Sókorlátozás vesebetegségben - kihagyott terápiás lehetőség?

Eberhard Ritz

1 Belgyógyászati Klinika, Ruperto Carola Heidelbergi Egyetem, Nierenzentrum, Im Neuenheimer Feld 162, 69120 Heidelberg, Németország

Mehls Ottó

2 Gyermeknefrológiai osztály, Heidelbergi Egyetemi Gyermekkórház, Heidelberg, Németország

Absztrakt

A sókorlátozás fontossága a vesebetegségben szenvedő betegek kezelésében továbbra is nagyon ellentmondásos. A következőkben áttekintjük azokat a jelenlegi bizonyítékokat, amelyek szerint a só meghatározó szerepet játszik a magas vérnyomás és a célszerv károsodásának kialakulásában, rámutatunk a só korlátozásának gyakorlati problémáira, és beszámolunk a patológia új mechanizmusairól arról, hogyan befolyásolja a só a vérnyomást és a célszerv károsodását.

Só és vérnyomás

Felnőttek

Denton és mtsai. [1] a csimpánzok vérnyomását sóval dúsított étrenden, a kontroll csimpánzokat pedig sótartalmú étrenden mértük. 6 hónapos, sóval dúsított étrendben élő csimpánzok után a sóval dúsított étrendben lévő csimpánzokban a vérnyomás emelkedett, 110 Hgmm szisztolés 145 Hgmm-re, miközben a kontrollcsoportban nem változott. A hatás a magas sótartalmú étrend leállítása után teljesen visszafordítható volt. Eközben a magas vérnyomás (DASH) megállításának diétás megközelítései meggyőző bizonyítékokat szolgáltattak arról, hogy a csökkentett só (NaCl) bevitelű étrend [de további étrendi manipulációk, különösen a magasabb kálium (K) bevitel] is csökkentette a szisztolés vérnyomást: amikor a nátrium (Na) a bevitel 150 mmol/napról 50 mmol/napra csökkent, a szisztolés vérnyomás (irodai vérnyomás) 6,7 Hgmm-rel csökkent a teljes kohorszban, és magas vérnyomásban szenvedő betegeknél még 11 Hgmm-rel is [2]. Ez akár alulbecsülhetett is. Az érzékenyebb ambuláns vérnyomásmérés alkalmazásával egy kettős-vak, placebo-kontrollos crossover vizsgálat nemrégiben azt mutatta, hogy a sóbevitel napi 50 mmol/nap-os csökkentése 150 mmol/nap-ról 100 mmol/napra csökkentette a 24 órás vérnyomást legalább 5,7-gyel szisztolés és 6,3 Hgmm-rel éjszaka [3].

A sókorlátozással járó vérnyomás-változás különösen figyelemreméltó veseelégtelenségben szenvedő betegeknél [4], és ez párhuzamosan megfigyelhető az állatok túlzott vérnyomás-emelkedése magas sófogyasztás mellett, amelyet a nephronok csökkent száma jellemzett [5].

Gyermekek, a vérnyomás programozása és sóérzékenysége

Simons-Morton és Obarzanek 1997-ben több mint 20 megfigyelési tanulmányt vizsgáltak a gyermekek sójával és vérnyomásával kapcsolatban [6]. A vizsgálatok többsége szignifikáns pozitív összefüggést mutatott ki a sóbevitel és a vérnyomás között. Cooper és Liu tanulmányában [7] 73, 11 és 14 év közötti gyermeknél figyeltek meg szignifikáns lineáris kapcsolatot a vizelet-nátrium és a vérnyomás között, miután a szerzők kontrollálták életkorukat, nemüket, fajukat, pulzusukat, magasságukat és testtömegüket . Ugyanezt az eredményt figyelték meg 233 holland 5 és 17 év közötti gyermeknél, akiket ≥ 7 évig követtek nyomon [8]. Tíz kontrollos vizsgálat meta-analíziséről 966 gyermekkel és serdülővel számolt be He és MacGregor [9]. Az átlagos sóbevitel 42% -kal csökkent, a medián időtartam 4 hét volt, 2 hét és 3 év között. A szisztolés (−1,17 Hgmm) és a diasztolés (−1,29 Hgmm) vérnyomás egyaránt szignifikánsan csökkent. Három, csecsemőkkel végzett vizsgálatban - köztük 541 résztvevő - a sóbevitel 54% -kal, a szisztolés vérnyomás pedig 2,47 Hgmm-rel csökkent. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az újszülöttek sófogyasztása vérnyomáskövetést és késői hipertóniát indukálhat.

Számos kísérleti tanulmány dokumentálta, hogy a magzati környezet, beleértve az anyák sóbevitelét, hosszan tartó hatással lehet a vérnyomásra, de a sóbevitelt nem vizsgálták önálló tényezőként.

Az anyák alacsony vagy magas sótartalma terhesség alatt hosszan tartó hatással volt az utódok sópreferenciájára [10, 11]. Ross és munkatársai tanulmányában. a bárányokat méhen belüli hypernatremiának tették ki, amelyet az anya vízkorlátozása indukált [12]. Prenatálisan vízkorlátozott anyák utódai hypernatremiát, hypertonicitást és magas vérnyomást mutattak. Így az anyai tápstressz megváltoztatott ozmoregulációt és szisztémás artériás hipertóniát programozhat az utódokban. Érdekes módon Crystal és Bernstein [13] bebizonyította, hogy azok az anyák csecsemői, akik reggeli betegségben szenvedtek a korai terhesség alatt, töményebb sóoldatokat ittak, mint a kontrollok. Fiatal diákokban, akiknek édesanyja reggeli betegségről számolt be, Málaga et al. szintén a sós ételeket részesítette előnyben [14]. Csecsemőknél és kisgyermekeknél a sóízlés preferenciája fordított összefüggésben állt a születési súlygal az élet első 4 évében [15].

Így a sós ízű ételekre adott korai válasz előre jelezheti a jövőbeni nátrium-bevitelt és a vérnyomást.

Porter és mtsai. [16] elsőként azt vizsgálták, hogy az anya magas sóbevitele programozta-e a vérnyomást és a pulzus hiperreaktivitását a felnőtt utódokban a születési súlytól függetlenül. A vemhes patkányoknak a perinatális periódusban alkalmazott magas nátriumtartalmú étrend nem volt elegendő az utódok tartós (telemetriával mért) magas vérnyomásának vagy a vérnyomás sóérzékenységének programozásához. A fokozott nyomás és az akut stresszre adott tachycardialis válasz azonban felnőttkorban is fennmaradt. Ez a kortikotrofin-felszabadító hormon megnövekedett mRNS-expressziójával járt együtt bazális és stressz körülmények között. A programozott hibák nem függtek a születési súlytól, és más mechanizmusokat is bevonhattak, például a szimpatikus idegrendszer fokozott aktiválódását.

A Borst – Gyton-koncepció szerint a krónikus magas vérnyomás csak a vese nyomás – natriuresis viszony elmozdulásával fordul elő, ami a vérnyomás fokozott sóérzékenységét eredményezi. A születési súly negatívan társult a vérnyomás sóérzékenységével, és ez független volt a születési súly és a glomeruláris filtrációs ráta (GFR) közötti összefüggéstől [17]. Úgy tűnik, hogy a vese és a központi idegrendszer a sóérzékelés fő helyszíne: a vesetubulus folyadékokban a klorid érzékelés révén a makula densa sejtekben nátrium – kálium – klorid (Na-K-Cl) ko-transzporter izoformákon keresztül; a cerebrospinális folyadék nátrium-érzékelésével; a cerebrospinális folyadék ozmolaritásának érzékelésével mechanoszenzitív, nem szelektált kationcsatornák segítségével, valamint a gliasejtekben észlelhető ozmolaritással [18]. A sok sóérzékelő mechanizmus lehetővé teszi a vérnyomás nagyon pontos szabályozását. Az érzékelő programozásának vagy a visszacsatolásos jelzésnek a módosítása erős jelölt a vérnyomás és a sóérzékenység programozásában. A sóérzékeny magas vérnyomás kialakulásának további lehetőségei a genetikai és veleszületett tényezők, amelyek hajlamosíthatják az egyéneket a mikrovaszkuláris betegségekre; intersticiális károsodás; helyi angiotenzin II képződés és oxidáns képződés [19].

A sóbevitel hatása a szív- és érrendszeri és egyéb végpontokra

A sóbevitel vérnyomásra gyakorolt hatása mellett a szív- és érrendszeri végpontokra gyakorolt hatása is érdekes. Egy nemrégiben készült metaanalízis extrapolációval kimutatta, hogy az általános populációban a sóbevitel napi 3 g-os csökkentése és az ebből eredő vérnyomáscsökkenés a stroke 13% -os és az ischaemiás szív 10% -os csökkenését eredményezi betegségesemények [9]. Egy finn megfigyeléses tanulmány azt is sugallta, hogy a sófogyasztás 100 mmol-os különbsége 50% -kal csökkenti a szívkoszorúér-betegség relatív kockázatát, függetlenül a vérnyomástól [20].

Ezen megfigyelési tanulmányokon kívül két kis prospektív, de hosszú távú (10–15 éves) vizsgálatnak csak egy sorozata áll rendelkezésre, amelyekben a sóbevitel 44 mmol/nap-mal, illetve 33 mmol/nap-kal csökkent. A hipertónia megelőzésének (TOPH) I és a TOPH II tanulmányai a mérsékelt sócsökkenés jelentős hatását dokumentálják a kardiovaszkuláris végpontokra, 25% -kal. Még az a tendencia is megfigyelhető volt, hogy a mortalitás 20% -kal csökken [21].

A szív- és érrendszeri eseményekre vonatkozó információk mellett korlátozott információ áll rendelkezésre a magas sófogyasztás veseparaméterekre gyakorolt hatásáról is. A sóterhelés növeli az angiotenzin II lokális koncentrációját a vesében, így összeszorítja a glomerulusok efferens erét, majd növekszik az intraglomeruláris nyomás és a szűrés [19]. Verhave és mtsai. [22] megfigyelte, hogy a vizelet albumin kiválasztása az általános populációban összefüggésben van a nátrium kiválasztásának nagyságával; ez a korreláció a testtömeg-index legmagasabb tertilisében lévő egyéneknél volt a legmarkánsabb. A sóbevitel és az albuminuria között összefüggést találtak a patkány uninefrectomia modelljében [23] és a spontán csökkent nephronszámú müncheni Wistar patkányokban is [5]. Az albumin kiválasztási arány magasabb volt a méhen belüli növekedés retardációjú patkányokban is [24].

Jelentős érdeklődésre számot tartanak a sóbevitel hatásának megfigyelései vesekárosodott patkányokban. Dworkin és mtsai. [25] 4 hétig subtotally nephrectomizált patkányokat tartott standard chow-n, majd véletlenszerűen kiosztotta őket alacsony sótartalmú chow-hoz vagy standard chow-hoz. A proteinuria csökkenését figyelték meg az alacsony sótartalmú chow patkányokban és a progressziót a standard chow patkányokban; ez a szklerotikus glomerulusok arányának további növekedésével járt együtt az utóbbi csoportban.

A sóterhelés a vesekárosodás számos, de nem mindegyik modelljénél is elősegíti a vesefibrózist [26, 27]. Külön érdekesség az a megfigyelés, hogy a sókorlátozás hatása nem reprodukálható vizelethajtó alkalmazásával [28].

A só által kiváltott célszerv károsodásának mechanizmusai

Krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a magas sófogyasztás közvetett mechanizmusokkal „nefrotoxikus” lehet, pl. a vérnyomás emelkedésével és a renin – angiotenzin rendszer farmakológiai blokádjának csillapításával tompítva annak magas vérnyomáscsökkentő és fehérjeellenes hatását. Ez utóbbit elegánsan dokumentálták, amikor a nefrotikus proteinuriában szenvedő betegeket lisinoprillal kezelték: az anti-proteinurikus hatást jelentősen csökkentette a magas sótartalmú étrend [29]. Krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél a sóterhelés növeli a renovascularis rezisztenciát, ezzel együtt csökken a vese plazma áramlása, és növeli a glomeruláris kapilláris nyomást, amelyet extrapolálnak a filtrációs frakció növekedéséből [30], a hatások krónikus vesebetegségben szenvedőknél minden bizonnyal nem kívánatosak.

A só okozta szövetkárosodás egyik fő patomechanizmusa az oxidatív stressz, egy filogenetikailag ősi reakció: amikor a növények, például a körömvirág, magas sótartalmú környezetben nőnek, oxidatív stressz lép fel, és elakadt növekedéshez vezet [31]. Hasonlóképpen, a magas sófogyasztás növeli az oxidatív stresszt az emlős veséjében a fokozott generáció és a reaktív oxigénfajok (ROS) csökkent lebomlásának kombinációjával [32]: a redukált nikotinamid-adenin-dinukleotid-foszfát [NADPH] oxidáz mRNS expressziója 2-3 a szuperoxid-diszmutáz több izoformájának expressziója csökken. A magas sótartalmú étrendben lévő állatok fokozott oxidatív stresszét bizonyítja a 8-izoprostán, az oxidatív stressz lipid markerének csökkent vizelettel történő kiválasztása [32].

A magas sóbevitel feltehetően hipervolémiát okoz, növeli a véráramlást és a nyírási stresszt a központi artériás erekben, és indukálja az endotheliális nitrogén-oxid (NO) szintáz (eNOS) expresszióját [33]. A vesében is Sato és mtsai. [34] dokumentálta, hogy az eNOS mRNS expresszióját a sóbevitel modulálja. A Thy1 glomerulonephritis modellben ezt párhuzamosan befolyásolta a transzformáló növekedési faktor béta (TGF-β) expressziójának változása [35].

A megfelelő egyensúly a túl kevés és a túl sok só között

Jelenleg animációs vita folyik arról, hogy a sóbevitel csökkentése negatív következményekkel járhat-e. Magától értetődik, hogy a radikális sókorlátozás hipovolémiát okoz, az ezzel járó káros hatásokkal, pl. csökkent ellenállás a keringési sokkkal szemben és esetleg hajlam az akut veseelégtelenségre is. A rendkívül alacsony sófogyasztás több hosszú távú káros hatást is okoz, például az érelmeszesedés felgyorsulását, amint azt az érelmeszesedés genetikai modellje, az apoE -/- egér [36] mutatja: alacsony sótartalmú étrend serkentette a renin – angiotenzin rendszert és megnövelte az aortában az érelmeszesedéses plakkok méretét. Érdekes továbbá, hogy vemhes patkányokban a rendkívül alacsony sófogyasztás (0,03%) intrauterin növekedési korlátozást és felnőtt utáni hipertóniát okoz az utódokban [37].

A túl magas és a túl alacsony sótartalom egyaránt okozhat káros hatásokat az a tény, hogy a magas sótartalom egyrészt a Na + K + szivattyú (kardiotonikus szteroidok) inhibitorait indukálja [38], míg az alacsony sótartalom szabályozza a renin – angiotenzin rendszer aktivitását, növeli az angiotenzin II-t és felfelé szabályozza a NADPH-oxidázt, ezáltal reaktív oxidáló anyagokat generálva [39] (1. ábra).