Fokozott vizeletmentes kortizolszint

Orvostani Tanszékről (W.R.L., N.D.L.F., G.H.W.), Brigham and Women's Hospital és Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; az orvostudományi osztály (S.H., P.H., R.W.), Utah Egyetem, Salt Lake City, Utah; és a Molekuláris Hipertónia és Klinikai Nyomozó Központ (X.J., P.C.), Broussais Kórház, Párizs, Franciaország.

Az orvostudományi tanszékről (W.R.L., N.D.L.F., G.H.W.), Brigham and Women's Hospital és Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; az orvostudományi osztály (S.H., P.H., R.W.), Utah Egyetem, Salt Lake City, Utah; és a Molekuláris Hipertónia és Klinikai Nyomozó Központ (X.J., P.C.), Broussais Kórház, Párizs, Franciaország.

Orvostani Tanszékről (W.R.L., N.D.L.F., G.H.W.), Brigham and Women's Hospital és Harvard Medical School, Boston, Massachusetts; az orvostudományi osztály (S.H., P.H., R.W.), Utah Egyetem, Salt Lake City, Utah; és a Molekuláris Hipertónia Osztálya és a Klinikai Vizsgálati Központ (X.J., P.C.), Broussais Kórház, Párizs, Franciaország.

Absztrakt

A magas vérnyomásban a közbenső fenotípusok listájának nemrégiben lehetséges kiegészítése a kortizol rendellenes szabályozása vagy metabolizmusa. Az első erre utaló tanulmány a normotenzív alanyok négy sarkának vizsgálata volt. 9 Ebben a populációalapú vizsgálatban a normotenzív személyeket négy csoportba sorolták aszerint, hogy egyiküknek, egy vagy mindkét szülőnek nincs-e magas vérnyomása, és számos metabolikus tényezőt értékeltek. E tényezők egyike a plazma kortizol volt. Koncentrációja szignifikánsan magasabb volt a magasabb vérnyomású, magas vérnyomású szülőknél, mint a populáció többi részén. Ezenkívül ezek az alanyok a glükokortikoid receptor génnek az RFLP által meghatározott következetes polimorfizmusában osztoztak. Ezeket a megállapításokat azonban hipertóniás populációban nem sikerült reprodukálni. Így továbbra is bizonytalan a Four Corners vizsgálati jelentés relevanciája a magas vérnyomás genetikája szempontjából.

Jelen tanulmány elsődleges célja annak a hipotézisnek a tesztelése volt, hogy a kortizol-szabályozás kóros volt hipertóniás populációban. Ha dokumentálják, ezek a megállapítások biztosítanák az első bizonyítékot arra, hogy a kortizolszint a hipertónia közbenső fenotípusa. Az ACTH-kortizol tengely aktivitásának mérésekor a plazma kortizol alkalmazásának nehézségeit kijátszva vizeletürítéssel végeztük a kortizol kiválasztását 24 órás periódus alatt. A kortizol kiválasztási arányokat mind a magas, mind az alacsony nátriumtartalmú étrendben két okból határozták meg: a vérnyomás sóérzékenységének felmérése ezeknél az alanyoknál és szétszórt, meg nem erősített jelentések folytatása, miszerint a kortizol anyagcseréjét befolyásolhatja a nátrium bevitele. 10 11 12 Végül elemeztük az esetleges nemi hatásokat, mivel a kortizol kiválasztódására gyakorolt nemi hatás következetlen volt. 10 13 14 15

Mód

A hipertóniás betegeket három közösségből toborozták: Boston, Massachusetts; Salt Lake City, Utah; és Párizs, Franciaország. Az alanyokat nem választották ki előre, kivéve a hajlandóságukat a vizsgálatban való részvételre. A magas vérnyomást úgy határozták meg, mint a hipertónia kórtörténete, amelynek diasztolés vérnyomása ≥100 Hgmm volt az összes gyógyszertől, diasztolés vérnyomás ≥90 Hgmm egy vérnyomáscsökkentőnél, vagy két vagy több vérnyomáscsökkentő gyógyszer szükségessége a szűrővizsgálat idején. . Normotenzív személyek egy csoportja szolgált kontrollalanyként. A hipertónia másodlagos formáit kizárták az anamnézis és a fizikális vizsgálat, valamint ha indokolt, a biokémiai vizsgálatok. Az összes vérnyomáscsökkentő gyógyszert abbahagyták legalább 2 héttel a vizsgálat előtt. A kizárási kritériumok között szerepelt a cukorbetegség, az elhízás (BMI> 33 a férfiaknál és> 31 a nőknél), veseelégtelenség vagy más jelentős orvosi probléma.

A pácienseket a missziói Bostoni Brigham és Női Kórház klinikai kutatóközpontjaiba írták be; a Utah-i Egyetem, Salt Lake City, Utah; és a Broussais kórház Párizsban, Franciaországban. A vizsgálatot az egyes központok intézményi felülvizsgálati testületei felülvizsgálták és jóváhagyták, és minden beteg megalapozott írásbeli beleegyezést adott a beiratkozás előtt.

Mindegyik alany magas nátriumtartalmú (200 mmol/d) és alacsony nátriumtartalmú (10 mmol/d) étrendet fogyasztott, amelyeket az egyes vizsgálati helyek metabolikus konyháiban készítettek, majd az ambuláns körülmények között fogyasztottak. Az étrend betartását a vizelet nátrium- és kreatininszintjének 24 órás vizeletgyűjtéssel történő biztosítása biztosította legalább 3 napos, magas sótartalmú étrend és 7 nap alacsony sótartalmú étrend után. Először a magas sótartalmú étrendet hajtották végre, amelyet azonnal 7 napig követte az alacsony sótartalmú étrend. 24 órás vizeletgyűjtést nyertünk 153 egymást követő esszenciális hipertóniában szenvedő fehér betegnél és 18 normotenzív fehér alanynál, akik megfeleltek a fenti kritériumoknak.

Technikák

A betegeket minden étrend utolsó napján felvették a vérnyomásmérés szabványosítása érdekében. A vérnyomást Dinamap vérnyomásmérővel (Critikon Inc) mértük, a páciens fekvő helyzetben, egy éjszakai fekvés után, éhomi állapotban. A vérnyomást három különálló mérés átlagaként jelentették, legalább 5 perc különbséggel.

A vizeletet tartósítószerek vagy adalékanyagok nélkül -20 ° C-on tárolták a vizsgálatig. A szérumot elválasztották a vénás vértől, és a vizsgálatig -20 ° C-on tárolták. Az UFC-t, a szérum kortizolt és a vizelet aldoszteront (szabad aldoszteron és aldoszteron-glükuronid) kereskedelmi radioimmunassay-készlettel (Incstar Corp) mértük. A nátriumot és a káliumot mind a szérumban, mind a vizeletben direkt potenciometriával mértük ionszelektív elektróddal (NOVA analizátor I, Nova Biochemical). A kreatinint mind a szérumban, mind a vizeletben Beckman kreatinin analizátorral mértük (II. Modell).

Statisztika

Az adatokat ANCOVA ismételt mérésekkel elemeztük a SAS statisztikai szoftver (SAS Institute Inc.) General Linear Models eljárásával. Az ismételt mértékfüggő változó az UFC volt, alacsony és magas nátriumtartalmú étrenden mérve. A független változók között szerepelt az életkor, a magas vérnyomás állapota, a nem, valamint a nem és a magas vérnyomás állapot kölcsönhatásának feltételei. A bimodalitás elemzését a legnagyobb valószínűség elemzéssel végeztük. 16 Az adatokat átlag ± SD értékként adjuk meg, hacsak másként nem jelezzük.

Eredmények

Klinikai jellemzők

Mivel az előzetes adatok azt sugallták, hogy a nem által módosított UFC, a beteg jellemzőit külön mutatják be férfiak és nők esetében (1. táblázat). A hipertóniás és normotenzív betegek különböznek az életkor és a vérnyomás szempontjából. Ezek a betegek sem a magas, sem az alacsony sótartalmú étrendben nem különböztek a vizelet nátrium- és káliumszintjétől. A szérum kortizol hasonló volt mind hipertóniás, mind normotenzív férfiaknál és nőknél mindkét étrenden. Normotenzív betegekkel összehasonlítva a hipertóniás betegek BMI-je magasabb volt, de ez nem érte el statisztikailag szignifikáns szintet.

A hipertóniás és normotenzív alanyok egyesítése után az étrendi nátrium-bevitel jelentős hatással volt az UFC szintre. A magas és alacsony sótartalmú UFC közötti különbség 59,6 nmol/d volt (P 2 = 9,8, P= 0,0017 és χ 2 = 6,6, P= 0,01, ill. A magas sótartalmú étrenden az UFC módozatait 140,7 ± 40,0 és 261,6 ± 101,5 nmol/d átlagokkal azonosítottuk. Az alacsony sótartalmú UFC eloszlás modális átlaga 127,2 ± 43,0 és 224,3 ± 93,8 nmol/d. Ezek a hipertóniás populáció 68,8% -át és 31,2% -át képviselték, a metszéspont 204,2 nmol/d sebességgel következett be. Mivel a normotenzív alanyokban a minta nagysága kicsi volt, a bimodalitási tesztet nem hajtották végre. A nem-korrigált átlagos UFC a magas és alacsony sótartalmú étrendben azonban 164,7 ± 63,7 és 108,7 ± 44,7 nmol/d volt a normotenzív betegeknél. Ezek a szintek hasonlóak a hipertóniás populáció alacsony üzemmódjában megfigyelt szintekhez, ami arra utal, hogy a hipertóniás populációban megfigyelt megnövekedett UFC elsősorban annak köszönhető, hogy az esszenciális hipertóniás betegek alcsoportja különbözik a normotenzív alanyoktól.

A vérnyomás sóérzékenysége

Mivel a vérnyomás érzékenységét a sóbevitelre az életkor befolyásolhatja, a sókorlátozással járó vérnyomásváltozásokat az életkorhoz és a nemhez igazították, majd korreláltak az UFC-szinttel. Statisztikailag szignifikáns negatív összefüggés volt a szisztolés vérnyomás változása és a magas sótartalmú (r= −0,19, P= .019) és alacsony sótartalmú (r= −0,24, P= .0027) UFC-szintek. Hasonló eredményeket tapasztaltunk a diasztolés vérnyomás változásaival kapcsolatban: magas sótartalom, r= −0,16, P= .047 és alacsony sótartalom, r= −0,22, P= .0056. Ezek az adatok azt sugallják, hogy minél magasabb az UFC alacsony vagy magas sótartalmú étrend esetén, annál kisebb a vérnyomásváltozás, ha az étrendi nátrium bevitel módosul. Nincs összefüggés az étrendi manipulációval bekövetkező UFC-változás és a szisztolés vagy a diasztolés vérnyomás étrendi nátrium által kiváltott változásai között.

Egy további elemzésben elemeztük a szisztolés és a diasztolés vérnyomás életkor és nem szerinti korrigált változásait a magas vérnyomásban szenvedő betegek nátriumkorlátozása után. A hipertóniás alanyokat az UFC alapján alcsoportokba sorolták, és Student-szel hasonlították össze t teszt. Amikor figyelembe vettük az alacsony sótartalmú UFC-t, a szisztolésP= .024) és diasztolés (P= .044) alacsony nyomású betegeknél vérnyomást figyeltek meg a magas módú betegeknél tapasztaltakhoz képest. Hasonló, de nem jelentős tendenciát figyeltek meg a magas sótartalmú UFC esetében a szisztolés (P= .058) és diasztolés (P= .11) vérnyomás. Azok a hipertóniás alanyok, akik alacsony sótartalmú étrendben részesei voltak az UFC magas módjának, viszonylag sótartóak voltak, összehasonlítva azokkal a hipertóniás alanyokkal, akik alacsony sótartalmú UFC-re csökkentek. Ezen magas módú hipertóniás betegek sókorlátozására adott vérnyomás-válasz nem különbözött szignifikánsan azoktól a normotenzív személyektől, akiknél a sókorlátozás után a diasztolés vérnyomás szinte nem csökkent (5. ábra).

Vita

A jelenlegi adatok második fő megfigyelése az étrendi nátrium-bevitel és a nemek UFC-szintre gyakorolt lényeges hatása volt, függetlenül attól, hogy az alanyok normotenzívek vagy hipertóniák voltak-e. Az ANCOVA ismételt intézkedései azt mutatták, hogy az UFC jelentősen kapcsolódik a nemhez (P= .0006) és az étkezési nátrium-bevitel (P= .0001). Ennek következtében az UFC-szintek lényegesen magasabbak voltak a magas nátriumtartalmú étrendben és a férfiaknál. Ezek az eredmények kihatással lehetnek az UFC alkalmazására a magas vérnyomásban szenvedő betegek Cushing-szindrómájának szűrésére. Bár a betegpopulációnkban az UFC-szintek közül kevesen voltak lényegesen magasabbak a normál tartományon belül, voltak olyan értékek, amelyeket egyértelműen az enyhe Cushing-szindrómával összhangban állónak tekintettek volna, ha nem vesszük figyelembe a táplálék nátrium-bevitelét vagy az alany nemét. Tehát a hipertóniás populációban a Cushing-szindróma szűrésénél körültekintően kell eljárni a diagnózis kijelölésében egy véletlenszerűen gyűjtött vizeletkortizol alapján, az étrend nátrium-bevitele és neme alapján.

Noha van példa arra, hogy a vizelet-kortizol magasabb a magas vérnyomásban szenvedő betegeknél, mint normális betegeknél, a legtöbb korábbi kutató 17 18 19 nem tudta észlelni a normotenzív és a magas vérnyomásban szenvedő betegek közötti UFC-különbséget. Jelen tanulmány valószínű választ ad arra, hogy miért van ez így. Egy korábbi tanulmány sem kontrollálta a nátrium bevitelét, sem a nem hatását. Mindkettő lényegében elhomályosíthatja a különbségeket, mivel az étrend és a nem hatása nagyobb volt, mint a normotenzív és a magas vérnyomásban szenvedő betegek közötti különbség. Ezenkívül nem a hipertóniás betegek UFC-szintjeinek általános növekedése okozta a statisztikailag szignifikáns különbséget. Ehelyett egy kisebbségi részhalmaz a normálisnál magasabb vizeletkortizol szinttel volt felelős a megfigyelt változásokért. Tehát, ha a korábbi vizsgálatok ebből a kisebbségi részhalmazból csak néhányat tartalmaztak volna, akkor sem volt megfigyelhető különbség az UFC-ben, még akkor sem, ha az étrend nátriumát és nemét kontrollálták volna. Jóllehet a normotenzív és a hipertóniás betegek életkoruk és BMI-jük tekintetében szignifikánsan különböznek egymástól, elemzéseink nem mutattak összefüggést az UFC és ezek között a változók között, jelezve, hogy a kortizolban megfigyelt különbség ezen az alapon nem könnyen magyarázható.

Az emelkedett UFC közbenső fenotípus a hipertóniás populáció egy részhalmazához? Korai válaszolni az „igen” választ. A jelen tanulmány számos eredménye, valamint Watt és munkatársai tanulmánya 9 arra utal, hogy az emelkedett vizelet-kortizol genetikailag meghatározható. Vizsgálatunk jelentős eltéréseket dokumentált a hipertóniás és normotenzív betegek között ebben a változóban. Azt is kimutatta, hogy a vizelet-kortizol bimodálisan oszlik meg a hipertóniás populációban. Watt és mtsai 9 az emelkedett kortizolszintek bizonyítékát találták a magas vérnyomásban szenvedő betegek normotenzív utódaiban. Összességében ezek a megállapítások arra utalnak, hogy az emelkedett vizelet-kortizol erős jelölt a hipertónia új köztes fenotípusaként. A hipotézis határozott megalapozásához további vizsgálatokra van szükség, amelyek kiértékelik a család előzményeit és meghatározzák, hogy a kortizol társul-e vérnyomással a családokban.

Számos olyan mechanizmus létezik, amely figyelembe veheti az UFC megfigyelt emelkedését ebben a hipertóniás részhalmazban. Például a 11-p-hidroxi-szteroid-dehidrogenáz relatív hiánya megnöveli a kortizol: kortizon arányt, és lehetővé teszi a kortizol számára az mineralokortikoid receptor aktiválását. Alternatív megoldásként a kortizon és a kortizol assay keresztreakciója hamisan növelheti a vizelet kortizol szintjét. Azonban a tanulmányban használt vizsgálat dokumentáltan nagyon alacsony keresztreaktivitású a kortizol és a kortizon között (9 Ebben a forgatókönyvben magasabb szintű kortizolra lenne szükség az ACTH felszabadulásának elnyomásához, és ezért a mellékvese szteroidogenezisének módosításához. pont nem állnak rendelkezésre sem a jelenlegi adatsorban, sem a publikált szakirodalomban. Bár biztonságosan kizárhatjuk a kortizont, mint potenciálisan szennyező keresztreakciót adó anyagot, amely megzavarhatja eredményeinket, nem zártunk ki más anyagokat, amelyek keresztreakcióba léphetnek a kortizol antitesttel., nincsenek adatok ilyen vegyületek utalására.

Végül érdekes lehet, hogy a relatív sórezisztens magas vérnyomásban szenvedő betegeknél a megemelkedett vizelet kortizolszint valójában a megváltozott stresszreakció tükröződik. Számos bizonyíték sora utal arra, hogy egyes hipertóniás betegeknél fokozott az adrenerg idegrendszer aktivitása. A megnövekedett kortizolszint az általános stresszreakció kimenetelének része, amely magában foglalja az adrenerg idegrendszer aktiválódását, a vérnyomás emelkedését és a pulzusszám növekedését. Kevés publikált adat áll rendelkezésre annak megállapítására, hogy az aktivált adrenerg rendszerrel rendelkező egyének sóérzékenyek-e szemben a sóval szemben. Brown és mtsai (20) nemrégiben végzett tanulmánya a norepinefrin kinetikájának nyomjelzővel jelölt rekeszelemzését használva arra utal, hogy a szimpatikus idegrendszer fokozott aktivitása összefügg a vérnyomás csökkent érzékenységével az étrend nátrium bevitelével szemben. Ezek a megállapítások összhangban vannak a jelen tanulmány jelentésével és annak az általános hipotézissel, miszerint az UFC magasabb módjába tartozó egyének fokozott stresszreakcióval rendelkezhetnek az adrenerg idegrendszer fokozott aktivitásával. A hipotézis elfogadásához vagy elutasításához további vizsgálatokra lesz szükség.

Összefoglalva megállapítottuk, hogy a hipertóniás populáció egy alcsoportja megnövekedett szabad kortizol kiválasztással rendelkezik. Ez a részhalmaz a hipertóniás populáció akár 30% -át is alkothatja. Adataink azt sugallják, hogy ha az étrendi nátrium-bevitelt kontrollálják, és ha figyelembe vesszük a nemet, akkor az UFC hatékony közbenső fenotípusként szolgálhat a magas vérnyomás genetikai formájához. A genetikai hipertónia korábban meghatározott formáival ellentétben, amelyek mindegyikének vérnyomása érzékeny a só bevitelére, ez az alcsoport viszonylag sóállónak tűnik. Azt, hogy ez a rendellenesség összefüggésbe hozható-e az adrenerg idegrendszer aktivitásának, a stresszválasz és/vagy a glükokortikoid receptor változásával, azt még meg kell határozni. Valószínű azonban, hogy a hipertónia ezen lehetséges új köztes fenotípusának jobb jellemzésével jobban megértjük, hogy a glükokortikoidok miként vehetnek részt az emelkedett vérnyomás patogenezisében.