Daclatasvir (Daklinza)

BEVEZETÉS

A hepatitis C vírus (HCV) felfedezésére 27 évvel ezelőtt került sor. A kezdeti kutatások a HCV életciklusának és replikációs folyamatának megértésére irányultak. Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal (FDA) 1997-ben jóváhagyta az interferon injekciós készítményét, mint a vírus elleni aktív gyógyszerkészítményt. Bár áttörésnek számított a HCV-kezelésben, számos mellékhatásról számoltak be, valamint a klinikailag tartós virológiai válasz (SVR) hiánya, amely gyakran korlátozta a gyógyszer szerepét. 1

A folyamatos erőfeszítések a HCV kezelésének különböző eszközeit igyekeztek kifejleszteni a vírus specifikus genotípusa alapján. Pegilált interferonkészítmények hozzáadása lehetővé tette a ritkább adagolást és minimalizálta a nemkívánatos eseményeket. A peginterferon és a ribavirin kombinációja ezután a krónikus HCV-fertőzésben szenvedő betegek ellátásának standard szintjévé vált, genotípustól függetlenül. Ez a kombinációs kezelés 45-50% -os SVR-t eredményezett az 1-es genotípusú HCV-fertőzés (GT1) esetében, a GT2 és GT3 esetében pedig 70-80% -os arányt. Ehhez a kezeléshez kevesebb mellékhatás is társult a korábbi kezelésekhez képest. 2

Két proteáz-inhibitor - a boceprevir és a telaprevir - jóváhagyását jelentették be hármas terápiás kombinációként peginterferonnal és ribavirinnel a GT1 fertőzés érdekében. A hármas terápiás kezelési módok rövid életűek voltak, mivel hasonló a válaszadási arányuk a szokásos kezelésekhez, bonyolult beadási ütemtervek, jelentős nemkívánatos események és a rezisztenciával kapcsolatos problémák. Ezt követően a boceprevirt és a telaprevirt eltávolították az Egyesült Államok piacáról. 3, 4

Több mint 25 évvel az első felfedezése után a HCV továbbra is globális közegészségügyi probléma. A Betegségellenőrzési és Megelőzési Központ (CDC) adatai szerint az Egyesült Államok HCV-vel kapcsolatos éves halálozásai 2013-ban meghaladták a CDC-nek bejelentett 60 egyéb fertőző betegség, beleértve az emberi immunhiányos vírust (HIV) és a CDC megfigyelési adatait is. 2014-től a HCV-vel összefüggő halálesetek csaknem 20.000-re emelkedtek, ami minden idők legmagasabb szintje. 5 A hepatitis A-val és a hepatitis B-vel ellentétben a hepatitis C elleni oltás továbbra sem áll rendelkezésre. Mivel továbbra is a HCV megelőzőbb kezelési lehetőségeire törekszünk, aktívan keressük az eszközöket e krónikus betegség és a kapcsolódó szövődmények terjedésének és előfordulásának felszámolására.

Ma a HCV-fertőzés kezelésének innovatív fejlesztései a vírus lehetséges felszámolásához és a fertőzött betegek gyógyulásához vezettek. Most már elérhetők a HCV-életciklus különböző szakaszait megcélzó közvetlen hatású vírusellenes szerek (DAA) ribavirinnel vagy anélkül. A különböző hatáscélú gyógyszerek és a szinergikus antivirális hatások kombinálása remélhetőleg csökkenti a vírusellenes rezisztencia terhét.

2015 júliusában az FDA jóváhagyta a daclatasvir (Daklinza, Bristol-Myers Squibb) alkalmazását sofosbuvirrel (Sovaldi, Gilead Sciences), mint első 12 hetes, egész orális kezelési lehetőséget krónikus HCV GT3 betegeknél. 6 A daclatasvir, egy nem strukturális fehérje 5A (NS5A) gátló, a sofosbuvirrel, egy NS5B inhibitorral kombinálva magasabb SVR arányt, kevesebb mellékhatást és korlátozott antivirális rezisztenciát eredményez. 7

JELZÉSEK

A Daclatasvir sofosbuvirrel kombinált terápiában, ribavirinnel vagy anélkül, krónikus HCV GT1 vagy GT3 fertőzésben szenvedő, cirrhosis nélküli, kompenzált (Child – Pugh A) vagy dekompenzált (Child – Pugh B vagy C) cirrhosisos betegek kezelésére engedélyezett. vagy transzplantáció után. 8.

GYÓGYSZERTAN

A daclatasvir kémiailag karbaminsavként N, N '- [[1,1′-bifenil] -4,4′-diil-bisz [1H-imidazol-5,2-diil- (2S) -2,1-pirrolidin-diil- [ (1S) -1- (1-metil-etil) -2-oxo-2,1-etándiil]]] bisz-, C, C'-dimetil-észter-hidroklorid (1: 2). Molekulaképlete C40H50N8O6 • 2HCl (1. ábra), molekulatömege 738,88 (szabad bázis). A daklatasvir farmakológiai aktivitását az NS5A N-terminális (1. domén) gátlásával fejti ki, strukturális eltéréseket okozva a HCV replikációjában és a HCV virionok összeszerelésében. 8.