A 2-es típusú cukorbetegek súlycsökkentő terápiáinak kombinációjának egyéves eredménye

Véletlenszerű vizsgálat

J. Bruce Redmon, MD,
Susan K. Raatz, PHD,
Kristell P. Reck, RD,
Joyce E. Swanson, RD,
Christine A. Kwong, RD,
Qiao Fan, MS,
William Thomas, PHD és
John P. Bantle, orvos

Az Általános Klinikai Kutatóközpont Orvostudományi Osztály Endokrinológiai és Diabetes Osztályától és a Minnesotai Egyetem Közegészségügyi Iskolájának Biostatisztika Osztályától, Minneapolis, Minnesota

Címzett levelezés és újranyomtatási kérelem: J. Bruce Redmon, MD, Endokrinológiai és Diabétesz Osztály, Orvostudományi Tanszék, Minnesotai Egyetem, MMC 101, 420 Delaware St. SE, Minneapolis, MN 55455. E-mail: redmo001umn.edu

Véletlenszerű vizsgálat

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS—A vizsgálat célja egy kombinált fogyás program hatásainak értékelése időszakos, alacsony kalóriatartalmú étrend, energiatartalmú étkezést helyettesítő termékek és szibutramin alkalmazásával a túlsúlyos vagy elhízott egyének fogyás, cukorbetegség kontroll és kardiovaszkuláris kockázati tényezők szempontjából. 2-es típusú diabétesz.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK—Túlsúlyos vagy elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, diétával vagy szájon át alkalmazott gyógyszerekkel véletlenszerűen egy standard terápiás vagy kombinált terápiás csoportba sorolták. Mindkét csoport szabványosított programot kapott a fogyás megkönnyítésére. A kombinált terápiás csoport napi 10–15 mg sibutramint, alacsony kalóriatartalmú étrendet is kapott, étkezést helyettesítő termékekkel, 2 hónaponként 1 héten át, valamint az alacsony kalóriatartalmú diétás hetek között, napi egyszeri étkezést helyettesítő termék és snack bárok használatával a szokásos helyettesítésére. étkezés és snack. Az elsődleges eredmények a testtömeg, a glikémiás kontroll, a plazma lipidek, a vérnyomás, a pulzus és a testösszetétel változásai voltak 1 év múlva.

EREDMÉNYEK- Egy év múlva a kombinált terápia a szokásos terápiához képest lényegesen nagyobb súlycsökkenést eredményezett (−7,3 ± 1,3 kg vs. −0,8 ± 0,9 kg, P 2, stabil súly az előző 3 hónapban, és állandó dózis bármely orális cukorbetegség, magas vérnyomás és lipid gyógyszerek legalább 1 hónapig. Kizáró kritériumok közé tartozott az inzulin jelenlegi vagy előző 6 hónapos használata, a sibutramin előzetes alkalmazása, bármely fogyókúrás termék használata vagy az előző hivatalos fogyókúrában való részvétel hónap, jelentős rendellenességek a szűrővizsgálatokon, a szívbetegség vagy a stroke története, előzetes bariatrikus műtét, laktóz-intolerancia és minden olyan krónikus betegség vagy terápia, amely megnehezíti a vizsgálati protokoll betartását. A Minnesotai Egyetem Intézményi Felülvizsgálati Testülete jóváhagyta a tanulmányt.

Tanulmányi protokoll

Az alanyokat a Minnesotai Egyetem Általános Klinikai Kutatóközpontjában értékelték, és az arra alkalmas alanyokat véletlenszerűen egy standard terápiás vagy kombinált terápiás csoportba sorolták egyetlen vizsgálati koordinátor segítségével, a vizsgálati statisztikus által biztosított véletlen kiosztási ütemezés alapján. A vizsgálat koordinátora elvakult a randomizációs ütemtervtől. A randomizálást nemek szerint rétegeztük.

Mindkét csoport alanyai regisztrált dietetikus egyéni tanácsadásban részesültek. A kiinduláskor kiszámították az egyes alanyok alapenergia-szükségletét, és megmérték a nyugalmi energia ráfordítást. Ezen adatok és az alany tipikus aktivitási szintjének becslése alapján a dietetikus egyénre szabott étrendet írt elő, amely elősegítené a napi energia 500–1 000 kcal csökkenését. Az alanyok személyre szabott testedzést is kaptak, amely a szokásos tevékenység mellett legalább heti háromszor 30 perc sétát tartalmazott. Valamennyi alany oktatási programot kapott a fogyás megkönnyítésére szolgáló étrendi, testmozgási és viselkedési stratégiákról, kereskedelemben kapható étrend- és életmód-módosító erőforrások felhasználásával (13).

A kombinált terápiás csoportba tartozó alanyok a következő kiegészítő beavatkozásokat kapták: 1) napi 10 mg szibutramint azzal a lehetőséggel, hogy 6 hónap után napi 15 mg-ra emeljék, ha a BMI> 27 kg/m 2 marad; 2) alacsony kalóriatartalmú étrend, amely napi 900–1300 kcal-t tartalmaz, kizárólag étkezést helyettesítő termékekből áll (étkezési turmixok vagy étkezési rácsok, 220 kcal/adag, napi négy-hat adag), 2 havonta 7 egymást követő napon; és 3) az alacsony kalóriatartalmú diétás hetek között egy étkezés helyettesítő termék és egy snack bár használata (120 kcal/snack bár) egy szokásos étkezés és snack helyettesítésére, és ezáltal megkönnyíti az 500–1000 kcal cél elérését -napi energia-bevitel csökkentése. Az étkezést helyettesítő termékeket és snack bárokat a Slim Fast Foods Company biztosította. Az utólagos látogatásokra 1 hónap, 2 hónap, majd ezt követően 2 havonta került sor. A kombinált terápiás csoportba tartozó alanyokat minden egyes alacsony kalóriatartalmú étrend-hét után megfigyelték a tömeg, a pulzus és a vérnyomás mérésére.

A kiinduláskor és minden egyes utólagos látogatás alkalmával mértük a testtömeget, a testmagasságot, a vérnyomást és a pulzusszámot, és vérmintákat kaptunk az éhomi glükóz, lipidek és HbA1c értékekről. A testösszetételt kiinduláskor, 2., 6. és 12. hónapban értékeltük. A cukorbetegséget, a magas vérnyomást és a lipid gyógyszereket előre beállított protokoll szerint állították be, adták hozzá vagy állították le. A cukorbetegség kezelését akkor kezdték meg, vagy fokozták, ha a hiperglikémiának tulajdonítható tünetek jelentkeztek, vagy ha a HbA1c értéke> 10,0% volt. A diabéteszes gyógyszeres kezelést csökkentették vagy abbahagyták, ha a tüneti hipoglikémia hetente több mint kétszer fordult elő, vagy az otthoni vércukorértékeket gyakran alkalmazták. 2 tesztet használtak a kategorikus adatok összehasonlítására. A súlyvesztés és a HbA1c változása közötti összefüggést a legkisebb négyzetek lineáris regressziójával vizsgáltuk. Minden adat átlag ± SEM formában jelenik meg, hacsak másképp nem szerepel. A ≤0,05 P értékeket szignifikánsnak tekintettük. A vizsgálati csoportok mindegyikében 30 alany volt, és a vizsgálat 90% -os hatalommal 6,2 kg különbséget észlelt a két csoport közötti átlagos súlycsökkenésben α = 0,05 szinten.

Kizárt adatok

A standard terápiás csoport egyik alanyának éhomi plazma trigliceridjei a kiindulási értéknél 2000 mg/dl-nél magasabbak voltak, ezért ezt az értéket ki kellett zárni mind a kiindulási, mind a 12 hónapos változások összehasonlításából. A kombinációs terápiás csoport egyik alanyát kizárták a lineáris regressziós becslésből, mert az alany súlycsökkenése több mint kétszer akkora volt, mint bármely más alany, és a regressziós vonal extrapolálásához vezetett volna. Ennek az alanynak a súlya 20 kg-mal csökkent, a HbA1c pedig 0,8% -kal csökkent.

EREDMÉNYEK

Hatvanegy alanyot vontak be és véletlenszerűen osztottak be a kezelési csoportokba. A standard terápiás csoport két alanya az első utólátogatás előtt kivonult a vizsgálatból, és kizárták őket a további elemzésből. A kezelési szándékú populáció tehát a standard terápiás csoport 29 alanyából és a kombinált terápiás csoportból 30 alanyból állt. Öt alany (kettő a standard terápiás csoportban és három a kombinált terápiás csoportban) 1 év előtt abbahagyta a tanulmányi részvételt. A kezelés abbahagyásának oka a tanulmányi látogatások képtelensége volt (két tantárgy), a kereskedelmi fogyás program indításának vágya (két tantárgy) és a személyes okok (egy tantárgy). Így 54 alany (92%) teljesítette a 12 hónapos tanulmányi részvételt.

A kiindulási demográfiai, klinikai vagy metabolikus paraméterekben nem volt szignifikáns különbség a két kezelési csoport között (1. táblázat). Az alanyok többsége mindkét csoportban egy vagy több orális diabéteszes gyógyszert szedett a kiinduláskor, és a cukorbetegség kezelésének módja nem különbözött a két csoport között (1. táblázat). A hipertóniát és lipideket szedő alanyok száma a kiinduláskor nem volt különbözõ a csoportok között (az adatokat nem közöltük).

Változások a gyógyszerekben

1 év múlva a cukorbetegség gyógyszereit 28 egyénnél megváltoztatták. A standard terápiás csoportban tizenhat (59%) és a kombinált terápiás csoportban 4 alany (15%) szedett több cukorbetegség gyógyszerét, míg a standard terápiás csoportban 1 (4%) és a kombinált terápiás csoportban 7 alany ( 26%) kevesebb diabéteszes gyógyszert szedett (P ≤ 0,01). A magas vérnyomás elleni gyógyszereket minden csoportban hat alanynál növelték, és a kombinált terápiás csoportban két alanynál csökkentek (P = 0,35). A lipid gyógyszerek négy csoportban nőttek, és minden csoportban egy alanyban csökkentek.

Fogyás

A súlycsökkenést az 1. ábra és a 2. táblázat mutatja. 12 hónapon belül a súlycsökkenés a standard terápiás csoportban 0,8 ± 0,9 kg, a kombinált terápiás csoportban pedig 7,3 ± 1,3 kg volt (P-kutatás felépítése és módszerei, az egyik a nagyon nagy, 20 kg-os súlycsökkenést tartalmazó kombinációs terápiás csoportot kizárták az elemzésből, hogy elkerüljék a regressziós vonal extrapolálását.

Egyéb végpontok

A vérnyomás, a pulzusszám és az éhomi plazma lipidek változása 1 év alatt nem különbözött a két csoport között (2. táblázat). A kombinációs terápiás csoportban csökkent az éhomi plazma trigliceridek aránya a standard terápiás csoporthoz képest, amely megközelítette a statisztikai szignifikanciát (2. táblázat). Az 1 év elteltével a kombinált terápiás csoportban 6 alany magasabb dózisú hipertóniás gyógyszert kapott, és 21 alany ugyanazon vagy csökkentett dózist kapott az alapszinthez képest. E két alcsoport között a kiinduláskor nem volt különbség a súly, a nemi megoszlás, a HbA1c vagy a kezdeti vérnyomás tekintetében. Azok az alanyok a kombinációs terápiás csoportban, akiknél a hipertóniás gyógyszerek növekedése nőtt, átlagosan kevesebb súlyt vesztettek azokhoz az alanyokhoz képest, akiknél a hipertóniás gyógyszerek nem változtak vagy csökkentek, bár a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns (4,8 ± 2 vs. 8,0 ± 2 kg, P = 0,22).

Káros hatások

A vizsgálati kezelésekkel kapcsolatban nem voltak súlyos mellékhatások. A szájszárazságról és a székrekedésről egyes alanyok beszámoltak a kombinált terápia megkezdésekor, de ezek a tünetek nem voltak súlyosak és nem igényelték a kezelés abbahagyását. Egy alany álmatlanság, egy pedig idegesség miatt hagyta abba a szibutramint. Az egyik alany antidepresszánst kezdett alkalmazni, és a sibutramint abbahagyták. A fennmaradó 24 alany közül 1 éven át szibutramint szedtek, a napi adag 4 alanynál 10 mg, 20 alanynál 15 mg volt. A kombinált terápiás csoport egyes alanyai enyhe hipoglikémiát tapasztaltak az alacsony kalóriatartalmú diétás hetek alatt, és átmeneti csökkentést igényeltek a cukorbetegség kezelésében. Súlyos hipoglikémia nem fordult elő egyik csoportban sem.

KÖVETKEZTETÉSEK

Vizsgálatunk célja annak meghatározása volt, hogy egy fogyókúrás program kombinálja-e az 1) időszakos, alacsony kalóriatartalmú étrendeket, amelyek csak étkezési pótlásokból állnak, 2) étkezési helyettesítők használatát egy-egy étkezés és harapnivaló helyettesítésére naponta egyszer az időszakos, alacsony kalóriatartalmú étrend-időszakok között, és 3) a testsúlycsökkentő szibutramin hosszú távú fogyást és jobb glikémiás kontrollt eredményez a túlsúlyos és elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél. Stratégiánk az volt, hogy agresszíven folytassuk a fogyást kéthavonta 1 héten alacsony kalóriatartalmú étrenddel, amely olcsó és könnyen elérhető kereskedelmi termékekből áll. Az alacsony kalóriatartalmú étrendek között megpróbáltuk elérni a lassabb fogyást, vagy legalábbis a testsúly fenntartását azzal, hogy arra kértük az alanyokat, hogy napi egy alkalommal étkezést helyettesítő termékeket és alacsony kalóriatartalmú harapnivalókat alkalmazzanak egy szokásos étkezés és falatozás helyettesítésére. A jóllakottság növelése és a csökkent energiafogyasztás megkönnyítése érdekében naponta egyszer 10-15 mg dózisban szibutramint adtak.

1 év elteltével az e kombinációs terápiára randomizált alanyok szignifikánsan nagyobb súlycsökkenést, a HbA1c csökkenését és a diabéteszes gyógyszerek iránti csökkent igényt mutatták, összehasonlítva a kontrollcsoporttal, akik standard súlycsökkentő programot kaptak. A kombinációs terápiás csoportban a súlycsökkenés 7,3 kg volt, vagyis az alaptömeg 6,4% -a, a HbA1c 0,6% -kal csökkent, az alanyok 41% -ánál a HbA1c érték 60% a zsírtömegből származott.

A súlycsökkenés a kombinációs terápiás csoportban nem eredményezte a vérnyomás vagy a plazma lipidszint csökkenését, bár a kombinált terápiás csoport a triglicerid szint csökkenését mutatta, amely megközelítette a statisztikai szignifikanciát. Nem tapasztaltuk a vérnyomás vagy a pulzus növekedését, amint arról egyes sibutraminnal végzett vizsgálatok során beszámoltak (14). Lehetséges, hogy a fogyás bármely, a vérnyomás csökkentésére gyakorolt hatását ellensúlyozta a sibutramin vérnyomásnövelő hatása. A kombinált terápiás csoportban azoknál az alanyoknál, akiknek a vizsgálat során a magas vérnyomásos gyógyszerek növelésére volt szükségük, kisebb volt a testsúlycsökkenésük azokhoz az alanyokhoz képest, akiknél a hipertóniás gyógyszerek nem változtak vagy csökkentek, bár a különbség nem érte el a statisztikai jelentőséget. A súlycsökkenés a kombinált terápiás csoportban lényegesen nagyobb zsírtömeg-csökkenést eredményezett, mint a szokásos terápia esetén.

Vizsgálatunk hiányosságai közé tartozik a vizsgálat időtartama, a gyógyszeres változások zavaró hatása és a vakprotokoll hiánya. Mindazonáltal csak néhány randomizált, prospektív vizsgálat a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek fogyáskezeléséről tartott addig, amíg a miénk (8,9,15–17), és az 1 éven túli fogyókúrák hatékonyságát nem sikerült megállapítani. Vizsgálatunkban a vizsgálat első 6 hónapjában elért súlycsökkenést az alacsony kalóriatartalmú étrendek ismétlődő, alacsony kalóriatartalmú étrendjei során a gyors fogyás ellensúlyozó hatásai és az alacsony kalóriatartalmú étrendek közötti 7 hét folyamán történő lassabb visszanyerés fenntartotta.

Az 1 éves vizsgálat során a gyógyszeres változások zavaró hatását nehéz volt elkerülni. Előre meghatározott protokollokat követtünk a cukorbetegség, a magas vérnyomás és a lipid gyógyszerek megváltoztatásához. Ezeknek a protokolloknak az alkalmazásával a cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek gyakrabban csökkentek a kombinációs terápiás csoportban, és gyakrabban növekedtek a standard terápiás csoportban. Ez valószínűleg azt okozta, hogy alulbecsültük a súlycsökkenés hatását a cukorbetegség kontrolljának javulására a kombinált terápiás csoportban. A cukorbetegség kezelésében alkalmazott két módszer bármelyikével történő kiigazítás 1 év alatt a két csoport között a korrigált HbA1c értékek különbségét eredményezte ∼1,0%.

Nem volt lehetséges megvakítani a vizsgálat résztvevőit vagy a kutatókat a tanulmányi beavatkozások miatt, mivel az alacsony kalóriatartalmú étrend és az étkezés helyettesítése csak egy csoportban történt. Vizsgálatunk mindkét kezelési csoportjának alanyait 2 havonta láttuk. Ezenkívül a kombinált terápiás csoport tagjait rövid látogatásra látták minden alacsony kalóriatartalmú diéta hét után. Míg az intenzív életmódprogramok nagyobb súlycsökkenést eredményezhetnek, mint a szokásos terápiás csoportunkban megfigyeltek (7), az ilyen programok időigényesek és költségesek, és nem feltétlenül praktikusak széles körű alkalmazáshoz. Kombinált terápiás beavatkozásunk nem volt olyan intenzív, hogy ambuláns körülmények között nem lenne praktikus. A beavatkozás megértése és megvalósítása egyszerű volt az alanyok számára. Az alacsony kalóriatartalmú diétás hetek alatt a hipoglikémia kockázatának kitett személyeket könnyen azonosítani lehetett, és az alacsony kalóriatartalmú diétás héten megelőzően csökkentették a megfelelő cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszereket, ezt követően az alanyok folytatták a szokásos adagolási rendet. Más tanulmányok kimutatták a fogyókúrás program megvalósításának megvalósíthatóságát hagyományos járóbeteg-környezetben étkezést helyettesítő termékek felhasználásával (18,19).

A beavatkozásunk megtervezése miatt nem sikerült meghatározni, hogy a kombinációs terápia melyik komponense volt a legfontosabb a fogyás előidézésében és fenntartásában. Feltehetően mindhárom komponens (időszakos, alacsony kalóriatartalmú étrend, étkezési helyettesítők és szibutramin) hozzájárult a fogyáshoz. Legalább négy rövid távú vizsgálatban értékelték a szibutraminnak önmagában kifejtett hatását elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőknél (10,20–22). Mind a négy vizsgálat azt találta, hogy a sibutramin nagyobb súlycsökkenést produkált, mint a placebo; azonban csak egy vizsgálatban volt jelentős javulás a HbA1c-ben (21).

Az étellátás és a strukturált étkezési tervek bebizonyították, hogy nagyobb súlycsökkenést tesznek lehetővé, mint azok a beavatkozások, amelyek oktatást nyújtanak a kalória célokhoz, a testmozgáshoz és a viselkedésterápiához, de nem biztosítanak étkezést vagy strukturált étkezési tervet (23). Számos mechanizmust javasoltak ennek a különbségnek a figyelembe vételére, beleértve a rendszeresebb és jobb étkezési szokásokat, az adagok méretének jobb szabályozását és az energiacélok nagyobb mértékű betartását a nagyobb kalóriabecslés pontossága miatt (23). Mindazonáltal a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedők egyéves tanulmányában nem figyeltek meg szignifikáns különbséget a fogyásban vagy a glikémiában, amikor a folyékony étkezési helyettesítőkkel végzett beavatkozást összehasonlították egy korlátozott energiájú étrenddel (24).

A 2-es típusú cukorbetegek súlycsökkenése és a glikémia javulása közötti összefüggést nem határozták meg egyértelműen. A kalória-korlátozás és a fogyás gyors javulást eredményez a glikémiában, amelyet az idő múlásával mérsékelnek, még akkor is, ha a fogyás fennmarad (4,8,15). Ennek lehetséges magyarázata a kalória-korlátozás akut hatása a glikémiára, amelyek csökkennek, amikor a kalóriabevitel visszatér az alapvonalhoz, és a gyógyszeres változások zavaró hatásai a néhány hétnél vagy hónapnál hosszabb vizsgálatokban. Amikor két különböző megközelítéssel megpróbáltunk igazodni a cukorbetegség kezelésében bekövetkező változások hatásához, a tanulmányi beavatkozás hatása a cukorbetegség kontrolljának javítására még erősebb lett. Kevés tanulmány számszerűsítette a tartós fogyás glikémiás kontrollra gyakorolt hatását (15). Vizsgálatunkban 25 olyan alany elemzése alapján, akiknek 1 év alatt nem változott a cukorbetegség gyógyszeres kezelése, egy 5 kg-os (11 lb) vagy 5% -os testsúlycsökkenés 1 év alatt várhatóan 0,4% -os csökkenést eredményez. HbA1c. Ez egy mérsékelt, de klinikailag jelentős javulás a cukorbetegség kontrolljában egy súlycsökkentő beavatkozáshoz, amelyet valószínűleg sok 2-es típusú cukorbetegség elérhet.

Összefoglalva, a túlsúlyos vagy elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő emberek randomizáltak egy olyan súlycsökkentő beavatkozásra, amely időszakos alacsony kalóriatartalmú étrendeket, napi étkezési pótlást és a sibutramint tartalmazó gyógyszer kombinációját jelentette, hogy a testsúly, a testzsír és a HbA1c nagyobb mértékben csökkent 1 év alatt, mint egy hasonló alanyok csoportja, akik normál fogyás programot kaptak. Az alkalmazott beavatkozás egyszerű volt, és az alanyok számára könnyen érthető és megvalósítható. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a súlycsökkentő programok, amelyek legalább 1 éven keresztül elérik és fenntartják a mérsékelt súlycsökkenést is, klinikailag előnyös hatással lehetnek a túlsúlyos vagy elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőkre.