Barna zsírszövet: Frissítés a legújabb eredményekről

Absztrakt

A felülvizsgálat célja

Az embereknél a súlycsökkenés és a fogyás fenntartásának új kezelési megközelítései kritikus jelentőségűek. Tekintettel az energiafogyasztás serkentésében játszott potenciális szerepére, a barna zsírszövet (BAT) aktiválása trenddé vált téma elhízás elleni kezelésként.

Legfrissebb megállapítások

A BAT stimulációval kapcsolatos legtöbb vizsgálatot rágcsálókon végezték, és hideg stimulációt alkalmaztak. A mai napig kevés olyan emberi kísérlet létezik, amely tesztelte volna a hideg expozíció BAT-ra gyakorolt hatását. Ezek a tanulmányok azt mutatják, hogy a BAT kis mértékben hozzájárul a teljes energia-anyagcseréhez, ami valószínűleg nem okoz súlycsökkenést. Mindazonáltal a glükóz metabolizmusának javulását bizonyították az embereknél. Míg az új farmakológiai megközelítések azt mutatják, hogy a BAT bizonyos mértékben hozzájárul az energiafogyasztáshoz, a potenciális kardiovaszkuláris kockázat (megnövekedett pulzusszám és vérnyomás az extra energiafelhasználás fenntartása érdekében) kizárhatja azok használatát.

Összegzés

Még nincs meggyőző bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a BAT életképes gyógyszerészeti célpont lehet a testsúlycsökkenés vagy akár a fogyás fenntartása szempontjából. További kutatásokra van szükség annak megerősítéséhez, hogy a BAT és a bézs szövet mennyire releváns az emberi test egész testének energiacseréjében.

Bevezetés

Az elhízás világszerte elérte a járvány mértékét, és komoly veszélyt jelent a globális közegészségügyre. A túlzott energia (élelmiszer) bevitel és/vagy a csökkent energiafelhasználás (fizikai aktivitás) közötti krónikus energia-egyensúlyhiány miatt az elhízás az Egyesült Államokban 2013–2014-ben elérte a férfiak 35,0% -át és a nők 40,4% -át [1], az éves költségekkel az Egyesült Államok közegészségügyi rendszerének elhízása a becslések szerint 190,2 milliárd dollár, vagyis az éves orvosi kiadások közel 21% -a [2]. Ennek eredményeként a fogyás kiváltására és a fogyás fenntartásának javítására szolgáló új kezelési megközelítések egyre nagyobb jelentőséggel bírnak. Az elmúlt évtizedekben a gyógyszergyárak többnyire olyan gyógyszereket fejlesztettek ki, amelyek az élelmiszer-bevitelt célozzák, és elhanyagolták az energiaegyensúly egyenlet másik oldalát, vagyis az energiafelhasználást, így egy teljesen új kutatási területet nyitva hagyva az energia kiadások elhízás elleni kezelésének célzására. választási lehetőség.

A zsírszerv

Mind a fehér zsírszövet (WAT), mind a barna zsírszövet (BAT) alkotja a zsírszervet. A WAT az energia tárolásának, valamint az egész test anyagcseréjét és az inzulinrezisztenciát moduláló hormonok és citokinek felszabadulásának elsődleges helyszíne [12–15]. Ezzel szemben a BAT egy szövet, amelyet a környezeti hőmérsékletnél lényegesen magasabb testhőmérséklet fenntartására terveztek hőtermelés révén, elsősorban nem dideregő termogenezissel. A szövetspecifikus szétkapcsoló fehérje 1 (UCP1) expressziója a bőséges mitokondriumban (hozzájárulva a barna megjelenéshez), a BAT funkciói megkönnyítik az adaptív termogenezist, vagy az ATP termelés és a szubsztrát oxidációjának szétválasztását. A barna zsírsejtek így képesek gyorsan oxidálni saját zsírraktáraikat és a keringő szubsztrátjaikat, ezáltal hőt termelni és növelni az anyagcserét [16, 17]. Az aktív BAT pontos mennyisége (térfogata) felnőtt emberekben azonban továbbra is nagyon változó (lásd alább és az 1. ábrát).

Számos fiziológiai, kóros és farmakológiai állapot ismert, amelyek közvetítik a BAT mennyiségét és aktivitását (bal oldalon). Pontosabban, a „+” és a „-” azt jelzi, hogy a BAT-ot a következő állapot vagy ingerek „stimulálják” vagy „lenyomják”. Jobb oldalon a BAT lehetséges hatása az energiafogyasztásra, az energiafelhasználásra és a kardiometabolikus egészségre.

BAT aktiválás és BAT indukció

A BAT több mint egy évtizeddel ezelőtti felnőttekben történő újrafelfedezése újbóli fellendülést okozott a BAT vagy BAT indukció (vagy beillesztés) célzásában/aktiválásában a WAT-ban, amely elősegíti az adaptív termogenezist és az energiafelhasználást [18].

BAT aktiválás

A BAT-aktiválás révén az adaptív termogenezis két aspektusát javasolták, vagyis a hideg által indukált termogenezist (CIT) és a diéta által kiváltott termogenezist (DIT). Először is, a CIT-t leginkább a szimpatikus idegrendszer és a pajzsmirigy aktiválása váltja ki [19]. A felnőtteknél végzett legfrissebb CIT tanulmányok felkeltették érdeklődésüket a BAT aktiválása iránt, hogy növeljék az energiafelhasználást és javítsák a súlykontrollt [20–24]. Amint az 1. ábrán összefoglaljuk, számos fiziológiai és kóros tényező befolyásolhatja a BAT mennyiségét és aktivitását. Konkrétan, a BAT mennyisége és aktivitása négyszer nagyobb volt sovány egyéneknél, mint a túlsúlyos/elhízott egyének [23], ami arra utal, hogy a BAT szerepet játszik a súlykontrollban. A BAT tömeg fordítottan összefüggött a kültéri hőmérséklettel a PET/CT vizsgálat idején, valamint az életkorral és a BMI-vel, a férfiaknál kisebb BAT tömeg mellett [20]. Ezenkívül a hideg expozíció mind a BAT aktivitást [22, 23], mind a glükózfelvételt növeli [24]. Mindazonáltal, bár a BAT szerepét a CIT-ben rágcsálókon alaposan tanulmányozták, további vizsgálatokra van szükség az emberekben játszott végleges szerep támogatásához.

Az ételek termikus hatását (TEF) egyetlen étkezésre válaszul, a DIT-t pedig a túladagolásra adott válaszként szimpatikus aktiváció (rövid távú) és a pajzsmirigyhormonok (hosszú távú) váltja ki, és úgy tűnik, hogy részben összefügg a táplálék eloszlásával. a túlzott energiafelvétel hő formájában (nem pedig tárolás), és így véd a súlygyarapodás ellen [25]. Az emberekről szóló legfrissebb adatok azonban azt mutatják, hogy a CIT-vel ellentétben a DIT-et valószínűleg nem a BAT közvetíti [26]. Nemrégiben beszámoltunk arról, hogy a BAT valószínűleg nem közvetíti a metabolikus alkalmazkodást a férfiak 8 hetes túltáplálását követően [27]. Ezek a tanulmányok együttesen nem támogatják a BAT szerepét a DIT modulálásában, és nem támogatják a BAT fontos szerepét az emberi test súlyának szabályozásában, amint azt Kozak korábban javasolta [28].

BAT indukció

Az elmúlt években nagyszámú rágcsáló-tanulmány jelent meg, amelyek a WAT-ban UCP1 pozitív sejteket mutatnak, nagyon hasonló tulajdonságokkal, mint a BAT sejtek [29–31]. A WAT BAT-szerű adipocitákba vagy bézs („brite”) sejtekbe történő barnulását tovább feltételezték, hogy megvédjék az elhízástól a testzsír csökkentése és a kapcsolódó szövődmények révén [32–35, 31, 36, 37]. A BAT adipocitákhoz hasonlóan a bézs színű adipociták képesek BAT-szerű termogén fenotípust felvenni különböző ingerekre, például megfázásra, endokrin faktorokra vagy kémiai vegyületekre adott válaszként. Konkrétan magas UCP1 expresszióról és a barna adipocitákhoz hasonló megnövekedett energiafogyasztásról számoltak be hideg expozíció során [33, 38, 31, 39, 36, 40, 37, 41]. Az egerek WAT-jában kompenzációs barnulás mutatkozik, amikor a konstitutív BAT kevés, ezáltal demonstrálva a rekrutálható BAT potenciális szerepét a BAT-közvetített termogenezis helyreállításában [42].

Bár a hideg kihívások nem bizonyítottan következetesen közvetítik a fehér zsírraktárak barnulását emberben, a krónikusan fokozott szimpatikus aktivációról beszámoltak, hogy barna zsírmorfológiát és funkciót eredményez az emberi fehér zsírszövetben. Konkrétan kimutatták, hogy a testmozgás a szubkután zsír megbarnulását váltja ki egerekben, a WAT barnulása azonban még nem volt reprodukálható a szubkután emberi zsírban [43, 44]. Barnulást figyeltek meg a szubkután depóban is súlyos égési sérülésekre reagálva [45]. Végül bebizonyosodott, hogy egereknél barnulás fordul elő a rákos kachexiára reagálva [46, 47].

A BAT hozzájárulása az energia-anyagcseréhez, a glükóz-anyagcseréhez és a kardiometabolikus szabályozáshoz

Az elmúlt néhány évben a BAT aktiválása újabb szerepet játszott a szív- és érrendszeri betegségek, például a lipoprotein-koleszterin, a glükózfelvétel és az anyagcsere, metabolikus kockázati tényezőinek szabályozásában, és potenciálisan kardioprotektív hatásokat váltott ki. Egérmodellekből származó eredmények azt mutatják, hogy a hidegen aktivált BAT hatékonyan képes megtisztítani a plazma triglicerideket [48–50], sőt enyhítheti a hiperkoleszterinémiát és elnyomhatja az érelmeszesedés kialakulását [51, 52, 49]. Egy tanulmány kimutatta az érelmeszesedéses lepedék növekedésének visszamaradását csak 8 hét hideg expozícióval [53]; ez azonban fokozatos akklimatizáció helyett gyors expozíció eredménye lehetett. Míg az embereken még nem mutattak ki kardioprotektív hatást, egy nemrégiben végzett emberkutatás azt mutatta, hogy az aktivált BAT által használt fő szubsztrát az intracelluláris trigliceridekből származó zsírsavak, ezáltal csökkentve a trigliceridek tárolását [54].

A BAT szerepének tesztelésére a glükóz homeosztázis közvetlen szabályozásában Stanford és munkatársai hím donoregerekből transzplantálták a BAT-ot az életkorral és a nemhez illeszkedő recipiens egerek zsigeriüregébe, és megfigyelték, hogy javult a glükóz tolerancia és az inzulinérzékenység, alacsonyabb testtömeg, csökkent zsírtömeg, valamint a magas zsírtartalmú étrend által kiváltott inzulinrezisztencia teljes megfordítása a befogadó egerekben [66]. Míg az egerekben és az emberekben az inzulinérzékenység javulásának hátterében álló molekuláris mechanizmusok nem ismertek, ezek a kardiometabolikus előnyök alternatív módot kínálnak az egészségi állapot javítására az energiafelhasználás növekedésén túl. Ettől függetlenül aggasztó a megfigyelhető fogyás hiánya a BAT aktiválásával járó megnövekedett energiafelhasználás ellenére. Embereknél, miközben a testzsír csökkenését figyelték meg, elhízott egyéneknél a teljes testtömeg változatlan volt [63]. Néhány beavatkozáson alapuló tanulmány súlycsökkenésről számolt be elhízott egyéneknél a megnövekedett BAT-aktivitással, az egyik a hagyományos életmód-módosító programot [67], a másik pedig a laproszkóposan beállítható sávozást [68] követte.

BAT aktiválás farmakológiai módszerekkel

Felnőtt emberek hosszú távú vizsgálata szükséges a BAT vagy a bézs zsírszövet aktiválására irányuló farmakológiai beavatkozások lehetséges kockázatainak és előnyeinek mérlegeléséhez. Az eddig tesztelt farmakológiai szerek közül a β3-adrenoreceptor agonisták közismerten indukálják az UCP1 expressziót és a termogenezist in vivo rágcsálókban és in vitro izolált barna adipocitákban [69–72]. Emellett kimutatták, hogy a β3-adrenoreceptor agonisták fokozzák a BAT glükóz metabolikus aktivitását rágcsálókban [73–75]. Embereknél a BAT-aktivitás növelésére tett korai erőfeszítések a β3-adrenoreceptor agonisták alkalmazásával kudarcot vallottak a klinikai vizsgálatokban β1- és β2-adrenoreceptor-közvetített kardiovaszkuláris és izom-eseményeik miatt [76, 77]. Egy nemrégiben készült tanulmány kimutatta, hogy a mirabegron (Myrbetriq®), a szelektív β3-adrenoreceptor agonista, amelyet a hiperaktív hólyag kezelésére engedélyeztek, egészséges férfi alanyokban BAT aktiválást váltott ki egyszeri 200 mg-os orális dózissal és 203 kcal-val növelte a nyugalmi anyagcserét nap, vagy + 13% [78]. Bár az energiafelhasználás 203 kcal/nap növekedését feltételezték, hogy az végül súlycsökkenéshez vezet

5 kg egy év alatt és 10 kg három év alatt [79], a súlycsökkenés tényleges összege kevesebb lenne, mivel a napi 203 kcal becslés az energiafogyasztás csúcsa volt, és nem volt fenntartható a nap folyamán. Ezenkívül a mirabegron beadását megnövekedett pulzusszám és szisztolés vérnyomás kísérte, ami potenciálisan megnövekedett kardiovaszkuláris mellékhatásokhoz vezetett.

Perspektíva kilátás

Még akkor is, ha a BAT farmakológiai terápiákkal történő aktiválása az elhízás kezelésének középpontjában áll, az ilyen megközelítés több kockázattal, mint haszonnal járhat. Míg egyes humán vizsgálatokban megnövekedett BAT aktiválódást és ezért megnövekedett energiafelhasználást figyeltek meg, az ilyen kezelésekkel járó kardiovaszkuláris kockázatokat (például a β3-adrenoreceptor agonistákat) nem lehet figyelmen kívül hagyni, mivel az energiafelhasználás növelésére irányuló bármilyen beavatkozás valószínűleg megnöveli a pulzusszámot és potenciálisan a vérszintet nyomás.

Következtetések

A preklinikai vizsgálatok ezt követő robbanása és a BAT-toborzás és -aktiválás potenciális molekuláris célpontjainak átfogó listájának meghatározása ellenére az emberi BAT-fiziológiával kapcsolatos ismereteink továbbra is korlátozottak, különösen a terápiás ígéretekkel bíró beavatkozások tekintetében. A rágcsáló-modellekből tanultak lefordításához jobban meg kell értenünk, hogy mind a BAT térfogata, mind annak metabolikus aktivitása hogyan járul hozzá az emberek teljes energiafelhasználásához.

Lábjegyzetek

Az etikai irányelvek betartása

Összeférhetetlenség

Kara L. Marlatt és Eric Ravussin kijelentik, hogy nincsenek összeférhetetlenségük.

Emberi és állati jogok és tájékozott beleegyezés

Ez a cikk nem tartalmaz olyan tanulmányokat emberekkel vagy állatokkal, amelyeket egyik szerző sem végzett.