az elhízás kockázatának, a testzsír százalékának, a derék kerületének, a 2-es típusú cukorbetegségnek és az elhízással kapcsolatos egyéb jellemzőknek is. Ezt követően kiderült, hogy ezek az asszociációk különböző korcsoportokban, valamint több etnikai populációban is replikálhatók [19]. Jelenleg a közös FTO A/T polimorfizmus (rs9939609) az egyik leggyakrabban vizsgált genetikai variáns a testtömeg-túlsúlyra való hajlam genetikai kondicionálása kapcsán.

Az emberi FTO gén a 16q12.2 kromoszóma régióban helyezkedik el [17], és a gén terméke a 2-oxoglutarát (2-OG) Fe (II) függő demetiláz magfehérje [20]. Az eddigi eredmények azt igazolták, hogy az enzim képes in vitro eltávolítani a metilcsoportokat a DNS- és RNS-nukleotidokból, a legnagyobb affinitással az egyszálú RNS-molekulák iránt [20, 21]. Felvetették, hogy az FTO gén befolyásolhatja a napi táplálékfelvételt szabályozó utak aktivitását, valamint a tápanyagpreferenciát [20].

Az FTO A/T polimorfizmusa a gén első intronjában található, amely a túlzott súlygyarapodás fokozott kockázatával jár, 20-30% -kal növelve a kockázatot. Megállapították, hogy az A allél (kockázati allél) egy vagy két példányának hordozása a testtömeg átlagos növekedésével 1,2, illetve 3,0 kg-mal jár [17]. Számos tanulmány kimutatta, hogy az elhízással kapcsolatos tulajdonságokra gyakorolt FTO-hatás körülbelül 30% -kal csökken fizikailag aktívaknál a mozgásszegény felnőtteknél [7, 8, 20, 22]. Más vizsgálatokban az FTO-variánsok hatása nagyságrendileg akár 80% -kal alacsonyabb a fizikailag aktív egyéneknél [23, 24]. Azt is megállapították, hogy az FTO gén kockázati allélja (rs9939609 A) nem volt összefüggésben azzal, hogy egyetlen sportágban sem képes élsportolóvá válni [25]. Azonban nem minden tanulmány mutatta be a gén x fizikai aktivitás kölcsönhatását [26, 27, 28]. Bár eredményeink megerősítik a közös FTO A/T polimorfizmus és a megnövekedett BMI közötti összefüggést, a vizsgált elhízással kapcsolatos paraméterek egyike sem változott jelentősen az FTO genotípusok között egy 12 hetes képzési program során (nem publikált adatok).

MC4R gén

A melanokortin-4 receptor (MC4R) gén egy 332 aminosav fehérjét kódol, amely hét transzmembrán G-fehérjéhez kapcsolt receptor (GPCR) családjába tartozik. A fehérje az élelmiszer-bevitel és az energiafogyasztás egyik ismert szabályozója [29]. Beszámoltak arról, hogy az MC4R kódoló régión belüli polimorfizmusok emberi elhízással járnak [29]. Ezenkívül a kódoló régión kívüli változatok valószínűleg befolyásolják annak expresszióját, és a túlsúlyra való hajlamhoz kapcsolódnak [30]. A kaukázusiaknál végzett GWAS feltárta, hogy az MC4R géntől 188 kb-ra lefelé térképezett rs17782313 (C/T polimorfizmus) variáns [31] szintén szoros összefüggést mutat az elhízással kapcsolatos tulajdonságokkal [32]. Ezt az összefüggést több populáció is megerősítette, beleértve a gyermekeket, serdülőket és felnőtteket is [19, 32].

A kockázati allél (C) a teljes energia és az étkezési zsír bevitelének növekedésével, és ennek következtében az elhízás nagyobb gyakoriságával függ össze [33]. A C allél minden példánya a BMI növekedésével ~ 0,22 kg/m 2 felnőtteknél kapcsolódik [31]. Sőt, a kockázati allél a 2-es típusú cukorbetegség átlagosan 14% -kal megnövekedett kockázatával is társult [33]. Beszámoltak arról, hogy a gén hatása az elhízással kapcsolatos tulajdonságokra csökkenthető fizikailag aktív életmód vezetésével. Li és mtsai. [7] 12 SNP-t genotipizált az elhízás-fogékonyság lókuszokban, beleértve az rs17782313-at is, 20 430 európai résztvevőből álló csoportban, és megállapította, hogy a megnövekedett BMI és elhízás genetikai hajlamát gyengíti a fizikailag aktív életmód. Egy másik tanulmány azonban nem mutatott összefüggést a polimorfizmus és a kiválasztott testösszetétel-mérések között 242 résztvevőnél, akik 9 hónapos életmódbeli beavatkozáson estek át [34]. 111 421 európai származású felnőtten végzett vizsgálatban Ahmad et al. [8] 12 lokuszt elemzett, amelyek összefüggenek az elhízással kapcsolatos jellemzőkkel, és nem fedezték fel az rs17782313 x fizikai aktivitás kölcsönhatásainak bizonyítékait sem. Ezenkívül nem figyeltük meg a közel MC4R C/T polimorfizmus és a fizikai aktivitás kölcsönhatását egy 201 hetes lengyel nőcsoportban, amely részt vett egy 12 hetes képzési programban [35].

ACE gén

Manapság az angiotenzin-konvertáló enzim gén (ACE) a leggyakrabban vizsgált genetikai marker az atlétikai hajlam genetikai kondicionálása kapcsán. A polimorfizmus a teljesítőképesség és a testedzés időtartamának javulásával társult különböző populációkban [36]. A gént az elhízással kapcsolatos jellemzők, a 2-es típusú cukorbetegség és a magas vérnyomás összefüggésében is tanulmányozták [37]. Az ACE terméke fokozza a keringési homeosztázis szabályozó funkcióját az érszűkítő angiotenzin II szintézisén keresztül, amely az aldoszteron szintézist is vezérli, és a vazodilatátor kininek lebontásával. Az ACE a vázizmokban is kifejeződik, ahol befolyásolja azok biomechanikai tulajdonságait [38, 39, 40]. A gén a 17. kromoszómán helyezkedik el a 17q23.3 pozícióban, egy olyan polimorfizmus, amely egy 287 bázispár Alu ismétlődő szekvencia jelenlétéből (inszerció, I allél) vagy hiányából (deléció, D allél D) áll a 16. intronban [41, 42] . Ebben az esetben a három ACE genotípus DD és II homozigótákat és ID heterozigótákat tartalmaz [43].

A PPAR család génjei

A peroxiszóma proliferátorral aktivált receptor géneket (PPAR) gyakran vizsgálják genetikai markerekként az atlétikai hajlam és az egészséggel kapcsolatos fitnesz fenotípusok összefüggésében [49], az általuk kódolt fehérjék sokféle fiziológiai szerepe miatt [50]. A PPAR fehérjék lipid által aktivált nukleáris receptorok, amelyek a nukleáris hormon receptor szupercsalád tagjai [51]. A PPAR-ek transzkripciós aktivitását a PPAR retinoid X receptor (RXR) heterodimerek közvetítik, amelyek a specifikus DNS-szekvencia-elemekhez kötődnek, amelyeket PPRE-knek (PPAR válasz-elemek) neveznek a célgének szabályozó régiójában. A PPAR-ok fő szerepe a lipid- és szénhidrát-anyagcserében részt vevő fehérjék transzkripciós szabályozása. Ezenkívül a PPAR-ok befolyásolják az érbiológiában, a szövetek helyreállításában, a sejtek szaporodásában és a differenciálódásban aktív gének expresszióját [52]. Három olyan PPAR izotípust írtak le eddig, amelyek eltérő szöveti eloszlást és funkciókat mutatnak be, és bizonyos mértékben eltérő ligandusspecifitást mutatnak: i) a 22. kromoszómán található PPARA gén által kódolt PPARα, ii) PPARδ (más néven PPARβ), amelyet a PPARD gén a 6. kromoszómán és iii.) A PPARG gén által kódolt PPARγ a 3. kromoszómán [50].

LEP és LEPR gének

A leptin, egy adipocita eredetű hormon, kulcsszerepet játszik az étvágy szabályozásában azáltal, hogy gátolja az élelmiszer-bevitelt, és növeli az energiafelhasználást azáltal, hogy stimulálja az anyagcserét és a fizikai aktivitást az energiaegyensúly fenntartása érdekében [58]. A leptin szignalizációt specifikus receptora közvetíti, egyetlen transzmembrán fehérje, amely az I. osztályú citokin receptor családba tartozik [59]. A leptin afferens szignálként hat a negatív visszacsatolási hurokban azáltal, hogy a zsírszövet tömegét szabályozó leptin receptorhoz kötődik [60].

A leptint (LEP) és a leptinreceptort (LEPR) kódoló gének számos polimorfizmusát tanulmányozták különböző populációkban az elhízással való lehetséges összefüggésük szempontjából. Ezek a gyakori változatok módosíthatják a rendszeres fizikai aktivitás különböző, az elhízással kapcsolatos tulajdonságokra gyakorolt hatását is, például a glükóz homeosztázist [61]. Ezen SNP-k közül az 1. exon nem transzlált régiójának LEP A19G polimorfizmusa (rs2167270) befolyásolja a leptin koncentrációját. A GG genotípus szignifikánsan alacsonyabb leptin-koncentrációval kapcsolódik az AA genotípussal összehasonlítva [62]. 242 európai származású résztvevővel végzett tanulmányban Walsh és mtsai. [63] megállapította, hogy a G allélra homozigóta alanyok további egészségügyi előnyökre tehetnek szert, mivel genetikai hajlamuk miatt több energiát fordítanak intenzív fizikai aktivitásra, mint az A allél hordozói.

Beszámoltak arról, hogy a LEPR változatai is befolyásolják a leptin receptor aktivitását. Az egyik a LEPR A668G (rs1137101), amely a 6. exonban található, egy feltételezett leptinkötő régióban, és ennek eredményeként befolyásolja a leptin receptor leptinhez való kötődési képességét [64]. A G allél nagyobb izomtérfogattal társult, mint az AA genotípusú résztvevők, és nagyobb a szubkután zsírmennyiség válasza egy rezisztencia edzésprogramra [63].

ADRB2 és ADRB3 gének

A β2 adrenerg receptor (ADRB2) és a β3 adrenerg receptor (ADRB3) gének által kódolt fehérjék a béta adrenerg receptorok családjába tartoznak, amelyek a G-fehérjék hatására közvetítik az adenilát-cikláz katekolamin-indukálta aktivációját. A zsírszövetben helyezkednek el, és mind a lipolízis, mind a termogenezis sebességének közvetítésével részt vesznek az energia homeosztázisában. Így ezeket a receptorokat kódoló gének érdekes jelöltek az emberek elhízásra való genetikai hajlamának egy részének magyarázatához [65, 66].

Az ADRB2 az adipociták egyik fő lipolitikus receptora, és a gén genetikai polimorfizmusai csökkenthetik a lipolízist és hajlamosak az elhízásra. Az elhízás kapcsán vizsgált leggyakoribb variánsok, amelyek aminosav-változásokat eredményeznek, a 16. kodonban (Arg16Gly, rs1042713) és a 27-es kodonban (Gln27Glu, rs1042714) találhatók. A Gly16 allél alacsonyabb receptor-sűrűséggel és ennélfogva csökkent hatékonysággal társult az Arg16 allélhoz képest, ami befolyásolhatja a magasabb BMI-re való hajlamot [66]. Egy túlsúlyos férfiak tanulmánya, akik részt vettek egy 24 hónapos fogyókúrás programban, amely alacsony kalóriatartalmú étrendből és mindennapos aerob testmozgásból állt, a Gly16 allél magasabb gyakoriságát mutatta a fogyásnak ellenálló férfiaknál és azoknál, akik a sikeres kezdeti súly után visszanyerték testsúlyukat. veszteség a 6. hónapban [67]. Számos tanulmány kimutatta azt is, hogy a Glu27 allél korlátozhatja az ADRB2 downregulációját, és ezáltal befolyásolhatja a testtömeget [68]. Corbalan és mtsai. [69] arról számolt be, hogy azoknak a nőknek, akik szabadidejükben aktívabbak voltak, és a Glu27 allél hordozóinak volt nagyobb a testsúlyuk, mint a nem hordozóknál, ami arra utal, hogy ezek a nők jobban ellenállhatnak a fogyásnak.

Az ADRB3 a kulcsreceptor, amely közvetíti a katekolamin-stimulált termogenezist a zsírszövetben [70]. Emberekben az alacsony ADRB3 aktivitás elősegítheti az elhízást a zsírszövet csökkent funkciója révén. Az ADRB3 gén 64. kodonjában a Trp64Arg (rs4994) variáns a testfelesleg, az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegség iránti tendenciához kapcsolódik [71, 72]. Számos tanulmány kimutatta, hogy az Arg64 allél hordozóiban a megnövekedett BMI (átlagosan 0,28 kg/m 2) csak ülő résztvevők körében mutatkozott meg, de fizikailag aktív alanyokban nem, ahol a BMI genotípusos különbségeit nem találták [73, 74, 75]. Más tanulmányok kimutatták, hogy az Arg64 alléllal rendelkező nők, akik részt vettek az életmódbeli beavatkozásban, kombinálva a testmozgást és az alacsony kalóriatartalmú étrendet, kevesebb súlyt vesztettek, mint az allél nélküli nők, ami azt sugallja, hogy az Arg64 allél diéta és egy edzésprogram révén nehezen fogyhat [76, 77]. Phares és mtsai. [78] megállapította, hogy az Arg64 hordozók 24 hetes aerob edzés után a zsírtömeg és a törzszsír veszteségét tapasztalták a nem hordozókkal összehasonlítva, és ellentétes allélos választ mutattak a testmozgásra.

KÖVETKEZTETÉSEK

Az elhízás olyan multifaktoriális rendellenesség, amelynek jól megerősített, erős genetikai alapja van, de megköveteli a környezeti hatások, azaz a magas kalóriabevitel és az alacsony fizikai aktivitás megnyilvánulását. Számos tanulmány kimutatta az életmód szerepét, ideértve a testmozgást és az étrendi tényezőket is a súlykontrollban [79]. A probléma azonban az elhízással kapcsolatos gének és polimorfizmusok meghatározásában rejlik, és leírja azok hatásmechanizmusait. Tekintettel arra a tényre, hogy a DNS-variánsok nem magyarázzák teljesen az elhízás öröklődését, további, megfelelő tervezésű és statisztikai erővel rendelkező vizsgálatokat kell elvégezni a szekvencia és a genotipizálás legújabb genomikai módszereinek felhasználásával, kombinálva az epigenomikával, a transzkriptomikával, a proteomikával és a metabolomikával [14, 79]. Az irodalom alapján feltételezzük, hogy a közeljövőben további tanulmányok összpontosulnak az elhízással kapcsolatos egyéb tulajdonságok genetikai markereinek azonosítására, pl. stresszel és fájdalommal szembeni ellenálló képesség, fokozott étvágy és tápanyag-preferencia, valamint temperamentum.

Ennek ellenére az emberi test fizikai aktivitásra adott funkcionális reakciójának genetikai markereinek keresése nagyon bonyolult, és a kapott eredmények ellentmondásosak lehetnek. Ennek az inkonzisztenciának több oka lehet: i) heterogenitás a vizsgálati populációk között, ii) a napi táplálékfelvétel és a tápanyag-preferencia különbségei, iii) eltérések a gyakorlatok mennyiségében, intenzitásában és gyakoriságában, valamint a fizikai aktivitás mérésének módszereiben, és iv) a vizsgálati csoport viszonylag kis mérete, amely nem rendelkezhet elegendő statisztikai erővel az értelmes elemzéshez és értelmezéshez. Az ilyen típusú kutatások egyik legnagyobb kihívása egy olyan kísérlet megszervezése, amely magában foglalja a rendszeres fizikai aktivitást, az étel bevitelének ellenőrzését, a genotípus eloszlásának vizsgálatát, valamint a testösszetétel, az élettani és biokémiai paraméterek mérését az edzés végrehajtása előtt és után. Ennek következtében a néhány hétig vagy akár hónapig tartó életmódbeli beavatkozásokban résztvevők száma korlátozott lehet, és az eredményeket nehéz megismételni független tanulmányokban.

A genetikai vizsgálatok jelentősége a modern sportban minden évben növekszik. Következésképpen fontos megvitatni a molekuláris biológia gyors fejlődésével kapcsolatos eredményeket, reményeket és félelmeket a sport- és orvostudományban.

Köszönetnyilvánítás

A tanulmányt a Nemzeti Tudományos Központ támogatta (2012/07/B/NZ7/01155 sz. Támogatás).