Metabolikus szindróma: mechanizmusok, patofiziológia és laboratóriumi értékelés

Összefüggő

A metabolikus szindróma egy gyakori kóros állapot, amelyet olyan kockázati tényezők csoportja jellemez, amely növeli a 2-es típusú cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) kockázatát. Ez a cikk összefoglalja a metabolikus szindómák patofiziológiáját, molekuláris mechanizmusait és állatmodelljeit, amelyeket háromrészes webináriumsorozatunk során tárgyaltunk, Prof. Khosrow Adeli.

Khosrow Adeli, PhD
FCACB, DABCC, a klinikai biokémia vezetője és professzora, a Beteg Gyermekek Kórháza, Torontói Egyetem, Toronto, Kanada.

Metabolikus szindróma

A világ felnőtteinek egynegyede metabolikus szindrómában szenved, és ötször nagyobb valószínűséggel alakul ki 2-es típusú cukorbetegség, kétszer akkora esélye van meghalni szívbetegségben vagy szélütésben, mint a rendellenesség nélküli felnőtteknél. A cukorbetegség világméretű járványnak számít, idővel növekvő gyakorisággal. A metabolikus szindrómát a hasi elhízás határozza meg a következő négy tényező kettőjével kombinálva: emelkedett trigliceridszint, alacsonyabb HDL-koleszterinszint, emelkedett vérnyomás és éhomi plazma glükózszint. Számos biomarkert használnak metabolikus szindrómában szenvedő betegek - például vizeletalbumin és C-reaktív fehérje - értékelésére, amelyek az albuminuria, illetve a szubklinikai gyulladás indikátorai, a rendellenesség mindkét alkotóeleme.

Úgy gondolják, hogy az inzulinrezisztencia és az elhízás a metabolikus szindróma legfontosabb kockázati tényezője. Járványnak tekintve az elhízás aránya felnőttek és gyermekek számára is világszerte emelkedik. Az elhízásnak genetikai összefüggései lehetnek, de az utóbbi időben tapasztalt magas arányt valószínűleg környezeti tényezők okozzák, mint például a nem megfelelő fizikai aktivitás és a rossz étkezési szokások. Az elhízás fő problémája a zsigeri zsír, amely - szemben a bőr alatti zsírral - a has mélyén felhalmozódik. A zsigeri zsír szabad zsírsavakat bocsát ki a keringésbe, amelyek eljutnak a zsír tárolására nem tervezett más szövetekbe, például a májba, a szívbe és a vázizomba. A zsigeri zsír ezen belső szervek köré is tekeri az inzulinrezisztenciát.

Inzulinrezisztencia: A metabolikus szindróma jellemzője

A máj-, izom-, bél- és zsírsejtek metabolikus szindrómában rezisztenssé válhatnak. A májban az állapot fokozza a glükóztermelést és a szekréciót, míg az izom- és zsírsejtekben a csökkent glükózfelvétel hiperglikémiát eredményez. A hasnyálmirigy ekkor még több inzulint bocsát ki, ami átmeneti hiperinsulinémiához vezet. Évekig tartó felesleges inzulin termelés után a hasnyálmirigy kudarcot okozhat, ami az inzulin csökkenését, a glükóz növekedését és a teljes értékű 2-es típusú cukorbetegség kialakulását idézi elő. Jellemzően egy személy sok éven át inzulinrezisztenciával rendelkezhetett, mielőtt nyilvánvaló cukorbetegsége kialakult volna, ezáltal hangsúlyozva a metabolikus szindróma korai diagnózisának fontosságát.

Az inzulin jelátvitele és az inzulinrezisztencia molekuláris alapjai

Az inzulin és a leptin olyan hormonok, amelyek részt vesznek a legfontosabb metabolikus jelátviteli utakban. A sejtfelszínen elhelyezkedő inzulinreceptor általában kikapcsolt állapotban van. Étkezés után az inzulin kiválasztódik és az inzulinreceptort aktiváló receptorához kötődik, ezáltal bekapcsolva az inzulinjelátviteli utat. Ez a receptor autofoszforilezésével következik be, amely szubsztrátumokat toboroz, amelyek közvetítik a downstream jelátviteli kaszkádot. Az aktivált inzulinreceptor kötődik az adapterekhez, például az inzulinreceptor-1 szubsztráthoz (IRS1), amelyek közvetítik a downstream mediátorok toborzását és aktiválódását. A fehérje-tirozin-foszfatázok (PTP-k) bőségesen szabályozzák az inzulinjelátviteli utat, és a foszfátcsoportok eltávolításával visszakapcsolhatják a receptort, és hatékonyan blokkolhatják a jelet. Az inzulinnak csak annyi ideig kell gátolnia a PTP-ket, hogy az a receptorra hatjon, hogy egy jel átmenjen. Amint a jel átmegy, az út le van tiltva. Az útvonalnak ez a szigorú szabályozása fontos annak elkerülése érdekében, hogy az inzulin túlzott aktiválása következtében kialakuljon egy erős növekedési faktor.

Az inzulinreceptor-kaszkád downstream mediátorai szabályozhatják a szénhidrát- és lipid-anyagcserét, amelyek elhízás és cukorbetegség esetén szabályozatlanná válnak. Az IRS fehérjék aktiválják a PI-3 kinázt, amely tovább foszforilálja a plazmamembránon lévő lipideket, hogy létrehozza a PIP3 lipid fajokat. A PIP3 lehetővé teszi a downstream kinázok aktiválódását, ami végül az Akt, egy kulcs kináz aktiválódásához vezet, amely számos kulcsfontosságú szénhidrát- és lipid-anyagcsere-szabályozót szabályoz, mint például a FOXO1, a máj glükóztermelés-szabályozója, az AS160, a glükózfelvétel-szabályozó és az SREBP1c, a lipid-anyagcsere szabályozó.

A fehérjetirozin-foszfatáz 1B-t (PTP1B) Master Switch-nek nevezik, mivel a receptor defoszforilezésével blokkolhatja az inzulin hatást. A sejten belüli magas PTP1B-szint miatti inzulinjel blokkolása a downstream effektorok, például az IRS1, a PI-3 kináz és az Akt csökkentett aktiválódását eredményezheti, ami a máj glükóztermelésének inzulin által közvetített szabályozásának elvesztéséhez és a inzulin által indukált perifériás glükózfelvétel. Ezért a PTP1B túlaktiválása szerepet játszik az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú cukorbetegség kialakulásában. Magas PTP1B-szintet figyeltek meg elhízott egér modellben, valamint elhízott és cukorbeteg emberekben. A PTP1B kiütése megvédi az egereket a magas zsír okozta elhízástól és a cukorbetegségtől, mivel nem képesek blokkolni az inzulinjelet. A PTP1B gátlását az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség kezelésének lehetséges gyógyszercéljának tekintették, azonban ezek a tanulmányok nem jutottak el a III. Fázisú klinikai vizsgálatokba, mivel az adott foszfatáz gyógyszerspecifitása kérdés volt.

Leptin jelátvitel és leptin rezisztencia kiváltása metabolikus szindrómában

A leptin egy kicsi, 167 aminosav hosszú peptid, szerkezete hasonló a többi citokinhez és hormonhoz. Nagyrészt a zsírszövet választja ki, ahol triglicerideket tárolunk és a központi idegrendszerre (CNS) hatunk. A leptint először az 1950-es években fedezték fel az Egyesült Államok Jackson Labs-ban (Bar Harbor, Maine). Tenyésztési kísérletek révén felfedeztek egy „kövér egér” modellt, amely az elhízás genetikai modelljévé vált, ob/ob egérnek hívták. Kiderült, hogy ezeknek az egereknek van egy mutációja a leptin génben, ami leptinhiányos állapotot eredményez. Ezek az egerek folyamatosan éhesek, ami fokozott élelmiszer-fogyasztást, súlygyarapodást és inzulinrezisztenciát eredményez.

A leptin főleg az agy hipotalamusz régiójában kötődik a leptin receptor hosszú formájához, receptor aktiválásához vezet. Ez a JAK2 kináz aktiválódását idézi elő, amely felveszi a STAT3 transzkripciós faktort, ami a leptin szignál kaszkádjához vezet. A STAT3 aktiválja és gátolja a POMC és az NPY étvágyszabályozó idegsejteket, ami jóllakottsághoz és csökkent étvágyhoz vezet. Úgy gondolják, hogy ez a kálium ATP-csatorna (KATP) potenciális érintettségén keresztül következik be. Leptin rezisztenciát tapasztaltak elhízott és cukorbetegeknél. Ez a leptin receptor mutációi vagy a downstream jel gátlása miatt következhet be. Valójában a diabéteszes db/db egérmodell molekuláris hibája a leptin receptor hiánya. A leptinrezisztencia a PTP1B vagy az SOCS-3 fokozott aktivitása esetén jelentkezhet. A PTP1B defoszforilálja a JAK2-t, ezáltal megakadályozza a STAT3 aktiválódását és gátolja a leptin jelátviteli kaszkádot. Leptinrezisztencia akkor is előfordulhat, amikor a SOCS3 a receptor és a downstream molekulák toborzását váltja ki a proteaszómába lebontás céljából, ezáltal megzavarva a leptin képességét a jel megkötésére és elindítására.

Az elhízás, a metabolikus szindróma és a 2-es típusú cukorbetegség állatmodelljei

Az emberi betegségre jellemző állatmodellek rendkívül értékesek a betegség mechanizmusainak megértésében és a kialakuló terápiák tesztelésében. Az állatok alkalmazásának előnyei közé tartoznak a szekvenált genomok, a rövid szaporodási idők és a laboratóriumban előállítható és kezelhető állatok nagy száma. Az emberi vizsgálatok a biomarkerek mérésére korlátozódnak a testnedvekben vagy a közvetlen fizikai vizsgálatokra, míg az állatmodellekkel nagyszámú genetikailag hasonló alany tanulmányozható születésétől fogva rendkívül kontrollált körülmények között. Az elhízás, a metabolikus szindróma és a 2-es típusú cukorbetegség kutatásához használt kísérleti állatmodellek genetikai és étrend által kiváltott modelleket egyaránt tartalmaznak.

Genetikai állatmodellek

Az egér és a patkány a leggyakoribb genetikai modell, amelyet ezekre a rendellenességekre alkalmaznak. Azoknál az egereknél, amelyek a leptin gén mutációjával szabályozzák az étvágyat és a táplálékfelvételt, a születés után nagyon korán elhízás alakul ki. Ezt az egeret ob/ob egérnek nevezték (ob elhízásért), és kiderült, hogy kontrollálatlan étvágya van, kórosan elhízott és inzulinrezisztens. Az egér, amelynek mutációja van a leptin receptor génjében, elhízik és cukorbetegség alakul ki. Ezt az egeret db/db egernek nevezték (db cukorbetegségre utal), és az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség modellje. Egy másik monogén egérmodell a sárga elhízott egér. Az alkalmazott poligén egérmodellek közé tartozik a japán KK egér és az új-zélandi elhízott (NZO) egér.

Az elhízás szempontjából a legelterjedtebb patkánymodell a Zucker zsírpatkány, amelynek missense mutációja van a leptin receptorban. Ezeknek a patkányoknak néhány héttel a születésük után elhízásuk alakul ki, és cukorbetegekké válhatnak, bár nem nyíltan. A Zucker diabéteszes zsíros (ZDF) patkány a súlyos inzulinrezisztencia, a hiperglikémia, az elhízás és az őszinte cukorbetegség modellje. Számos diabéteszes szövődmény alakul ki náluk, mint például nephropathia, vesebetegség és CVD. Ezeknek a patkányoknak hibája van a hasnyálmirigy β-sejtjeiben normális leptin szignalizáció jelenlétében. A Goto-Kakizaki (GK) patkány a 2-es típusú cukorbetegség karcsú modellje, mivel nem elhízott.

Az étrend okozta állatmodellek

Az étrend által kiváltott modellek jobban tükrözik az embereknél tapasztalható kerti fajtájú elhízást, amely többnyire környezeti, és emiatt egyre népszerűbb. Egyes modellek magas zsírtartalmú étrendet alkalmaznak, önmagukban vagy magas koleszterinszint és/vagy magas szénhidrát tartalommal kombinálva. Magas szacharóz- és magas fruktóz-tartalmú étrendet is alkalmaznak. Az étrend okozta elhízott (DIO) egér modellt úgy állítják elő, hogy az egeret magas zsírtartalmú étrenddel táplálják, ahol kalóriájuk több mint 60% -a zsírból származik. Ez az egér hiperfágissá válik, csökkentett energiafelhasználással, szisztémás és szöveti inzulinrezisztenciát mutat a zsírban, a májban, az agyban és még a vékonybélben is.

A zsír, fruktóz és koleszterin (FFC) táplált hörcsög egy újabb modell, amely csoportunk azon dolgozik, hogy szorosan utánozza a nyugati étrendben elfogyasztott aterogén étrendet. Ez a modell súlyos inzulinrezisztencia bizonyítékát mutatja a 2-es típusú cukorbetegség, dyslipidaemia, zsírmáj előrehaladásával. A diszlipidémia és az inzulinrezisztencia bizonyítékát a diéta után néhány napon belül, jóval az esetleges súlygyarapodás előtt látták.