Refrakter giardiasisban szenvedő betegek kezelése

Jóváhagyott, tájékozott beleegyezést szereztek és klinikai kutatásokat végeztek az emberi kísérletekkel kapcsolatos iránymutatások szerint, amelyet az amerikai Egészségügyi és Humán Szolgáltatási Minisztérium (Washington, DC) határoz meg.

Jelenlegi hovatartozás: Celera Genomics, Rockville, Maryland.

Theodore E. Nash, Christopher A. Ohl, Elaine Thomas, Gangadnaran Subramanian, Paul Keizer, Thomas A. Moore, Refrakter giardiasisban szenvedő betegek kezelése, Klinikai fertőző betegségek, 33. évfolyam, 1. szám, 2001. július 1., 22–28. Oldal, https://doi.org/10.1086/320886

Absztrakt

A Giardia lamblia az egyik leggyakoribb parazita fertőzés. Bár a szokásos kezelések általában gyógyító jellegűek, néhány immunhiányos betegnek, beleértve a szerzett immunhiányos szindrómában szenvedő betegeket, valamint az egészségeseknek is giardiasisuk van, amely nem megfelelő az ajánlott kezelési rend szerint. 6 giardiasisos betegnél számolunk be tapasztalatainkról, akiknek a kinakrin és metronidazol kombinációjával végzett terápiája a 6 beteg közül 5-nek kúrát eredményezett.

A Giardia lamblia a leggyakoribb emésztőrendszeri parazita az Egyesült Államokban és a legtöbb fejlett országban [1, 2]. Ez mind a járványos, mind az endémiás hasmenés oka, és a gyomor-bélrendszer felborulása. Számos olyan gyógyszer létezik, amelyek hatékonyságát jól tanulmányozták, és amelyeket elfogadtak a fertőzésben szenvedő betegek kezelésére. A közzétett gyógyulási arányok a különböző kezelési módok szerint változnak, de gyakran arról számolnak be, hogy> 90% [1, 3–7]. Ennek ellenére, egyeseknél a kezelés sikertelensége tapasztalható, annak ellenére, hogy egymást követő kezeléseken részesültek, amelyekről dokumentáltan a legtöbb beteg gyógyulást eredményez.

Azok a betegek, akik nem reagálnak a kezelésre, általában több szokásos gyógyszeres kezelést kapnak; gyakran megnő a kezelés időtartama, megnő az adag, vagy mindkettő. Az Egyesült Államokban ezek a gyógyszerek leggyakrabban a metronidazol és a furazolidon. A kinakrin már nem kapható rutinszerűen, de beszerezhető egy gyógyszertárból, amely elkészíti saját készleteit (pl. Panorama Pharmacy). A tinidazolt általában az Egyesült Államoktól eltérő régiókban használják. Ezeknek a szereknek nem megfelelő fertőzések esetén más kezelési lehetőségek közé tartoznak az ismert in vitro aktivitású gyógyszerek, de az in vivo hatékonyságról nincs vagy csak korlátozott információ áll rendelkezésre.

Tanácsot adtunk, konzultáltunk és gondoztunk egyre több olyan Giardia-fertőzött beteget, akik nem reagálnak a szokásos javasolt orvosi kezelésekre, és beszámolunk tapasztalatainkról. Az esettanulmányt alkotó betegek eredményeit az 1. táblázat foglalja össze.

A refrakter giardiasisban szenvedő betegek története.

Esettanulmányok

1. beteg. Egy 47 éves nőt az Országos Egészségügyi Intézetbe (NIH) vezettek be giardiasis miatt, amely nem reagált a szokásos kezelésekre. 1995 januárjában a beteg böfögésről, hányingerről, puffadásról, hasi duzzanatokról és kényelmetlenségről, valamint alkalmi laza székletről panaszkodott. A kiterjedt értékelés eredményei kezdetben negatívak voltak, de az 1995. júliusában elvégzett ismételt esophagogastroduodenoscopy segítségével a nyombél biopsziás mintáiban Giardia trophozoitákat tártak fel. A beteg 250 mg metronidazolt kapott, t.i. 2 hétig, ami a tünetek átmeneti javulását eredményezte, amelyet 6 hétig tartó kezelés követett. Miután a beteg részesült ilyen kezelésben, a Giardia trophozoiták még mindig jelen voltak a nyombél biopsziás mintáiban. 1996 júliusában 750 mg orális metronidazollal kezelték, f.k. 4 hétig, majd 500 mg-ot adtak be kétévente. 2 hétig, ami a böfögés gyakoriságának csökkenését eredményezte; más tünetek azonban továbbra is fennálltak, és a terápia során nyert duodenumminták ismét kimutatták a Giardia trophozoitákat. Miután a beteg abbahagyta a terápiát, eredeti tünetei visszatértek. További értékelés és kezelés céljából az NIH-hoz irányították.

2. beteg. Egy 46 éves nőnél 1987-ben diagnosztizálták a változó hypogammaglobulinemiát, miután ismételt arcüreggyulladást tapasztalt. 1990 augusztusában a beteget az NIH-nál értékelték hányinger és időszakos laza széklet szempontjából, amely 2 hónappal az értékelés előtt kezdődött, miután kenutúrára indult. A petesejtek és paraziták szempontjából kiértékelt székletminták pozitívnak bizonyultak a Giardia-cisztákra, és 250 mg metronidazolt kapott kétévente. 2 hétig. A kórházba történő felvételkor laktóz-intoleranciát, arcüreggyulladást és káros vérszegénységet is diagnosztizáltak nála. A petesejtek és paraziták szempontjából vizsgált székletminták ezt követően kétszer pozitívak voltak a Giardia-ciszták szempontjából, és 1991. februárjában két hetes metronidazol-kezelést kapott, 500 mg naponta kétszer adva, és 100 mg kinakrint adott t.i. Két hónappal a terápia befejezése után vizes hasmenésre panaszkodott, amelyet 3 napja tapasztalt. A székletminták kétszer negatívnak bizonyultak Giardia szempontjából, de a Campylobacter coli-t kimutatták. Eritromicinnel kezelték; utána a székletmintái még mindig pozitívak voltak a C. coli szempontjából, ezért megkezdte az amoxicillin-klavulanát terápiát.

3. beteg. Egy 41 éves, AIDS-es fehér férfiban 1995-ben Mexikóban és Kalifornia déli részén tett kirándulás után bélgiardiasis alakult ki, ekkor CD4 sejtszám 4 sejt/µL volt. 2 hétig metronidazollal kezelték, de a székletminták még mindig pozitívnak bizonyultak Giardia cisztákra. A későbbi kezelési rendek, amelyekben tinidazolt, paromomicint és albendazolt használtak, szintén sikertelenek voltak. Később sikeresen kezelték paromomicinnel és furazolidonnal; az egyedüli szerként alkalmazott paromomicinnel folytatott terápiát összesen 6 hónapig folytatták. A giardiasis 1998 márciusában, ~ 1 évvel a paromomycin terápia abbahagyása után, ismét kialakult. A páciens 500 mg metronidazolt kapott, t.i. 2 hétig, ami a tünetek némi javulását eredményezte; a székletminták EIA eredményei azonban továbbra is pozitívak maradtak Giardia esetében. Kéthetes tinidazol-kezelés után, napi 2 g beadott tinidazol és 100 mg kinakrin után, tünetei megszűntek, és székletmintáinak EIA-eredménye negatívvá vált Giardia esetében.

1998 júniusában a páciensnek bélmikrosporidiózisa alakult ki az Encephalitozoon colonis következtében, és 400 mg albendazolt adtak neki kétévente. 3 hétig. Giardia ebben az időszakban jelent meg székletmintáiban puffadás és súlyosbodó hasmenés kíséretében. 100 mg kinakrint adtak be a beteg kezelési rendjébe. Mivel egy hetes kezelés után nem volt enyhülés, és mivel a székletéből eltűnt a microsporidia, az albendazol-kezelést abbahagyták, és az anti-Giardia-rendszert kinakrinre, 100 mg/nap doxiciklinre, 100 mg/nap dózisra és 10 mg atorvasztatinra változtatták. adott qd További egy hét megkönnyebbülés nélkül 3 hetes kinakrin-kúrát kezdett kapni, 100 mg t.i. d. És 2 g tinidazolt q.d. Tünetei javultak, és a székletvizsgálatok eredménye negatív lett Giardia esetében.

Egy héttel azután, hogy a beteg befejezte ezt a terápiát (1998. október végén), megállapították, hogy transzaminázszintje megemelkedett. Az alanin-aminotranszferáz szintje elérte a 871 U/L csúcsot, ami szükségessé tette az antiretrovirális kezelés leállítását. Amikor a giardiasis 1999 februárjában kiújult, a kinakrin-tinidazolt a korábban sikeres adagokban adták be; a beteg enyhítette a tüneteket, és a székletvizsgálatok eredménye a kezelés után negatívvá vált. Utánkövetéskor a transzamináz szintek ismét magasnak bizonyultak: az alanin-aminotranszferáz szint 1413 U/L csúcsot ért el, és az antiretrovirális terápiát ismét leállították. A giardiasis 1999 áprilisában kiújult. A 99mTc-N-szubsztituált-2-6-dimetil-fenil-karbamoil-iminodiacetsav (azaz a HIDA) vizsgálata nem mutatott semmilyen rendellenességet. A kinakrin-tinidazol által okozott hepatotoxicitással kapcsolatos aggályok miatt a páciens 400 mg albendazolt kapott naponta, tofut fogyasztása és a tejtermékek kerülése javasolt. A tofut azért javasolták, mert az izoflavon formonomentint tartalmaz, egy olyan vegyületet, amelynek in vitro és in vivo aktivitása van a Giardia ellen [19]. Tünetei javultak és elviselhetővé váltak, de továbbra is napi 3-4 laza széklet volt, és a székletminták továbbra is pozitívnak bizonyultak Giardia esetében.

1999 júliusában a beteget az orrmelléküregek opportunista gombás fertőzése miatt vették fel. Ebben a kórházi időszakban több tényező miatt fokozatosan fogyott, és giardiasisának kielégítőbb kezelése prioritássá vált. A szájon át beadott bacitracin kapszulák, 12 óránként 120 000 U és 500 mg paromomicin, kétévente beadva, azért választottak, mert ezek luminalis ágensek, anti-Giardia aktivitással, és valószínűleg nem zavarják az általa szedett gyógyszereket. Hasmenése néhány napon belül megszűnt, a mikroszkópos vizsgálat és a székletminták EIA-jának eredménye negatív lett Giardia szempontjából. Ezt a kezelést 3 hónapig folytatták. Nem számolt be mellékhatásról, napi 1-2 puha széklet volt. Körülbelül 11 hónappal a paromomicin és a bacitracin abbahagyása után továbbra is viszonylag tünetmentes, székletmintáinak mikroszkópos kiértékelésének és EIA-jának eredményei többször negatívak maradtak Giardia esetében. CD4 sejtjeinek száma, amely 15 sejt/µL volt a bacitracin és a paromomicin abbahagyásának idején,> 100 sejt/µL-re nőtt, talán a rendkívül aktív antiretrovirális terápia (HAART) kezelésének fokozott felszívódása miatt.

1997 júliusára a hasmenés megszűnt, és a beteg 8,8 kg-os (19,5-lb) súlycsökkenés után hízott. A székletminták EIA-jának eredményei negatívak voltak 1997 májusában és 1997 júliusában. Annak ellenére, hogy különféle HAART kezelési módokat kaptak, a beteg CD4 sejtszám 7 sejt/µL volt, és a HIV RNS plazmaszintje ismételten 50 000–100 000 kópia/ml volt. ez alatt az idő alatt, ami arra utal, hogy az immun helyreállítása nem volt felelős giardiasisának gyógyításáért. Bár az újrafertőzés okként nem teljesen kiküszöbölhető, számos lehetséges fertőzésforrást kivizsgáltak és kizártak.

További értékelések után a páciens ganciklovirral, iv. Immunglobulinnal és 250 mg metronidazol kezeléssel kezdett kezelést kapni. Állapota javult, miközben követte ezt a kezelési rendet, jelentős súlygyarapodással és naponta csak 3 széklet alakult ki. Az NIH-n végzett értékelés azt követően, hogy a beteg ~ 10 héten át követte a fent említett rendet, olyan székletmintákat tárt fel, amelyek petesejtekre és parazitákra negatívnak bizonyultak, de EIA segítségével pozitívak voltak a Giardia antigénre. Időszakos hasmenésről panaszkodott. A Campylobacter jejuni-t székletmintákból izolálták, és a kolonoszkópiával a végbél, a sigmoid cecum és a vastagbél csak ritka CMV-pozitív sejtjeinek aftás fekélyeit és vastagbélgyulladását, valamint markáns ileitist mutattak ki. A ganciklovir-terápiát abbahagyták, megkezdték az eritromicin-terápiát, és a metronidazol és a kinakrin adagját 500 mg-ra emelték, t.y. és 100 mg, t.i. Ezt a kezelési rendet 5 hétig folytatták, és a terápia abbahagyása után legalább 2 alkalommal a Giardia antigén EIA-jának, valamint a petesejtek és paraziták székletvizsgálatának negatív eredményei voltak. A székletminták tenyészetei ismét C. jejuni-t eredményeztek, de a szervezetet ciprofloxacin-folyamattal felszámolták.

Vita

Ez a 6 beteg az immunkompetens és az immunhiányos betegek változatos csoportját képviseli, akiknek a fertőzései nem gyógyultak meg, miután standard kezeléseket kaptak a giardiasis kezelésében. Az 5. beteg mind a humorális, mind a sejthiány jellemzőit mutatta, a 2. páciensnél pedig közösen változó hipogammaglobulinémiát diagnosztizáltak. Az 1. és 6. betegnek nem volt meghatározott immunhiánya.

Mind a 6 beteget, akit megbeszéltünk, metronidazollal vagy tinidazollal, kinakrinnal kombinálva kezeltek, és ez a kezelés hat betegből 5 esetében gyógyulást eredményezett; a hatodik betegnél (3. beteg) a fertőzést ideiglenesen felszámolták. A gyógyszerek ilyen kombinációjának alkalmazását a giardiasis kezelésében korábban 2 esettanulmányban dokumentálták, amelyek mindegyike olyan beteget írt le, aki több metronidazol- vagy kinakrin-kezelésre refrakter giardiasisban szenvedett, és mindkét gyógyszer együttes alkalmazásával gyógyult meg [ 27., 28.]. Az első vizsgálatban elvégzett in vitro vizsgálatok nem mutattak in vitro rezisztenciát egyik gyógyszerrel szemben sem, de additív hatásokat mutattak, ha mindkét gyógyszert kombinálták [28]. Ez a jelentés támogatja e kombináció hatékonyságát a giardiasis kezelésében, amely refrakter a szokásos kezelésekkel szemben. Önmagában a kinakrint nem próbálták ki, ezért hasznossága tűzálló esetekben nem egyértelmű. A gyógyszer egyedüli szerként történő alkalmazásával kapcsolatos korábbi tapasztalatok a kezelés sikertelenségének jelentős arányával jártak [29]. Javasoljuk, hogy refrakter esetekben a metronidazol-kinakrin kombináció a legvalószínűbb a Giardia felszámolásához.

Az a benyomásunk, amely a korábbi jelentésünk [28] óta ennek a kombinációnak a használatán alapul, az, hogy a kombináció ugyanolyan biztonságos volt, mint az egyedül alkalmazott egyedüli szerek. Számos lehetséges zavaró mellékhatás kapcsolódhatott ehhez a terápiához a jelen sorozatban, ideértve az egyik páciens jelentős májműködési rendellenességeit és egy másiknál a rohamokat. 2 átmeneti pszichózisról, a kinakrin ismert szövődményéről [30] tudunk másoknál, akik kombinált kezelést kaptak. A szövődményeknek számos lehetséges oka lehet, beleértve a különféle gyógyszerekkel való kölcsönhatást és a kinakrin összetételét, amelyek megváltozhattak. A májfunkciós rendellenességeket és görcsrohamokat a kinakrin terápiával összefüggésben írják le [31, 32], de ritkán kapcsolódnak a nitroimidazol (metronidazol vagy tinidazol) terápiához. A perifériás neuropathia korlátozza a nitroimidazolokkal végzett hosszabb távú kezelést; az enkefalopátia, a görcsök és a májelégtelenség szokatlanok, de a nitroimidazol terápia kapcsán számoltak be szövődményeikből [33–35]. Az adagolással és a kezelés időtartamával kapcsolatos tapasztalataink korlátozottak, a legalacsonyabb effektív dózist és időtartamot nem határozták meg.

Más potenciálisan hasznos gyógyszereket használtak ebben a sorozatban. Az albendazol in vitro [36, 37] és in vivo [38–40] hatékonyságot ismert a giardiasisos betegek kezelésében. Bár időnként a tünetek elnyomódtak, és a székletminták mikroszkópos vizsgálatának eredménye negatívvá vált, a hatások átmenetiek voltak, és egyetlen beteget sem gyógyított meg ez a gyógyszer. Egyéb ismert in vitro hatékonyságú gyógyszerek (ideértve a doxiciklint [41]; a 3-hidroxil-3-metil-glutaril-koenzim A-koenzim A-reduktáz inhibitorokat [42], mint például az atorvasztatin; és a formonomentin, egy olyan hüvelyesekben, mint szójabab) található izoflavon, amely jelentős in vitro és szerény in vivo aktivitást) nyilvánvaló hatékonyság nélkül kipróbálták [19, 43]. A 3. beteg szerint a friss tofu fogyasztása szerényen enyhítette tüneteit. Jelenleg nincsenek olyan vizsgálatok, amelyek arra utalnának, hogy a gyakran alkalmazott gyógyszerek, például a HMG CoA reduktáz inhibitorok vagy az anti-Giardia aktivitású vegyületeket (pl. Tofu) tartalmazó ételek megváltoztatják-e a fertőzés lefolyását vagy intenzitását. A 2. táblázat számos olyan gyógyszert sorol fel, amelyek valószínűleg hasznosak a refrakter giardiasis kezelésében.

Kiválasztott részleges lista a refrakter giardiasisban szenvedő betegek kezelésére szolgáló alternatív gyógyszerekről.