Zsírégetés agykímélő amfetaminokkal káros mellékhatások nélkül

Készítette: Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC)

Annak ellenére, hogy hivatalosan krónikus betegségnek nyilvánították, nagyon kevés tartós és költséghatékony elhízási kezelés létezik. Az amfetaminok a kevesek egyike, és állítólag az agyban csökkentik az étvágyat és fokozzák a mozgást vagy az állóképességet. Ezekről a gyógyszerekről azonban ismert a szimpatikus idegrendszer, az idegrendszer perifériás részének erős aktiválása is, amelyről ismert, hogy gyorsítja a pulzusszámot, összehúzza az ereket és emeli a vérnyomást. Az amfetaminokat tehát hírhedten szimpatomimetikusnak nevezik.

"Mindig azt gondolták, hogy az amfetaminok káros hatásai a szív- és érrendszerre a szív szimpatikus idegeinek közvetlen stimulációjából fakadnak, nem pedig az agy központi cselekvéséből, ahol tudjuk, hogy például az étvágyat elnyomják". mondja Ana Domingos, "annak ellenére, hogy nincsenek olyan kísérleti bizonyítékok, amelyek egyik mechanizmust részesítik előnyben a másikkal szemben". A kutatók azonban azt gyanították, hogy az amfetaminok szív mellékhatásai valóban az agyból származhatnak. És ha ez igaz volt, azt képzelték, hogy ha olyan gyógyszert tudnak megtervezni, amely nem lépi át a vér-agy gátat, akkor elkerülhetik ezeket a nem kívánt eredményeket, miközben esetleg megtartják az elhízás elleni fellépést.

Hipotézisük teszteléséhez polietilénglikol (PEG) polimer láncokat kapcsoltak az amfetaminhoz, a PEGiláció néven ismert eljárás során. "A PEGilációt gyakran használják egy gyógyszer elfedésére a szervezet immunrendszeréből, vagy a molekulák hidrodinamikai méretének növelésére a testben való eloszlásuk megváltoztatására" - magyarázza Gonçalo Bernardes. Ennek a folyamatnak a segítségével létrehoztak egy nagyobb, PEGilált amfetamint, amelyet PEGyAMPH-nak neveztek el. Nagyobb mérete miatt a PEGyAMPH nem tud behatolni a vér-agy gátba, és a csoport kimutatta, hogy valóban nincs jelen a PEGyAMPH-val kezelt egerek agyában, amelyek nem mutattak elnyomott táplálkozást és fokozott mozgást. A viselkedési hatások hiánya újabb megerősítést jelentett arról, hogy a PEGyAMPH valóban nem lépte át a vér-agy gátat.

A csapat ezután különböző gyógyszeradagolási utakat használt annak megerősítésére, hogy az amfetaminok kardiovaszkuláris hatásait nem perifériásan, hanem központilag okozzák, az agyból származnak. Bármelyik vegyület közvetlenül az agyba juttatva kardiovaszkuláris mellékhatásokat vált ki. Ezzel ellentétben, és az amfetaminnal ellentétben ezek az ártalmas mellékhatások elmúltak, ha az agy-kímélő PEGyAMPH-t szisztémásan szállítják.

Azt is megállapították, hogy az agyból származó jeleket vevő perifériás szimpatikus idegsejtek aktiválására van szükség ahhoz, hogy a központi hatású amfetaminok hatékonyan stimulálják a lipolízist és elősegítsék a fogyást. "Ez azt jelenti, hogy az amfetamin-kezelés elhízás elleni hatása ép szimpatikus idegrendszer hiányában nem annyira hatékony, annak ellenére, hogy viselkedési hatása van az étvágyra és a mozgásra" - mondja Inês Mahú.

A PEGyAMPH továbbra is elősegítheti a szimpatikus idegsejtek aktiválódását és növelheti a perifériás szimpatikus kibocsátást a zsírszövetekre. "És ezt a módosítatlan amfetamintól eltérően teszi, nevezetesen azzal, hogy nem jut be az agyba, és nem kötődik az amfetamin néhány jól ismert molekuláris célpontjához" - teszi hozzá Gonçalo Bernardes. A kutatók így alkották meg az összetett aszimpatofabilitátort, hogy megkülönböztessék kémiai elődjétől, a szimpatomimetikus osztálytól.

Megmutatták, hogy a PEGyAMPH hatását főként a β2-adrenoceptor (ADRB2) közvetíti, amelyekről kimutatták, hogy megkönnyítik a perifériás szimpatikus neuronok aktiválódását. Domingos csapata korábban kimutatta, hogy ezek az idegsejtek elégetik a zsírt, ha az agyból érkező csökkenő jelek váltják ki őket. A kutatók ezután bebizonyították, hogy a PEGyAMPH megvédte az egereket az elhízástól, annak ellenére, hogy nem voltak viselkedési hatások, például csökkent étvágy és fokozott mozgásszervi aktivitás. "Rendkívül izgalmas volt, amikor láttuk, hogy míg a kezeletlen egerek könnyen elraktározzák a felesleges zsírt, a kezelésben részesülők ellenálltak a súlygyarapodásnak" - mondta Inês Mahú, Ph.D. hallgató az IGC-n és a tanulmány első szerzője.

A PEGyAMPH lipolízisnek nevezett sejtes folyamat révén fokozta a szimpatikusan stimulált zsírbontást a szervezetben. Emellett fokozta a termogenezist, a hőtermelés folyamatát, amely a zsírban tárolt kalóriákat égeti el. Fontos, hogy bár a PEGyAMPH növeli a termogenezist, a módosítatlan amfetaminokkal ellentétben, ez nem okoz magasabb testhőmérsékletet, mert eltérő hatást gyakorolnak a perifériás érrendszerre és ezáltal a hőszabályozásra. Az amfetamin vazokonstriktor, míg a PEGyAMPH elősegíti az értágulatot a simaizom relaxációján keresztül (köztudottan az ADRB2-t is magában foglalja), lehetővé téve a nagyobb hőelvezetést, amely normalizálja a test testhőmérsékletét. Így az új gyógyszer energiaelnyelőként funkcionál, ahol a hőtermelés közvetlenül kapcsolódik annak elvezetéséhez. Ana Domingos azt mondja: "Ez olyan, mintha bekapcsolnánk a meleget és télen nyitva hagynánk az ablakokat: látni fogja, hogy emelkedik a gázszámlája!"

Az újonnan tervezett gyógyszer számos előnnyel jár a fogyás hagyományos amfetamin kezelésével szemben. Mivel nem lépi át a vér-agy gátat, a PEGyAMPH nem okoz függőséget, és nem befolyásolja a szív- és érrendszeri funkciókat sem, elkerülve ezzel az amfetamin okozhat aggasztó mellékhatásokat. Ezenkívül javította az egerek vércukorszintjét az inzulinérzékenység növelésével, megakadályozva ezzel a hiperinsulinémiát, amely állapot megelőzi a 2-es típusú cukorbetegség kialakulását. Ezért a PEGyAMPH csökkenti az elhízást, az AMPH-hoz hasonló méretű hatással, ugyanakkor külön mechanizmussal, amely megkíméli az agy működésével kapcsolatos hatásokat, felülbírálva a kalóriabevitelt az energiafelhasználás növelésével.

Az elhízás az egész világon jelentős egészségügyi probléma, és számos súlyos egészségi állapotban érintett, mint például a cukorbetegség, a szívbetegségek és a rák. Bár a PEGyAMPH csak preklinikailag validált, ez az új súlycsökkentő gyógyszer reményt nyújt a jelenleg elérhetőnél biztonságosabb és költséghatékonyabb kezelésre.

Több információ: Inês Mahú és mtsai. Az agyat kímélő szimpatofacilitátorok csökkentik az elhízást káros szív- és érrendszeri hatások nélkül, Sejtanyagcsere (2020). DOI: 10.1016/j.cmet.2020.04.013

Szolgáltató: Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC)