A levotiroxin dózisának beállítása a terápia optimalizálása érdekében a beteg egész életében

Leonidas H. Duntas

1 endokrinológiai, cukorbetegség- és anyagcsere-egység, pajzsmirigy-szakasz, Evgenidion Kórház, Athén, Görögország

Jacqueline Jonklaas

2 Endokrinológiai osztály, Georgetown Egyetem, Washington, DC, USA

Absztrakt

Finanszírozás Merck.

Egyszerű nyelv összefoglalása A cikkhez egyszerű nyelvű összefoglaló áll rendelkezésre.

Egyszerű nyelv összefoglalása

A pajzsmirigy-alulműködés, a pajzsmirigyhormonszint csökkenése az egyik leggyakoribb betegség világszerte. A hypothyreosis kezelésére leginkább használt gyógyszer a levotiroxin, egy olyan vegyület, amely az ember pajzsmirigyhormonjának helyettesítőjeként működik. A hypothyreosisban szenvedőknek gyakran hosszú ideig, általában életük végéig kell szedniük a levotiroxint, ezért fontos, hogy a kezelésüket szorosan ellenőrizzék, és az adagot szükség szerint a lehető legjobb hatás érdekében állítsák be. Ahogy az ember az életben halad, az adagját módosítani kell, mert más betegségek vagy gyógyszerek befolyásolhatják a hatékony kezeléshez szükséges dózist. A terhesség vagy a súlygyarapodás szintén befolyásolhatja a beteg számára szükséges levotiroxin adagot, ezért a betegeknek és az orvosoknak partnerségben kell működniük annak biztosítása érdekében, hogy a kezelés a lehető leghatékonyabban működjön. Ennek a partnerségnek a célja a pajzsmirigyhormon normális szintjének fenntartása anélkül, hogy a beteg túl sok vagy túl kevés levotiroxin szedése esetén bármilyen mellékhatást vagy negatív egészségügyi következményt tapasztalna.

Bevezetés

A tiroxint 1914 karácsony napján izolálta Kendall. Kémiai szerkezetét 1926-ban Harington határozta meg, 1927-ben pedig Harington és Barger szintetizálta [1, 2]. A tiroxin molekula savassága, amely csökkent felszívódást okozott, ami alacsony biológiai hozzáférhetőséget eredményezett, a felfedezését követően több mint 20 évig megoldatlan probléma volt [3]. 1949-ben szintetizált nátrium-tiroxint tartalmazó kereskedelmi terméket indítottak el az USA-ban, néhány évvel később pedig Európában, ami új korszakot jelentett a hypothyreosis kezelésében, amely a szarvasmarha-pajzsmirigy részben tisztított kivonataiból és juhokból szárított pajzsmirigy-kivonatokból származott. disznók teljesen szintetizálják a tiroxint [4, 5]. A nátrium-tiroxin (levotiroxin) előállítása tehát jelentős farmakológiai eredményt hozott az endokrinológiában, stabilabb és hatékonyabb pajzsmirigyhormon-vegyületet eredményezve, amely az elmúlt évtizedekben jelentősen javította a hipotireózis különböző formáiban szenvedő betegek millióinak életét.

Ennek a felülvizsgálatnak az a célja, hogy áttekintést nyújtson (1) amikor a levotiroxin beadása szükséges, (2) a levotiroxin kezdeti adagolása és utólagos módosítása, (3) a levotiroxinnal való alul- és túlkezelés elkerülésének fontossága (4) ) a levotiroxin dózisának kiigazításának szükségessége az élet különböző szakaszaiban, (5) olyan orvosi állapotok és gyógyszerek, amelyek szükségessé teszik a levotiroxin dózisának módosítását, valamint (6) viták a levotiroxin kivételével más termékekkel történő kezeléssel kapcsolatban. Különösen hangsúlyos a levotiroxint szedő betegek szorgalmas figyelemmel kísérése és az adag optimális kezelése, valamint a nemkívánatos események elkerülése érdekében történő rendszeres dózismódosítás.

Mód

A szakirodalomban a PubMed és a CENTRAL (Cochrane) adatbázisokat kerestük meg. Kerestük a levotiroxinnal, a hipotireoidizmussal, a kezeléssel, a levotiroxin dózisának módosításával, a levotiroxinnal és az egyidejűleg fennálló állapotokkal, a levotiroxinnal és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel, valamint a levotiroxinnal és liothyroninnal kombinált kezeléssel kapcsolatos kulcsszavakat a levotiroxinnal szemben. Csak a klinikai adatokat tartalmazó áttekintéseket és cikkeket vettük figyelembe, különösen a legfrissebbeket. A potenciális érdeklődésre számot tartó cikkeket cím és absztrakt alapján azonosítottuk, a további szakirodalom azonosításához pedig az érdekes cikkek hivatkozási listáit használtuk. Ez a cikk korábban lefolytatott vizsgálatokon alapul, és nem tartalmaz állatkísérleteket egyik szerző sem. Néhány idézett tanulmány tartalmaz elemzéseket vagy tanulmányokat emberi résztvevőkkel, amelyeket a szerzők végeztek és a kézirat megkezdése előtt fejeztek be.

Amikor a levotiroxin beadása szükséges

A tiroxint a tirociták választják ki, és ez a fő pajzsmirigyhormon a keringésben. A tiroxint aktívan szállítják a különféle szervekbe, ahol a dejodinázok aktivitása révén trijód-tironinná alakul [6]. A trijód-tironin, a pajzsmirigyhormon aktív formája, kis mennyiségben választódik ki a pajzsmirigyből, de főleg a prohormon-tiroxin extratiroidális átalakulása révén keletkezik. A pajzsmirigy alulműködés egy gyakori endokrin betegség, amely időben és egész életen át tartó kezelést igényel, mivel ha nem kezelik, hozzájárulhat a magas vérnyomáshoz, diszlipidémiához és szívelégtelenséghez, és reverzibilis demenciát és meddőséget, valamint neuroszenzoros, mozgásszervi és gyomor-bélrendszeri tüneteket okozhat [7]. A hypothyreosis kezelésére jelenleg nincs más kezelés, csak a pajzsmirigyhormon-pótlás biztosítása. Hosszú, körülbelül 7 napos felezési ideje miatt a klinikailag euthyroid állapotban lévő betegeknél a levotiroxin az elsődleges elsődleges kezelés az elsődleges hypothyreosis kezelésében, és az 1980-as évek óta a leggyakrabban felírt kezelés [8].

A levotiroxin kezdeti adagolása és dózisának beállítása a terápia során

Kezdeti adagolás

A beteg számára eredetileg szükséges levotiroxin-dózis elsősorban három tényezőtől függ: a páciens által megtartott maradék pajzsmirigy-funkció mennyiségétől, a beteg testtömegétől vagy sovány testtömegétől, valamint a cél tirotropin vagy a pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH) szintjétől. a terápia során kell elérni [8]. További tényezők, például a beteg kora, a beteg neme és a menopauza állapota általában kisebb mértékű hatást gyakorolhatnak. Egyéb fiziológiai tényezők, például a terhesség és a gyomor-bélrendszer működése fontos tényezők lehetnek bizonyos betegeknél vagy meghatározott időpontokban [8].

Példa a testsúly- és a pajzsmirigy-stimuláló hormon alapú levotiroxin kezdeti dózis becslésére. BMI testtömeg-index, FT4 szabad tiroxin, LT4 levotiroxin, TSH pajzsmirigy-stimuláló hormon

Dózis beállítása

Példa arra, hogy miként lehet kezelni a megnövekedett pajzsmirigy-stimuláló hormon szinttel járó levotiroxint. 25 (OH) D-vitamin 25-hidroxi-D-vitamin, FT4 szabad tiroxin, LT4 levotiroxin, TSH pajzsmirigy-stimuláló hormon

A túlzott és alul adagolt levotiroxin elkerülése

Különösen kerülni kell a túlkezelést időseknél. Egy tanulmány, amelynek célja annak meghatározása, hogy a levotiroxin farmakokinetikáját befolyásolja-e az életkor és a súly, nem azonosította az életkornak a levotiroxin dózisigényére gyakorolt hatását, bár megállapították, hogy a súly közvetítheti az életkorral összefüggő változásokat a levotiroxin farmakokinetikájában [26]. Ezenkívül átmeneti változások (pl. Betegség), a pajzsmirigy-paraméterek közötti és az egyénen belüli különbségek vagy az etnikai eltérések módosíthatják a kezelési célt, ezáltal tanácsossá téve a pajzsmirigy működésének személyre szabott értékelését. A pajzsmirigy kivonat, nem pedig a levotiroxin használata társulhat a túlkezeléssel. A pajzsmirigyhormon-kivonatot szedő betegeknél előforduló nemkívánatos események 174 jelentésének tanulmányában 91 jelentéshez a TSH-értékek változása társult, és ezek közül 62 betegnél (68%) új tünetek jelentkeztek a TSH-változásokkal összefüggésben, a legtöbb esetben (65%), akiknek tirotoxicosisnak megfelelő tünetei vannak [27].

Összefoglalva, minden esetben szükséges időszakosan ellenőrizni a dózis kiigazításának és/vagy a kezelés folytatásának szükségességét. Ha felmerül a gyanú, hogy feleslegesen írták fel a levotiroxin-kezelést, ezt egy tesztperióduson keresztül lehet vizsgálni, amely magában foglalja a 6–8 hetes terápia abbahagyását, majd ezt követi a TSH teszt.

Azok a tényezők, amelyek potenciálisan hozzájárulnak a levotiroxin dózismódosításának szükségességéhez a beteg egész életében

A betegek életük során számos olyan tényezővel találkozhatnak, amelyek a megváltozott levotiroxinigénnyel társulhatnak. Az újszülöttek, gyermekek és serdülők általában magasabb levothyroxin-dózist igényelnek, mint a felnőttek [8]. A felnőttek levotiroxin-dózisigényét befolyásoló tényezők például a terhesség, a testsúly változásai, a hormonális változások és az öregedés.

Terhesség

Példa az életkorhoz igazított pajzsmirigy-stimuláló hormon referencia tartományok alkalmazására a beteg kezelésére. LT4 levotiroxin, TSH pajzsmirigy-stimuláló hormon

Az egyidejűleg jelentkező egészségi állapotokkal és gyógyszerekkel kapcsolatos levothyroxine dózismódosítások

A levotiroxin akkor szívódik fel a legjobban, ha a gyomor környezete savas, és főleg a jejunumban és az ileumban szívódik fel [51]. Elsősorban dezodinációval, de konjugációval, dekarboxilezéssel és dezaminálással is metabolizálódik. Ennek a testbe és a testből való kiutazás alapján számos olyan betegség és gyógyszer létezik, amelyek befolyásolhatják ezeket a lépéseket és megváltoztathatják a levotiroxin dózisigényét. Két tanulmány szemlélteti az egészségügyi állapotok és a gyógyszerek együttes hatását [52, 53]. Egy gyógyszergyár által támogatott adatbázis vizsgálata azonosította a gyomor-bélrendszeri betegségeket és gyógyszereket, például a vas-, kalcium- és savcsökkentő terápiákat, amelyek összefüggenek a hipotireózis tüneteinek kontrollálásával járó nehézségekkel és a levotiroxin dózisainak gyakori megváltoztatásával [52]. A gyomor-bélrendszeri betegségeket és a zavaró gyógyszereket szintén összefüggésbe hozták azon betegek megállapításával, akiknek a vártnál nagyobb levotiroxin-dózisra volt szükségük a skót nemzeti egészségügyi rendszer orvosai által kezelt betegek ellenőrzésénél [53].

Egészségi állapot

Példa a kockázatok és előnyök egyensúlyozására annak érdekében, hogy megválasszák a pajzsmirigy-stimuláló célértéket a beteg számára. LT4 levotiroxin, TSH pajzsmirigy-stimuláló hormon

A gyomor-bélrendszeri állapotok sokfélesége társulhat a levotiroxin csökkent felszívódásával és a magasabb szérum TSH-szinttel, ha az állapotot nem kezelik, összehasonlítva az állapot kezelésével [51]. Ezek az állapotok közé tartozik a gyomorhurut, a lisztérzékenység és a laktóz intolerancia. A Helicobacter pylori asszociált gyomorhurut a megnövekedett levotiroxinigénnyel társul, a megnövekedett igény a gyomorhurut kezelésével oldódik [58, 59]. Hasonlóképpen, a kezeletlen cöliákia magas levotiroxinigénnyel társul, amelyet a lisztérzékenység diétás kezelésével orvosolnak [60, 61]. Ugyanezt a mintát igazolták laktóz-intoleranciával is [62]. Míg ezek a körülmények mindegyike kezeletlen állapotban marad, úgy tűnik, hogy a levotiroxin felszívódása jobb, ha folyékony levotiroxint alkalmaznak a beteg terápiájában [63–65]. A nefrotikus szindróma egy másik olyan betegség, amely a levothyroxin megnövekedett dózisának szükségességével függ össze, feltehetően a pajzsmirigyhormonok vizeletvesztése miatt, ami a tiroxint kötő globulin vizeletveszteségét kíséri [66].

Gyógyszerek, étrend-kiegészítők és ételek

A gyógyszerek sokféle mechanizmus révén megváltoztathatják a beteg levotiroxin iránti igényét (1. táblázat). Ezek a mechanizmusok magukban foglalják a megváltozott levotiroxin felszívódást, megváltozott pajzsmirigyhormon szintézist vagy felszabadulást (elméletileg relevánsak azok számára, akiknek még van némi pajzsmirigyműködése), megváltozott levotiroxin transzportot, megváltozott levotiroxin anyagcserét és megváltozott TSH szekréciót. Néhány érintett gyógyszer részleges felsorolását az 1. táblázat mutatja, és ezeknek a gyógyszereknek a teljesebb áttekintése megtalálható számos áttekintő cikkben [8, 51, 67–69]. A legtöbb esetben a nettó eredmény a levotiroxin megemelt adagjának szükségessége. A levotiroxin fokozott igényét okozó gyógyszerek klasszikus példája az ösztrogén terápia [70, 71], amely a tiroxint kötő globulin megnövekedett szintjével jár együtt. A tirozin-kináz-gátlóknak többféle hatása lehet, beleértve a levotiroxin fokozott szükségességét a levotiroxin metabolizmusának fokozásával (5. ábra) [68, 72].

Asztal 1

A levotiroxin szükségletet és a megváltozott igény mechanizmusát befolyásoló gyógyszerek

Gyógyszer Megváltozott LT4 követelmény Megváltozott LT4 abszorpció Változott TH szintézis vagy felszabadulás Változott szállítás Megváltozott anyagcsere Megváltozott TSH szekréció

Ösztrogén	↑	×
Androgének	↓	×
Glükokortikoidok	↓	×	×
Fenobarbitál	↑	×
TKI	↑ ↓	×
Rifampin	↑	×
Szertralin	↑	×
Amiodaron	↑ ↓	×	×
Jód	↑ ↓	×
Lítium	↑ ↓	×
Dopamin, dobutamin	×
Bexarotén	↑	×
Kálcium-karbonát	↑	×
PPI	↑	×
Vas-szulfát	↑	×
Kolesztiramin	↑	×
Foszfátkötők	↑	×

LT4 levotiroxin, PPI protonpumpa inhibitorok, TH pajzsmirigyhormon, THS pajzsmirigy-stimuláló hormon, TKI tirozin-kináz inhibitorok

Példa a levotiroxin dózisának beállítására egyidejűleg szedett betegeknél. LT4 levotiroxin, rT3 reverz trijódtironin, T3 trijódtironin, TSH pajzsmirigy-stimuláló hormon

Ha a levotiroxint étellel együtt fogyasztják, annak felszívódása károsodhat [15, 51]. A szójatartalmú ételek példák olyan anyagra, amely csökkentheti az abszorpciót (6. ábra) [73]. A kalcium-kiegészítők [74, 75] és a vas [76, 77] szintén csökkentik az abszorpciót és ezáltal növelik a levotiroxin dózisigényét vagy növelik a szérum TSH-értékét [52, 53]. A C-vitamin önmagában példaként szolgál egy olyan kiegészítésre, amely valóban csökkentheti a levotiroxin iránti igényt azáltal, hogy fokozza annak felszívódását, legalábbis gyomorhurutban szenvedő betegeknél [78].

Példa a levotiroxin adagjának beállítására olyan betegeknél, akik olyan ételeket fogyasztanak, amelyek károsíthatják a felszívódást. LT4 levotiroxin, TSH pajzsmirigy-stimuláló hormon