Androgénhiány és metabolikus szindróma férfiaknál

Ashley G. Winter

Fujun Zhao

Richard K. Lee

Absztrakt

A metabolikus szindróma (MetS) világszerte egyre növekvő egészségügyi probléma. Kezdetben a kardiovaszkuláris események iránt érdeklődésre számot tartó pont, a HTN, az elhízás, a diszlipidémia és az MetS néven ismert inzulinrezisztencia csoportja számos más betegségfolyamathoz társult, beleértve az androgénhiányt és a későn megjelenő hipogonadizmust (LOH). A MetS-ben szenvedő férfiaknál nagyobb az androgénhiány kialakulásának kockázata, ezért a tesztoszteron (T) rutinszűrése javasolt ebben a populációban. A MetS androgénhiányának patofiziológiája multifaktoriális, gyulladásos, enzimatikus és endokrin rendellenességekből áll. Számos lehetőség létezik mindkét rendellenesség egyidejű kezelésére. A MetS közvetlen kezelése diétával, testmozgással vagy műtéttel javíthatja a T-szintet. Ezzel szemben a tesztoszteron-helyettesítő terápia (TRT) több randomizált, kontrollált vizsgálatban (RTC) javítja a MetS-paramétereket.

Bevezetés

A metabolikus szindróma (MetS) egy többrendszeres rendellenesség, amelyet a glükóz intolerancia, az elhízás, a magas vérnyomás és a dyslipidaemia kombinációi jellemeznek. Ennek az állapotnak az átfogó orvosi tudatossága együtt jár az elhízással és cukorbetegséggel küzdő felnőttek gyorsan növekvő népességével. Kezdetben a szív- és érrendszeri betegségek kockázati tényezőihez kapcsolódva a MetS komponensei számos más betegségfolyamatban szerepet játszottak. A MetS-ben szenvedő férfiak vizsgálata szoros összefüggést mutatott a felnőttkori androgénhiánnyal és a későn megjelenő hipogonadizmussal (LOH). Ez az áttekintés összefoglalni kívánja e rendellenességek epidemiológiájával, patofiziológiájával és kettős kezelésével kapcsolatos jelenlegi megértésünket.

Definíciók

Metabolikus szindróma (MetS)

A MetS egyetlen meghatározása nem létezik. Az orvosi szervezetek diagnosztikai kritériumokat dolgoztak ki olyan specifikus és különböző célokkal, mint a kardiovaszkuláris események előrejelzése vagy a későbbi cukorbetegség kialakulása (1). A MetS-nek négy fő meghatározása van (1. táblázat), amelyet az Egészségügyi Világszervezet (WHO) (2), az inzulinrezisztencia vizsgálatának európai csoportja (3), a Nemzeti Koleszterin Oktatási Program (NCEP) Felnőtt Kezelő Testülete dolgozott ki. -ATPIII) (4) és a Nemzetközi Diabetes Szövetség Konszenzus Csoportja (5). Mindezen meghatározások közös elemek, beleértve az inzulinrezisztenciát, a központi elhízást, a magas vérnyomást és a diszlipidémiát. Ebben az áttekintésben olyan férfiakra irányuló vizsgálatokra összpontosítottunk, amelyek hivatalosan megfelelnek a MetS kritériumainak, valamint olyan férfiaknak, akiket különböző mértékű egyéni összetevők (azaz elhízás) szenvednek.

Asztal 1

A metabolikus szindrómát meghatározó paraméterek

Nemzetközi Diabetes Szövetség [2005]	Központi elhízás és az alábbiak közül legalább 2:
	Magas vérnyomás ≥130/85 Hgmm vagy gyógyszeres kezelés
	TG ≥150 mg/dl vagy gyógyszeres kezelés
	HDL-C 0,9 (férfi); vagy a BMI> 30 kg/m 2
	Magas vérnyomás ≥140/90 Hgmm
TG ≥1,7 mmol/l és HDL-C ≤0,9 mmol/l
A vizelettel történő albumin kiválasztási arány ≥20 μg/perc vagy az albumin: kreatinin arány ≥30 mg/g

BMI, testtömeg-index; TG, trigliceridek; HDL-C, nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin.

Androgénhiány

Az androgénhiány meghatározása kissé ijesztő feladat, mivel ennek a definíciónak a fiziológiai, kóros és biokémiai következményei összetettek és még mindig fejlődnek. Jelen áttekintés szempontjából az androgénhiány a tesztoszteron (T) hiányára utal, és azt jelzi, hogy a herék nem képesek T-t termelni a (I) hipotalamusz/hipofízis tengelyének károsodása miatt; vagy (II) a herék helyi hiánya (6). Klinikai szempontból az androgénhiány elválaszthatatlanul kapcsolódik a férfi hipogonadizmushoz, amely a jelek és tünetek csoportja, kifejezetten androgénhiány vagy a nemi szteroidok káros hatása miatt az effektor szervekben (6).

A férfi hipogonadizmus olyan rendellenességek spektrumából áll, amelyek attól függően változnak, hogy mikor jelentkezik az androgénhiány. A MetS összefüggésében ez kifejezetten az LOH-ra vonatkozik. A LOH a pubertás után kezdődő alacsony androgénszintnek köszönhető, és ezért nem befolyásolja a férfi anatómiájának fejlődését vagy a másodlagos nemi jellemzőket (7). A LOH tünetei homályosak, nem specifikusak és általában átfedik az öregedés tüneteit. Ezek a tünetek magukban foglalják, de nem kizárólagosan, a szexuális tüneteket, például az alacsony libidót és a merevedési zavarokat, az izomtömeg és a csontsűrűség csökkenését, a depressziót és a hőhullámokat (2. táblázat) (8). E tünetek homályos jellege miatt a kérdőíveket általában az alacsony specificitás (30–59%) sújtja (9). Mindazonáltal egy 3369 férfit tartalmazó populációalapú vizsgálat során kiderült, hogy a rossz reggeli erekció, az alacsony szexuális vágy és az erekciós diszfunkció három szexuális tünete szindrómás összefüggést mutat alacsony T-szinttel (10). A tünetek értékelése ezért szerves tényezőnek tekinthető annak eldöntésekor, hogy kinek kell elvégezni a laboratóriumi T-tesztet; tünetmentes, egészséges férfiak általában nem jogosultak (11,12).

2. táblázat

Forró villanások

Testhajhullás

Fáradtság

Depresszió

Csökkent csonttömeg

Csökkent izomtömeg

Merevedési zavar

A libidó elvesztése

Az androgénhiány meghatározásához használt specifikus értékek megvitatása előtt fontos kiemelni a T-teszteléssel járó bonyolultságot. A biohasznosulás több részre oszlik. Pontosabban, a T négy formában kering: (I) szorosan kötődik a nemi hormont kötő globulinhoz (SHBG) (

44%); (II) lazán kötődik az albuminhoz (

50%); (III) lazán kötődik a kortikoszteroid-kötő globulinhoz (CBG) (

4%), és nem kötött, vagy szabad tesztoszteron (FT) (

2-3%) (13). A biológiailag elérhető vagy aktív T a CBG és az albuminhoz kötött T mellett a szabad részből áll (13). Nincs normális T referencia-tartomány, amelyet normális szexuális funkcióval és termékenységgel rendelkező reproduktív korú férfiak kohorszából származtatnának (13). A T a lakosságon belül három nagyságrendben változhat. Továbbá a T 50% -ig változik a fiatalabb férfiaknál, napi és szezonális eltérésekkel (13). A T általános vizsgálata kevésbé érzékeny az alacsony vagy alacsony normál tartományban (6).

A MetS-hez hasonlóan több szervezet is kiadott irányelveket, amelyek részletezik az androgénhiányt meghatározó specifikus paramétereket. Ide tartozik a Nemzetközi Öregedő Férfiak Társasága (ISSAM), a Nemzetközi Andrológiai Társaság (ISA), az Urológia Európai Társultja (EAU), az Európai Andrológiai Társaság (ESA) és az Amerikai Andrológiai Társaság (ASA). ) (8,14,15). Az irányelvek között több általánosan elfogadott alapelv létezik (3. táblázat). Bár nincs egyértelmű szám, amely elválasztaná az alacsony teljes tesztoszteront (TT) a normál TT-től, általában 12 nmol/l vagy 360 ng/dL normálisnak tekinthető, míg a 8 nmol/l vagy 240 ng/dL alacsony. Határértékű férfiaknál értékelje az FT-t, vagy egyensúlyi dialízissel, vagy az SHBG mérésével és az FT-szint kiszámításával. Az FT értékelés egyéb módszertanai megbízhatatlannak minősülnek (6,13,15).

3. táblázat

4. táblázat

MechanismComment

Leptin	Közvetlen hatás a leydig sejtekre - csökkent a T termelés
Gyulladás	A szteroid herék szteroid szintézisének megszakítása
Fokozott aromatáz aktivitás	Fokozott T → ösztradiol konverzió → fokozott negatív visszacsatolás a hipotalamusz és agyalapi mirigy → hipogonadotrófiás hipogonadizmus miatt
Csökkent SHBG	Csökkentett TT Alacsony SHBG független kockázati tényező a DM esetében
Alvási apnoe	Hipotalamusz és agyalapi mirigy szuppressziója → hipogonadotróf hipogonadizmus
Endogén opioidok	Csökkenti az LH szekrécióját
A herék környezete	Megnövekedett herehőmérséklet

T, tesztoszteron; SHBG, nemi hormont kötő globulin; TT, teljes tesztoszteron; LH, luteinizáló hormon.

Leptin

A MetS befolyásolhatja a hipogonadizmust a leptin révén, amely hormon az adipocitákban termelődik. A leptin a hipotalamuszra hat, szabályozva az energiafogyasztást (23). A leptin szintje közvetlenül korrelált a testtömeg-indexgel (BMI) (24). Érdekes módon a leptin koncentrációja fordítva változik a szérum T-vel, még akkor is, ha a BMI-t és az inzulinszintet szabályozzuk (25). A leptinnek közvetlen, receptor által közvetített hatása van a patkányok leydigsejtjeire, ami valószínű mechanizmust biztosít az embereken végzett klinikai megfigyelésekhez (26). A leptinnel inkubált patkány leydig sejtekben szignifikánsan csökkent a β-HCG által közvetített T termelés (26).

Gyulladás

A MetS szisztémás gyulladásos állapothoz kapcsolódik, megnövekedett IL1, IL6 és TNF-α szinttel (27,28). A gyulladásos szerek döntően befolyásolják a herék szteroidtermelését. A TNF-a gátolja a szteroid által közvetített transzkripciót a leydig sejtekben az NF-kB révén (29). Az IL1 gátolja a citokróm P450 által közvetített koleszterin oldallánc hasítását a leydig sejtekben (30).

Aromatáz

A P450 aromatáz magas mértékben expresszálódik a zsírszövetben, és katalizálja a T átalakulását ösztrogénné. A MetS-ben szenvedő és központi elhízással rendelkező férfiaknál ösztrogén által kiváltott negatív visszacsatolás alakul ki a hipotalamuszról és az agyalapi mirigyről. Az aromatáz gátló alkalmazása emelte a T-szintet elhízott férfiaknál számos vizsgálatban (31-34).

Csökkent a nemi hormont kötő globulin

Az inzulinról kimutatták, hogy in vitro csökkenti a májsejtekben az SHBG-t (35). A massachusettsi öregedési tanulmányból származó férfiak prospektív elemzése során mind az FT, mind az SHBG alacsonyabb szintje függetlenül jósolta a későbbi cukorbetegséget. A cukorbetegség esélyaránya (OR) 1,89 volt az SHBG 1 SD csökkenésével [95% CI (tartomány, 1,14-3,14)]. Az SHBG az életkor előrehaladtával növekszik, de az elhízott férfiaknál az életkorhoz igazodva az SHBG növekedése lassabb volt, ami az életkor előrehaladtával a TT gyorsabb csökkenéséhez vezetett (36).

Alvási apnoe

Az obstruktív alvási apnoe (OSA) korrelált a MetS-szel (37). Több tanulmány társította az OSA-t alacsony kiindulási T-szinttel férfiaknál (38,39). A kutatók a közelmúltban azt találták, hogy az apnoe-mutatók, például a hypopnea index és a SpO2 alatti százalékos idő 90% és 80%, függetlenül kapcsolódnak a csökkent T-szinthez (40). Az OSA-kezelés T-szinteken való hatékonyságára vonatkozó jövőbeni adatok vegyesek. Számos tanulmány beszámol a T növekedéséről a folyamatos pozitív nyomású lélegeztetéssel (CPAP) (41,42), míg más tanulmányok az SHBG, a prolaktin vagy a szexuális funkció paramétereinek T-től független változását jegyzik (43-45). Az OSA elnyomja a hipotalamusz hipofízis tengelyét, megzavarja az LH szekrécióját és hipogonadotrop androgénhiányt vált ki (46).

Endogén opiódok (rendkívül elhízott)

Rendkívül elhízott férfiaknál kiderült, hogy az opioid antagonista naloxon az LH-t 43% -kal növeli, jelezve, hogy a kórosan elhízott endogén opioidok hozzájárulhatnak a hipogonadalis állapot kialakulásához (47).

Közvetlen hatás a herekörnyezetre

A MetS-hez kapcsolódó elhízásban szenvedő férfiaknál a T-szint tovább romolhat, mivel az alsó hasi zsírlerakódás növeli a herehőmérsékletet (48).

Egyéb

Meg kell jegyezni, hogy számos tanulmány szerint az androgénhiány okozza a MetS-t, és nem fordítva. A SHIP például azt mutatta, hogy alacsony TT koncentrációjú férfiaknál mutatkozott a legnagyobb a MetS előfordulásának kockázata (22).

Kezelés

A MetS-asszociált androgénhiány számos kezelésében hiányoznak a randomizált, kontrollált vizsgálatok (RCT) hatékonysági adatai. A meglévő vizsgálatok összehasonlítása nehéz lehet, mivel a definíciók, a betegpopulációk és a kezelési célok heterogének. A kezelések kategorizálásának két fő módja van: (I) a betegség folyamatának megcélzása, közvetlenül MetS vagy androgénhiány; (II) nem műtéti vagy sebészeti beavatkozások.

Viselkedésmódosítás

Számos RCT értékelte a súlycsökkenés androgénszintre gyakorolt hatását (48-53). Az eredmények ellentmondásosak; néhány tanulmány kimutatta a T emelkedését alacsony kalóriatartalmú étrenddel (52,53), míg mások nem mutatnak változást (48,49,51). Egy nemrégiben készült metaanalízis szerint a fogyás javította a TT-t elhízott férfiaknál (P Corona G, Mannucci E, Forti G és mtsai. Hypogonadism, ED, metabolikus szindróma és elhízás: kardiológiai és érrendszeri betegségeket támogató kóros kapcsolat. Int J Androl 2009; 32: 587-98. [PubMed] [Google Tudós]