Ketotifen
Kapcsolódó kifejezések:
- Hízósejt
- Antihisztaminok
- Cetirizin
- Epinasztin
- Olopatadin
- Azelasztin
- Hízósejt-stabilizátor
- Allergén
- Kötőhártya
Letöltés PDF formátumban
Erről az oldalról
Ketotifen
Általános információ
A ketotifent eredetileg olyan gyógyszerként fejlesztették ki, amely gátolja a vazoaktív anyagok felszabadulását a hízósejtekből, a kromoglikát orális alternatívájaként, de asztmában kifejtett hatásai valószínűleg annak antihisztamin hatásának tulajdoníthatók [1, 2], amely az alkalmazás után néhány percen belül jelentkezik. és legfeljebb 12 órán át tart. Stabilizálja a hízósejteket is, megakadályozva a hisztamin felszabadulását, gátolja az eozinofil felhalmozódást a vérlemezkék-aktiváló faktornak kitett állatok tüdejében, és megfordítja a béta-adrenoceptor tachyphylaxist [3]. Antiallergiás gyógyszerként van besorolva, és profilaktikus gyógyszerként használják.
Egyes vizsgálatok azt sugallják, hogy a ketotifen hasonló hatékonysággal rendelkezik az asztma kromoglikátumához [4], és kismértékű szteroid-megtakarító hatása is van [5]. Az atópiás dermatitisz kezelésében hatékonyabb, mint a placebo [6].
Gyakran előfordul a kötőhártya injekciója, a fejfájás és a nátha. Allergiás reakciók, szúrás, váladékozás, szemfájdalom és fotofóbia a betegek kevesebb mint 5% -ánál fordult elő. A hosszú távú klinikai vizsgálatokban a leggyakoribb mellékhatások a szedáció és a súlygyarapodás voltak [7].
Kisgyermekeknél (átlagosan 16 hónapos korban) a ketotifen hatékony dózisa a felnőttekéhez hasonló mellékhatásokat eredményezett, beleértve a szájszárazságot (28%) és néha az étvágy fokozódását [8]. 257 idősebb gyermek sorozatából 17-ben megnövekedett súlyról, 13-ból szedációról és 3-ból hányingerről számoltak be [9]. Az Egyesült Királyságban a ketotifen forgalomba hozatalt követő megfigyelésének értékelése azonban azt mutatta, hogy a gyermekeknél jelentett mellékhatások százaléka meglehetősen alacsonyabb volt, mint felnőtteknél, a szedáció a kezelés kezdetén csupán 6% -ban fordult elő. A megfelelő adat felnőtteknél 14% volt [10].
A káros gyógyszerreakciókkal kapcsolatos új adatok világméretű éves felmérése
Immunológiai
A ketotifen egy lokális második generációs antihisztamin, amelyet általában allergiás kötőhártya-gyulladás kezelésére alkalmaznak. Ebben az esettanulmányban egy 32 éves nőbeteget, akinek korábban kórtörténete volt atópiában, szénanáthában és újabb 3 éves kórelőzményben szenvedett allergiás kötőhártya-gyulladásban, ketotifen-fumarátos szemcseppekkel kezeltek. Jelenlegi tünetei a vörös, vizes kötőhártya voltak, a szemhéj érintettsége nélkül. Az allergiás tapasz tesztjének alkalmazásakor a beteg allergiát mutatott a ketotifenre, és azt tanácsolta, hogy ne használja tovább a ketotifen terméket. Ennek eredményeként megszűnt a kötőhártya-gyulladása. A szerzők felhívták a figyelmet a szemészeti termékek figyelmességére, amelyek kötőhártya-gyulladást eredményeztek a szemhéj érintettsége nélkül. Azt is hangsúlyozták, hogy a ketotifen ritka szer, amely kötőhártya-gyulladáshoz vezethet, mivel a kötőhártya-gyulladás kezelésére is használják [13A].
Allergiás és immunológiai szembetegség
Ketotifen.
A ketotifen 0,025% (Zaditor) egy benzocikloheptatiofén, amelyről kimutatták, hogy számos antimediator tulajdonsággal rendelkezik, beleértve az erős H1 receptor antagonizmust és a leukotrién képződés gátlását. A 70,71 ketotifenről kimutatták, hogy kifejezett antihisztamin és antianafilaxiás tulajdonságokkal rendelkezik, amelyek mérsékelt vagy kifejezett tünetjavulást eredményeznek az asztmás, atópiás dermatitiszben, szezonális vagy évelő náthában, allergiás kötőhártya-gyulladásban, krónikus vagy akut csalánkiütésben és ételallergiában szenvedő betegek többségénél. A ketotifent a nátrium-kromolin és a nedokromil különbözteti meg egy közös hízósejt-stabilizátortól, amelynek számos antimediátor tulajdonsága van, beleértve az erős H1 receptor antagonizmust és a leukotrién képződés gátlását. 72 Most vény nélkül kapható kezelésként alkalmazható szemallergia ellen.
Antihisztaminok
Phil Lieberman,. Anthony J. Frew, Klinikai immunológia (harmadik kiadás), 2008
KETOTIFEN
A ketotifen az azelasztinhoz hasonlóan erős nonantihisztamin gyulladáscsökkentő hatású. Gátolja a mediátor felszabadulást a hízósejtekből és a bazofilekből, az eozinofilek és a neutrofilek degranulációját, az eozinofilek kemotaxisát, a leukotrién és a vérlemezkéket aktiváló faktor képződését. 25
Szájon át történő beadás után a ketotifen teljesen felszívódik, a csúcskoncentrációk körülbelül 3 órán belül jelentkeznek. Az abszorpciós felezési idő körülbelül 1 óra. Az abszorbeált gyógyszer nagymértékben eloszlik a keringő sejtekben, és 16–18% a plazmafehérjékhez kötődik. A dózis körülbelül 69–70% -a metabolitok formájában ürül. Úgy tűnik, hogy mind a ketotifen, mind annak metabolitjai nagyrészt kiválasztódnak a vizelettel, a széklet eliminációja csak az első 24 óra után található meg. A fenti farmakokinetikai adatok alapján feltételezzük, hogy bármely szemészeti alkalmazás után szisztémásan felszívódó ketotifen nagymértékben metabolizálódik és eliminálódik a vizelettel. Az ajánlott adag egy csepp 8-12 óránként.
A káros gyógyszerreakciókkal kapcsolatos új adatok világméretű éves felmérése
Ketotifen
A ketotifen egy gyors hatású, nem versenyképes, második generációs H1 hisztamin receptor antagonista és hízósejt-stabilizátor, amely nagyobb átjárhatóságot mutat a vér-agy gáton, mint a terápiás osztály újabb szerei [43 A]. Az éjszakai bruxizmus egy gyakori oromandibularis mozgászavar, amely nagyon elterjedt a gyermekek körében, kóros fiziológiai mechanizmusát azonban még nem magyarázták teljes mértékben. A jatrogén alvásbruxizmust számos pszichotrop gyógyszerrel végzett kezelést követően írták le, de az antihisztamin által kiváltott bruxizmus első dokumentált esete a közelmúltban fordult elő egy 4 éves gyermeknél. A gyermek éjszakai bruxizmust tapasztalt a hörgőgörcs és a rhinitis ketotifennel történő kezelése során. A gyógyszer újbóli kiváltását elvégezték, és megerősítették a megállapításokat [44 E].
Kezelés
Egyéb ügynökök
A ketotifen egy erős orális H1-antagonista, amelyről kimutatták, hogy növeli a β2 receptor sűrűségét csökkent limfocitákon, és felvetődött, hogy ez a szer hasznos megelőző szer volt az asztmában. 109,110 előnyről számoltak be, de nem megfelelően az orális antihisztaminokkal 111 - ez kicsi hatású volt a placebóhoz és az esetleges mellékhatásokhoz, mint az álmosság és a szájszárazság.
Az antihisztaminok alkalmazhatók az asztmás betegeknél előforduló számos társult tünetre, például rhinitis, ekcéma és kötőhártya-gyulladás, de jelenleg nincs szerepük az asztma kezelésében. A köhögéscsillapítókat és a demulcenseket nem szabad asztma kezelésében alkalmazni. Antibiotikumokra ritkán van szükség, mert a bakteriális fertőzések, a Mycoplasma, a Chlamydia és a pertussis kivételével, nem okoznak asztmás zihálást, és a fejlett országokban a gyermekeknél nem gyakori a másodlagos fertőzés.
Epilepsziás és allergiás náthában szenvedő fiú
Kazuie Iinuma, Hiroyuki Yokoyama, az epilepszia rejtélyes eseteiben (második kiadás), 2008
A gyógyszerek biotranszformációja hepatociták által
V ELKÉSZÍTETT HEPA-TOCITÁK Kábítószer-biotranszformációs képessége
A tenyésztett májsejteket és/vagy májszeleteket ma már széles körben használják a gyógyszer-anyagcsere vizsgálatokhoz. A ketotifen anyagcserével kapcsolatos kezdeti munkánk óta 96 tanulmányt végeztek izolált emberi hepatocitákon a gyógyszer metabolikus sebességének meghatározása, az emberben képződő gyógyszer metabolitok azonosítása, a fajok közötti különbségek előrejelzése és az in vivo/in vitro összefüggések megállapítása érdekében. 69 Ma már jól elfogadott, hogy jó kvalitatív in vivo/in vitro korreláció van, és hogy a fajok közötti változások in vitro megmaradnak, függetlenül attól, hogy az I. vagy II. Fázisú reakciók során metabolitok keletkeznek-e.
Emlékeztetni kell azonban arra, hogy a kísérleti körülmények befolyásolhatják az eredményeket, következésképpen jól meg kell határozniuk. Fontos a megvizsgálandó gyógyszer koncentrációjának (koncentrációinak) megválasztása. A plazma gyógyszerkoncentrációk hasznosak, de a gyógyszerfejlesztés korai szakaszában nem ismertek. Ezenkívül a különféle gyógyszerek kiterjedt first-pass metabolizmussal és/vagy epeürítéssel rendelkeznek, következésképpen a hepatocita koncentrációja meglehetősen eltérhet a plazma koncentrációjától. Célszerű figyelembe venni a gyógyszer fizikai-kémiai tulajdonságait és citotoxicitását, és néhány koncentrációt széles tartományban tesztelni; ez lehetővé teszi annak megállapítását, hogy a gyógyszer-anyagcsere-profilok nagyobb eltérések jelentkeznek-e a gyógyszer-koncentráció és az alacsony és nagy affinitású komponensek kimutatása függvényében. Néhány anyagcsere út túl alacsony koncentráció mellett hiányozhat, míg magas koncentráció esetén sejttoxicitás figyelhető meg.
A tenyésztett hepatociták biotranszformációs képességének mértéke és időtartama függ a tenyésztés körülményeitől és a sejtek eredetétől. A hagyományos kultúrák általában alkalmasak. A II. Fázisú metabolitok felszabadulása azonban néha jelentősen késik (8–10 óra vagy több), és a kisebb metabolitok 24 vagy 48 órás inkubációig kimutathatatlanok maradhatnak. 97 Különösen a rágcsálók hepatocitáinak esetében, amelyek metabolikusan instabilak, olyan kísérleti körülmények kívánatosak, amelyek elősegítik az I. és II. Fázisú enzimek átmeneti fenntartását.
Az anyagcsere aránya és profilja nagyjából megmarad az elsődleges humán hepatocitákban néhány napig. Még 5 nap elteltével is aktívak az I. és II. Fázisú reakciók, beleértve a szulfatálást is, 96, 98, és ez a gyógyszer napi adagolásakor is megfigyelhető, ha nem következik be jelentős metabolikus útvonal indukció vagy gátlás. Hasznos lehet az emberi májsejtek gyógyszerekkel való érintkezése néhány órán túl, mivel ezek a sejtek gyakran kevésbé metabolizálják a gyógyszereket, mint patkánytársaik. 99–101
A kábítószer-anyagcsere-vizsgálatok jóval 5-7 napnál hosszabb ideig végezhetők az együtt-tenyésztési modell alkalmazásával. Így az emberben két fő metabolittá (redukált ketotifenné és glükuroniddá) metabolizálódó ketotifen tiszta emberi hepatocitákban csak 8 nap alatt csökkent, míg a megfelelő társkultúrákban a glükuronidáció még mindig magas volt. A glükuronidok 21 napig detektálhatók voltak együtt-kultúrákban. 96 Hasonló hosszabb biotranszformációt figyeltek meg társkultúrákban pindolol és fluperlapin esetében. 98 Amint azt a fluperlapin esetében a 17.5. Táblázat mutatja, a metabolitok, ideértve a szulfátkonjugátumokat is, relatív aránya legalább 8 nap alatt együtt-tenyésztésben többé-kevésbé változatlan maradt. Az anyagcsere sebessége magasabb szinten marad az együtt tenyésztett hepatocitákban is. A különbség sokkal hangsúlyosabb, ha a biotranszformáció alacsony; kétszeresére vagy annál többre is eljuthat, amint azt a teofillin és a koffein esetében kimutatták az együtt tenyésztett emberi hepatocitákban. 87
17.5. Táblázat A fluperlapin metabolizmusa normál emberi hepatocitákban, akár tiszta tenyészetben, akár együttes tenyésztésben: az alap gyógyszer és metabolitjainak százalékos aránya. 98
| Szülő gyógyszer | 12.1 | 3.7 | 6.8 | 12.4 |
| Metabolit | ||||
| 8 (N-oxid) | 28.1 | 33.4 | 30.1 | 33.6 |
| 10 (szulfát) | 5.4 | 3.1 | 1.7 | 1.5 |
| 16 (szulfát) | 13.4 | 8.6 | 13.2 | 6.0 |
| 21 (glükuronid) | 5.1 | 7.7 | 9.2 | 9.0 |
| 22 (N-demetilezett) | 13.7 | 10.7 | 6.4 | 12.4 |
| 23 (szulfát) | 4.3 | 5.7 | 4.8 | 3.6 |
| 25 (szulfát) | 3.6 | 2.3 | 2.1 | 1.9 |
| Ismeretlen | 14.3 | 28.8 | 25.7 | 19.6 |
A tenyészeteket 24 órán át [14C] flupedapinnal inkubáltuk. A metabolitok és a kiindulási gyógyszer mennyiségi meghatározása a radioaktív csúcsok integrált területén alapult, amelyet HPLC-analízissel kaptunk.
Számos tanulmány kimutatta, hogy az in vivo termelődő metabolitok többsége (ha nem az összes) általában in vitro nyerhető ki, ami azt jelzi, hogy az elsődleges hepatociták jó modellt jelentenek az új gyógyszerek metabolikus útvonalainak előrejelzésében. Még a sztereoszelektív anyagcsere is megmarad. 102 Másrészt gyakoriak a mennyiségi különbségek. Nem lehet figyelmen kívül hagyni, hogy ebben az in vitro rendszerben a gyógyszerek közvetlenül érintkeznek a hepatocitákkal, hogy a metabolitok felhalmozódnak a közegben a clearance hiánya miatt, és hogy egyes gyógyszerek jelentős mértékben metabolizálódnak a nem máj szövetekben, különösen a vesében.
A fent összefoglalt adatok egyértelműen azt jelzik, hogy az elsődleges hepatocita modellnek vannak bizonyos korlátai, és hogy az eredményeket helyesen kell értékelni. Mindazonáltal ma már megállapítást nyert, hogy a gyógyszer metabolizmusáról különféle típusú információk nyerhetők az elsődleges hepatocita tenyészetek alkalmazásával: kinetikai paraméterek, fajok közötti anyagcsere-profil, a gyógyszer metabolikus útvonalainak gátlásának vagy indukciójának előrejelzése, a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások előrejelzése a gyógyszer toxicitásának mechanizmusai.
In vitro koncentrációk tartományának tesztelésével megbecsülhetők olyan kinetikai paraméterek, mint a gyógyszer Michaelis – Menten-állandója (Km) és a maximális reakciósebessége (Vmax). Kétfázisú kinetika figyelhető meg, ha a különböző CYP-k részt vesznek az anyagcserében.
A fajok közötti anyagcsere-profilok elemzése kiemelt fontosságú a fejlesztési folyamat korai szakaszában. Számos tanulmány kimutatta, hogy az in vitro talált fajkülönbségek minőségileg hasonlóak a sokféle vegyület, például ketotifen, 99 amfetamin, 103 diazepám, 104 antraciklinek, 105 perc-aprin 106 és a tosufloxacin 107 vegyületek sokféle változatánál in vivo tapasztaltakhoz (táblázat 17.6). Az in vitro és az in vivo értékek között azonban nagy mennyiségi különbségek lehetnek. 108.
17.6. Táblázat A tosufloxacin metabolizmusa patkányok, kutyák, majmok és emberek tenyésztett májsejtjeiben. 107.
| Patkány | 71. | 3 | 26. | ND | ND |
| Kutya | 90 | 10. | ND | ND | ND |
| Majom | 63 | ND | 37 | ND | ND |
| Emberi | 100 | ND | ND | ND | ND |
A sejteket tosufloxacinnal inkubáltuk 10 μg ml-1-en 24 órán át. Az értékek a duplikátumok átlagát jelentik, a teljes visszanyert gyógyszer és metabolit százalékában kifejezve. A kiindulási dózishoz viszonyított gyógyulás százalékos aránya fajtól függetlenül 70–81% volt. A vizsgálaton belüli variabilitás nem haladta meg a 10% -ot. ÉN, nem észlelt.
Az elsődleges hepatocita kultúrák egyedülálló in vitro modellt jelentenek a gyógyszerindukció vizsgálatához, mivel általában legalább 2-3 napos expozícióra van szükség. Példaként említhető, hogy az omeprazol 79 és a dihidralazin 80 CYP1A2-t indukál az emberi májsejtekben, közel a 3’-MC kezeléssel kapott szintekhez. Kábítószer-inhibitorok is azonosíthatók; az eredmények általában hasonlóak a mikroszómák alkalmazásával kapott eredményekhez. 18.
17.7. Táblázat Ciklosporin A gyógyszer kölcsönhatások elsődleges humán hepatocita tenyészetekben. 83.
| Triacetiloleandomicin * | Rifampicin | Izoniazid |
| Eritromicin * | Fenobarbitál | Valproinsav |
| Ketokonazol | Fenitoin | Omeprazol |
| Nifedipin * | Dexametazon | Aszpirin |
| Nicardipine | Fenilbutazon | Debrisokin |
| Kortizol * | Szulfinpirazon | Pefloxacin |
| Progeszteron * | Paracetamol | |
| Furoszemid |
Neurofibromatosis
VINCENT M. RICCARDI, Neurocutan Diseases, 1987
Orvosi kezelés
Most már csak egy hivatalos protokoll van az NF orvosi kezelésére. A Baylor College of Medicine Neurofibromatosis Programjának projektje a ketotifen (Zaditen, Sandoz Pharmaceuticals) gyógyszert használta annak a hipotézisnek a tesztelésére, hogy a hízósejtek hozzájárulnak mind az NF-re jellemző viszketéshez (különösen a neurofibromák növekedése során), mind a tényleges növekedéshez a neurofibromák közül. Az NF-hez kapcsolódó viszketés csökkentésével vagy megszüntetésével végzett kettős-vak keresztezési protokoll elkészült, és az adatok elemzése folyamatban van, de egyéb módon nem áll rendelkezésre. A nyílt címkés protokoll, amely végpontként a neurofibroma növekedésének csökkenését vagy leállítását használja, még körülbelül egy évig folytatódik.
A nem NF betegek számára rutinszerű gyógyszerek alkalmazását ritkán ellenjavallt maga az NF mutáció, bár természetesen minden beteget mindig külön-külön kell mérlegelni. Jelenleg az NF – I jelenléte nem automatikus ellenjavallat a fogamzásgátló tabletták alkalmazásában. A görcsoldókra vonatkozóan nincs különösebb szempont. A gyógyszeres vizsgálatok, különösen azok, amelyek a nemi szteroidok NF lefolyására gyakorolt hatását vizsgálják, vagy az NF rosszindulatú daganatok, különösen a neurofibrosarcomák javított kemoterápiáját vizsgálják, minden bizonnyal rendben vannak, de nyilvánvalóan egyik sem folyamatban van.
Eozinofil gasztroenteritis
Seth A. Gross, MD, Sami R. Achem, MD, FACP, FACG, AGAF, in GI/Liver Secrets (negyedik kiadás), 2010
Nonglucokortikoid immunmodulátor terápiák és jövőbeli terápiák
Montelukast: leukotrién-1 receptor antagonistát vegyes eredménnyel alkalmaztak kis vizsgálatokban
Suplatast tosilate: leukotrién inhibitor nem áll rendelkezésre az Egyesült Államokban
Kromoglikát-nátrium és ketotifen: Ezeket a hízósejt-stabilizátorokat bizonyos esetekben bizonyos sikerrel alkalmazták, nagyobb vizsgálatokra van szükség.
Anti-interleukin-5 (mepolizumab): Kevés beteget kezeltek IL-5 elleni monoklonális antitesttel, amely biztató eredményeket hozott a hipereozinofília szindróma és az eozinofil nyelőcsőgyulladás esetén.
Anti-IgE terápia (omalizumab): Ez egy humanizált anti-IgE monoklonális antitest, amely hatásosnak bizonyult allergiás asztma és rhinitis kezelésében. Kimutatták, hogy egy kis, kilenc betegen végzett vizsgálat során csökken az abszolút eozinofilszám és az IgE szintje, és javulnak a tünetek.
- Levotiroxin - áttekintés a ScienceDirect témákról
- Lipstatin - áttekintés a ScienceDirect témákról
- Lipolízis - áttekintés a ScienceDirect témákról
- Metabolikus hőtermelés - áttekintés a ScienceDirect témákról
- Kallikrein - áttekintés a ScienceDirect témákról