Transzfúzióval kapcsolatos thrombocytopenia krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél

thrombocytopenia

A vérzéscsillapítás a vérzés megállítására szolgáló folyamat, amely az ér-, a vérlemezke- és a plazmatényezők összehangolt tevékenységét igényli. Normális körülmények között az erek sérülése az endoteliális sejteket olyan tényezők kiválasztására készteti, amelyek elősegítik a vérlemezkék tapadását és aktiválódását. Először is, a vérlemezkék kötődnek az endothel sejtek által a vWF receptorokon keresztül kiválasztott von Willebrand faktorhoz (vWF). A rögzített vérlemezkék ezután degranulációs és felszabadulási faktorokon mennek keresztül, mint például a szerotonin, amely érszűkületet okoz. Az aktivált vérlemezkék más mediátorokat is felszabadítanak, hogy további vérlemezkéket vonzzanak az összesítéshez a sérült helyeken. A thrombocyta felület fibrinogén receptorokkal rendelkezik, amelyeken keresztül a fibrinogének összekapcsolják a szomszédos thrombocytákat. A vérlemezkék tovább aktiválják a véralvadási faktorokat és a protrombint trombinná alakítják. A trombin ezután a fibrinogént fibrinné alakítja, és a fibrinszálak az összesített vérlemezkéket vérrögképződéshez kötik. 1 Ebben a folyamatban a vérlemezkék kritikus szerepet játszanak, és a vérlemezkeszám vagy -funkció hiánya ellenőrizetlen vérzést okozhat. A thrombocytopenia, a vérlemezkék számának csökkenése, az egyik leggyakoribb hematológiai rendellenesség, amely túlzott vérzéssel jár.

A thrombocytopeniának két fő oka van: a termelés csökkenése és a vérlemezkék fokozott lebomlása. Számos betegség a vérlemezkék termelésének csökkenéséhez vezethet a csontvelőben. Például a myelodysplasticus szindrómák, amelyekre a hematopoiesis hibája jellemző, gyakran alacsony vérlemezkeszámot, valamint funkcionálisan és morfológiailag rendellenes vérlemezkéket okoznak a perifériás vérben. 2 A májcirrózis thrombocytopeniát is okozhat, mivel a máj a fő szerv, amely termeli a trombopoietint (TPO). A TPO serkenti a megakariociták termelését és differenciálódását, és szükséges a vérlemezkék termeléséhez. 3 Bizonyos gyógyszerek, például a kemoterápiás gyógyszerek, a vérképző progenitor sejtek szaporodásának gátlásával thrombocytopeniát okozhatnak. 4

A vérlemezkék fokozott pusztulása a thrombocytopenia másik fő oka a klinikai körülmények között. Az olyan gyógyszerek, mint a heparin, egy általánosan alkalmazott antikoaguláns, immunválaszt indukálhatnak. A kapott antitestek megsemmisítés céljából megcélozhatják a vérlemezkéket. 5 Bizonyos betegség esetén a disszeminált intravaszkuláris koaguláció (DIC) vérrögképződést okoz a test összes kis erében, amely a vérlemezkéket és az alvadási faktorokat felhasználja a vérben. Ennek eredményeként a DIC gyakran súlyos belső és külső vérzéssel jár. 6.

A veseelégtelenség patogenezise

A veseelégtelenség azon állapotok között szerepel, amelyek thrombocytopeniával társultak. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy mind az akut, mind a krónikus veseelégtelenség vérszegénységgel és thrombocytopeniával jár. Az akut veseelégtelenség a vesefunkció gyors csökkenése, amely a szérum kreatinin és a BUN jelentős emelkedéséhez vezet. A vese képtelensége a hulladék eltávolítására magas halálozási arányhoz kapcsolódik. A krónikus veseelégtelenség a vesefunkció progresszív csökkenése, és a krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek általában hemodialízissel végzik. Ismeretes, hogy a krónikus veseelégtelenség különböző stádiumában lévő betegek sok rendellenességet mutatnak a hemostasisban. Ezeknek a betegeknek megnő a trombotikus események és a vérzés kockázata. A krónikus veseelégtelenség másodlagos lehet más betegségek, például a 2-es típusú cukorbetegség szempontjából is. A 2-es típusú cukorbetegek növekvő számával fontos értékelni a vesebetegséggel összefüggő hemosztatikus rendellenességeket. A következő esettanulmányban a transzfúzióval szemben nem reagáló súlyos thrombocytopenia kerül bemutatásra végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeknél.

Esettanulmány bemutatása a végstádiumú vesebetegségről

Végállapotú vesebetegségben szenvedő 65 éves afroamerikai férfit nagy hastömeg és vérzés miatt kórházba szállítottak. Négy hónappal azelőtt ennek a betegnek kismedencei tömegét találták, és a biopsziában vér és nekrotikus törmelék mutatkozott a tömegben. A diagnózis abban az időben a hematoma cseppfolyósítása volt. Egy hónappal azelőtt visszatért a kórházba, hogy folyadék halmozódjon fel a hasüregben (ascites). Körülbelül 400 ml zavaros folyadékot távolítottak el, és két különböző diftéroid nőtt fel a folyadékból, ami fertőzésre utal. Ezzel a diagnózissal összhangban a páciens kezdetben 25 × 103/ml WBC-vel rendelkezett, de a kezelés után gyorsan a normális tartományba esett.

A kórházba kerülése során a betegnek több thrombocytopenia-periódusa volt, de vérlemezkéi a transzfúzió után normalizálódtak, és a helyén lévő csatornákkal ürítették ki. A betegnek nem volt láza, hidegrázása vagy izzadása. Augmentin volt, és hemodialízist kapott. A legutóbbi felvételkor a beteg ismét vérezni kezdett, a Hgb és a thrombocyta szintje kritikusan alacsony volt (Asztal 1). Heparin-indukálta thrombocytopenia (HIT) gyanúja merült fel és a HIT-képernyő pozitív volt, de a szerotonin-felszabadulási teszt negatív volt. Azóta heparin nélkül dializálták. A páciensnél volt némi vérzés a lefolyó helyekről, de a CT-vizsgálat nem izolált más vérzési forrásokat. A lefolyó helyekből származó vérzés mennyisége nem tűnt elégségesnek ahhoz, hogy megmagyarázza a Hgb és a vérlemezke csökkenését.

Asztal 1. A beteg CBC profilja és alvadási paraméterei a felvételkor (1. nap) és az utolsó napon (10. nap).

A beteg az első napon két egység trombocitát, egy egység FFP-t és egy egység vörösvértestet kapott. A transzfúziók megduplázták a vérlemezkeszámot, de nem sikerült előidézni a vörösvértestet (1. ábra), jelezve, hogy még mindig vérzik. A betegben DIC-t is gyanítottak. A második napon meghatároztuk a D-dimer értéket és a fibrinogén szintet. D-dimerszintje megemelkedett (2,95 mg/ml), de normál fibrinogénje volt (415 mg/dl). PT és aPTT értéke kissé megemelkedett, de INR értéke normális volt (Asztal 1). A beteg vérlemezkeszáma gyorsan csökkent a következő néhány napban.

A 4. napon kapott két egység trombocitát és két egység FFP-t, de ez csak ideiglenesen növelte vérlemezkeszámát. Trombocitaszáma folyamatosan csökkent a napi thrombocyta- és FFP-transzfúzió ellenére (1.ábra). CBC profilja a 10. napon hasonló volt az 1. napon, még alacsonyabb vérlemezkeszinttel (Asztal 1). A páciens légzési nehézségeket szenvedett a volumen túlterhelése miatt, és ez végül légzésleálláshoz vezetett. A beteg a 11. napon halt meg.

1.ábra. A beteg vörösvérsejtjeinek és vérlemezkéinek száma 10 napos periódus alatt. A nyilak a transzfúziót és a mennyiséget (egység) jelzik.

Ebben a 10 napos periódusban a beteg vörösvértestje és Hgb-értéke alacsony volt, de stabil, míg a vérlemezkeszintje folyamatosan csökkent. Korábbi kórházi felvételeivel ellentétben ezúttal thrombocytopenia refrakter volt az FFP és a thrombocyta transzfúzióval szemben.

Esettanulmány elemzése

A thrombocytopeniát általában hemodializált betegeknél észlelik. Mivel a dialízis során a heparin a leggyakrabban alkalmazott antikoaguláns, a dialízisben szenvedő betegeknél a heparin által kiváltott thrombocytopenia (HIT) aggodalomra ad okot. Kimutatták, hogy a heparinnak kitett betegek 1-5% -ánál alakulhat ki HIT. A HIT-nek két típusa van: nem patogén és patogén. A HIT antitestek vizsgálata általában mindkét típusú HIT-t kimutatja. A nem patogén HIT a HIT antitestek jelenléte ellenére sem okoz thrombocytopeniát, míg a patogén HIT katasztrofális következményekkel járhat.

A heparin kötődik a PF4-hez, és a heparin-PF4 komplex immunogén, amely az IgG, valamint az IgA és IgM antitestek expresszióját indukálja a heparin-PF4 komplex ellen. Bár ezek az antitestek elpusztíthatják a vérlemezkéket és thrombocytopeniához vezethetnek, a HIT ritkán társul vérzéssel.5 Ennek az elképzelésnek megfelelően a beteg ebben az esetben pozitív HIT antitest eredménnyel és alacsony vérlemezkeszámmal rendelkezett, vérzése azonban nem volt hangsúlyos. Valójában a HIT gyakran társul tromboembóliás megnyilvánulásokhoz, beleértve a vénás trombózist és a szívizominfarktust.5 Ez annak a ténynek köszönhető, hogy a heparin hajlamos a vérlemezkék önaggregációjára és aktiválódására. Kimutatták, hogy a heparin kölcsönhatásba lép a thrombocyta felületén található integrinekkel, és ez a kölcsönhatás a thrombocyta önaggregációját okozhatja. Ezenkívül a heparin a vérlemezkék degranulációját okozhatja, amely aktiválja a vérlemezkéket. 13 Ez megmagyarázhatja a HIT-hez kapcsolódó extrakorporális áramlás alvadását dializált betegeknél. 14 Nem világos, hogy ennek a betegnek kialakult-e trombózisa; a dialízis csövekben való alvadásról azonban nem számoltak be.

Ebben az esetben a HIT önmagában nem elegendő a kritikus alacsony vérlemezkeszám magyarázatához. Beszámoltak arról, hogy a vérlemezkeszám átlagos csökkenése a HIT-betegeknél körülbelül 12 százalék. 15 Ennek a páciensnek nagyon alacsony volt a vérlemezkeszintje, még akkor is, ha heparin nélkül dializálták. A thrombocytopeniát a hemodialízis során alkalmazott biokompatibilis membránokkal is összekötik. A hemodialízis során a komplement aktiválása thrombocytopeniához vezethet, 16 és a cellulóz membrán aktiválja a komplementet. 17 Ezenkívül a poliszulfon-dialízis membrán elektronnyalábos sterilizálását is összekapcsolják a trombocitopéniával. 18 Bár nem világos, hogy milyen típusú dialízis membránt és sterilizálási módszert alkalmaztak ebben a betegben, lehetséges, hogy a dialízis berendezés hozzájárulhatott a beteg vérlemezkeszámának csökkenéséhez.

A thrombocytopeniát okozó külső tényezők mellett valószínűleg a beteg fizikai állapota a legfontosabb tényező. Vérszegénységet és thrombocytopeniát találtak akut és krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. 7,19 A vörösvértestek termelését az eritropoietin (EPO) stimulálja, és az EPO kiválasztódásának a vese a forrása. Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél az EPO-termelés hiánya a vérszegénység kialakulásának fő oka. A vérszegénység ebben a betegben az EPO-hiány és a vérzés együttes következménye lehet. A vérlemezkék termeléséhez stimulátorát, a TPO-t konstitutív módon a máj, de a vese is termeli. 20 Ezért ésszerű lenne TPO-hiányra számítani krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Úgy tűnik azonban, hogy a veseelégtelenség miatti TPO-hiány elhanyagolható a thrombocytopenia okaként. 21 Valójában a szérum TPO szintje megemelkedik a dialízisben szenvedő betegeknél. Mindazonáltal a megakariociták száma csökkent a veseelégtelenségben szenvedő betegek csontvelőjében, ami a vérlemezkék termelésének hiányára utal, bár a molekuláris mechanizmusok nem világos.

Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegek thrombocytafunkciója is veszélybe kerül. Normális körülmények között az ADP és a szerotonin szekretálódik, hogy több vérlemezkét vonzzon. Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél a thrombocyta granulátumukban csökkent az ADP és a szerotonin szintje. A vérszegénység tovább súlyosbíthatja a vérzési rendellenességet, mert a vörösvértestek felszabadítják az ADP-t és megkönnyítik a vérlemezkék érintkezését a subendotheliummal a károsodás helyén. 23

Összességében krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél mind a thrombocytaszám, mind a funkció csökken. Ebben az esetben egyedülálló volt, hogy a thrombocytopenia refrakter volt a hatalmas thrombocyta transzfúzióval szemben. Ha ez a nonstop vérzés miatt következett be, akkor azt lehetne várni, hogy a beteg vörösvértestje és Hgb-je is drámai módon csökken. Valójában CBC profiljai azt mutatták, hogy más sejtszám elég stabil, és nem észleltek masszív vérzést. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a transzfúziós vérlemezkék vagy megsemmisültek, vagy gyorsan elfogyasztották. A DIC a koagulációs faktorok és a vérlemezkék kimerülésének gyakori oka, ezáltal thrombocytopeniát és vérzést okoz. Ebben a betegben DIC-t gyanítottak.

A DIC diagnózisa azonban továbbra is nehéz. A D-dimer magas szintje a DIC egyik diagnosztikai eleme. A páciens D-dimerje meghaladta a normál tartományt, amikor kórházba került. A D-dimer azonban önmagában nem biztos, hogy elegendő a DIC diagnózisához. Egy tanulmány kimutatta, hogy a DIC-vel nem rendelkező kórházi betegek 70-90% -ának D-dimer-értéke nagyobb, mint a referenciaintervallum felső határa. 24 Ez a tanulmány 8,2 mg/ml-es határértéket javasol a DIC diagnózisának „szabályozásához”. 24 A páciens D-dimer szintje ebben az esettanulmányban jóval alacsonyabb volt, mint ez a határérték, ami arra utal, hogy a DIC valószínűleg nem okoz komoly aggodalmat a türelmes. Mivel a koagulációs faktorok kimerültek a DIC-ben, az elhúzódó protrombin idő (PT) és az aktivált parciális thromboplastin idő (aPTT) gyakran társul a DIC-hez. A DIC-ben szenvedő betegek 95 százalékánál elhúzódó PT-t vagy aPTT-t figyeltek meg. 25,26. Az ebben az esetben végzett vizsgálatban a páciens kissé elhúzódó PT-vel (15,2 sec) és aPTT-vel (36,2 sec), de normál INR-vel (1,2) rendelkezett. Ezenkívül fibrinogénje normális tartományban volt. Ismét ezek az eredmények arra utalnak, hogy a DIC nem jelenthet fő komplikációt ebben a betegben. Összefoglalva, a thrombocytopenia ebben a betegben valószínűleg a thrombocyta-fogyasztás és a roncsolás, valamint a vérzés együttes következménye volt.

Következtetés

Krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél súlyos thrombocytopenia és thrombocyta-diszfunkció, valamint vérzés alakulhat ki. Ezenkívül ezek a körülmények refrakterek lehetnek a transzfúzióval szemben. Mechanisztikus kutatás, epidemiológiai tanulmány és a vesebetegség okozta hemosztatikus rendellenességek esettanulmánya segíthet megérteni a mögöttes mechanizmusokat és kezelési stratégiákat dolgozhat ki.

HIVATKOZÁSOK

  1. McKenzie SB. Klinikai laboratóriumi hematológia 2. kiadás. New York: Pearson, Inc. 2009.
  2. Foran JM, Shammo JM. A myelodysplasticus szindrómák klinikai bemutatása, diagnózisa és prognózisa. Am J Med. 2012; 125: S6-13.
  3. Giannini EG, Savarino V. Thrombocytopenia májbetegségben. Curr Opin Hematol. 2008; 15: 473-480.
  4. Bodensteiner DC, Doolittle GC. A rákellenes gyógyszerek káros hematológiai szövődményei. Klinikai bemutatás, kezelés és elkerülés. Drug Saf. 1993; 8 (3): 213-224.
  5. Lovecchio F. Heparin által kiváltott thrombocytopenia. Clin Toxicol (Phila). 2014; 52 (6): 579-583.
  6. Hossain N, Paidas MJ. Disszeminált intravaszkuláris koaguláció. Semin Perinatol. 2013; 37 (4): 257-266.
  7. Dorgalaleh A, Mahmudi M, Tabibian S és mtsai. Vérszegénység és thrombocytopenia akut és krónikus veseelégtelenségben. Int J Hematol Oncol őssejt Res. 2013; 7 (4): 34-39.
  8. Jalal DI, Chonchol M, Targher G. Krónikus vesebetegséggel járó hemosztázis rendellenességei. Semin Thromb Hemost. 2010; 36 (1): 34-40.
  9. Asmis LM, Segal JB, Plantinga LC és mtsai. Heparin által indukált antitestek és kardiovaszkuláris kockázat dialízisben részesülő betegeknél. Thromb Haemost. 2008; 100 (3): 498-504.
  10. Yamamoto S, Koide M, Matsuo M és mtsai. Heparin által kiváltott thrombocytopenia hemodializált betegeknél. Am J Vese Dis. 1996; 28 (1): 82-85.
  11. Matsuo T, Kobayashi H, Matsuo M és mtsai. Az anti-heparin-PF4 komplex antitestek (HIT antitestek) gyakorisága krónikus intermittáló hemodialízisben szenvedő urémiás betegeknél. Pathophysiol Haemost Thromb. 2006; 35 (60: 445-450).
  12. Sobel M, Fish WR, Toma N és mtsai. A heparin modulálja az integrin működését az emberi vérlemezkékben. J Vasc Surg. 2001; 33 (3): 587-594.
  13. Gritters M, Borgdorff P, Grooteman MP és mtsai. Trombocita-aktiváció a klinikai hemodialízis során: Az LMWH, mint a bio-inkompatibilitás fő hozzájárulója? Nephrol Dial Transplant. 2008; 23 (9): 2911-2917.
  14. Syed S, Reilly RF. Heparin által kiváltott thrombocytopenia: veseperspektíva. Nat Rev Nephrol. 2009; 5 (9): 501-511.
  15. Luzzatto G, Bertoli M, Cella G, Fabris F, Zaia B, Girolami A. Trombocita szám, anti-heparin/trombocita faktor 4 antitestek és szöveti faktor útját gátló plazma antigénszint krónikus dialízisben. Thromb Res. 1998; 89 (3): 115-122.
  16. Hakim RM, Schafer AI. Hemodialízissel társult vérlemezke-aktiváció és thrombocytopenia. Am J Med. 1985; 78 (4): 575-580.
  17. Muir KB, Packer CD. Trombocitopénia a hemodialízis hátterében biokompatibilis membránok alkalmazásával. Rep Rep Med. 2012; 2012: 358024.
  18. Kiaii M, Djurdjev O, Farah M, Levin A, Jung B, MacRae J. Elektronnyalábos sterilizált hemodialízis membránok használata és a trombocitopénia kockázata. JAMA. 2011; 306 (15): 1679-1687.
  19. Gafter U, Bessler H, Malachi T, Zevin D, Djaldetti M, Levi J. Trombocitaszám és trombopoetikus aktivitás krónikus veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. Nephron. 1987; 45 (3): 207-210.
  20. Sungaran R, Markovic B, Chong BH. A trombopoietin mRNa expressziójának lokalizálása és szabályozása az emberi vese, máj, csontvelő és lépben in situ hibridizáció alkalmazásával. Vér. 1997; 89 (1): 101-107.
  21. Ando M, Iwamoto Y, Suda A, Tsuchiya K, Nihei H. Új betekintés a dialízisben szenvedő betegek thrombopoieticus állapotába a csontvelőben megakaryocytopoiesis és az endogén thrombopoietin szint értékelésével. Vér. 2001; 97 (4): 915-921.
  22. Di Minno G, Martinez J, McKean ML, De La Rosa J, Burke JF, Murphy S. Trombocita-diszfunkció urémiában. A sokoldalú hiba részben orvosolható dialízissel. Am J Med. 1985, 79 (5): 552-559.
  23. Kaw D, Malhotra D. Trombocita-diszfunkció és végstádiumú vesebetegség. Semin Dial. 2006; 19 (4): 317-322.
  24. Lehman CM, Wilson LW, Rodgers GM. Az STA LIATEST immunoturbidimetrikus D-dimer vizsgálat analitikai validálása és klinikai értékelése a disszeminált intravaszkuláris koaguláció diagnosztizálására. Am J Clin Pathol. 2004; 122 (2): 178-184.
  25. Chakraverty R, Davidson S, Peggs K, Stross P, Garrard C, Littlewood TJ. A koagulopathiák előfordulása és oka egy intenzív terápiás populációban. Br J Haematol. 1996; 93 (2): 460-463.
  26. MacLeod JB, Lynn M, McKenney MG, Cohn SM, Murtha M. A korai koagulopátia megjósolja a halálozást traumában. J Trauma. 2003; 55 (1): 39-44.

Xiaoming Yang, PhD, MLS (ASCP), orvosi laboratóriumi kutatóként dolgozik a Dorn VA Medical Center-ben, Columbia, SC.

Floyd Josephat, EdD, MT (ASCP), a Birmingham-i Alabamai Egyetem Klinikai Laboratóriumi Tudományos Programjának oktatója.