A ketogén étrend jól tolerálható és hatékony lehet argininoszukcinát-líáz hiányban és refrakter epilepsziában szenvedő betegeknél.

Rosanne Peuscher

Gyermekgyógyászati Klinika, Akadémiai Orvosi Központ (H7-270), Amszterdami Egyetem, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amszterdam, Hollandia

Monique E. Dijsselhof

Dietetikai Tanszék, Akadémiai Orvosi Központ, Amszterdami Egyetem, Amszterdam, Hollandia

Nico G. Abeling

Laboratóriumi genetikai anyagcserebetegségek, Akadémiai Orvosi Központ, Amszterdami Egyetem, Amszterdam, Hollandia

Margreet Van Rijn

Groningeni Egyetem Orvosi Központ Gyermekgyógyászati Osztálya, Groningen, Hollandia

Francjan J. Van Spronsen

Groningeni Egyetem Orvosi Központ Gyermekgyógyászati Osztálya, Groningen, Hollandia

Annet M. Bosch

Gyermekgyógyászati Osztály, Akadémiai Orvosi Központ (H7-270), Amszterdami Egyetem, Meibergdreef 9, 1105 AZ Amszterdam, Hollandia

Absztrakt

Az argininoszukcinát-liáz (ASL) hiánya (MIM 608310, McKusick 207900) a karbamidciklus ritka rendellenessége, amely argininhiányhoz és hiperammonémiához vezet. Az epilepszia ennek a rendellenességnek a gyakori szövődménye. A ketogén étrend (KD) nagyon hatékony terápia lehet a refrakter epilepsziában, és széles körben alkalmazzák gyermekeknél. Eddig nem számoltak be a KD-val kapcsolatos tapasztalatokról a karbamidciklus hibás betegeknél.

Két olyan esetet mutatunk be ASL-hiányban és refrakter epilepsziában, akiket KD-vel kezeltek. Mindkét betegnél a KD-t kórházi felvétel során kezdték meg, és az étrend zsírszázalékát öt egyenlő lépésben 90% fölé emelték. Az 1. páciensnél a KD alatt a fehérje bevitel folytatódott, mint korábban, és a 2. páciensnél a természetes fehérje 0,2 g/kg/nap mennyiséggel nőtt, míg az aminosav-kiegészítésből (UCD-2 ®, Milupa) származó fehérje csökkent 0,3 g/kg/nap értékkel. A KD bevezetése alatt és után a biokémiai paraméterek, amelyek tükrözik a karbamid ciklus funkcióját és az ammónia szintet, mindkét betegben stabilak voltak, és a rendellenesség jeleit nem észlelték. A KD-n az 1. beteg a rohamok gyakoriságának csökkenését> 50% -kal és a jólét növekedését mutatta. A 2. páciensnél a KD nem észlelte a rohamok gyakoriságát, és 6 hónap után a KD-t abbahagyták.

Következtetésként elmondható, hogy a KD nem okoz metabolikus rendellenességeket, jól tolerálható és hatékony lehet ASL-hiányos betegeknél, akiket fehérje-korlátozással kezelnek.

Bevezetés

Két beteget mutatunk be karbamid ciklus hibával és refrakter epilepsziával. A szokásos kezelés az l -arginin, a hiányzó enzimtermék kiegészítéséből áll; a természetes fehérjebevitel korlátozása a nitrogénterhelés csökkentése érdekében, gyakran egy olyan rész nélkül, amelyet speciális esszenciális aminosavkeverékekkel helyettesítenek a fehérjeszintézis korlátozásának elkerülése érdekében; ha szükséges gyógyszerek a nitrogén kiválasztásának alternatív útvonalainak stimulálására. Ezen betegek epilepsziájának kezelését a valproát relatív ellenjavallata akadályozza, mivel ez növelheti az ammónia szintjét és májkárosodást okozhat. Annak a ténynek a következtében, hogy az epilepsziát nehéz volt kezelni, ketogén étrendet (KD) kezdtek el mindkét betegnél.

1. beteg

Egy most 5 éves fiú hiperamoniómiában szenvedett az élet első 48 órájában. A maximális ammóniaszint 1 085 μmol/l volt. A peritonealis dialízisből, valamint nátrium-benzoát és arginin beadásából álló kezelést azonnal megkezdték, és az ammóniaszint 24 órán belül normalizálódott. A vizelet és a plazma arginino-borostyánkősav (ASA), valamint a plazma citrullin és glutamin szintje erősen megemelkedett, és a mutációanalízis heterozigozitást mutatott ki egy c.857 AG (Q286R) és egy c.447-1 G> A mutációra az argininoszukcinát-liáz génben (ASL, EC 4.3.2.1), megerősítve az argininoszukcinát-liáz-hiány diagnózisát (ASL-hiány, MIM 608310, McKusick 207900).

Az élet első hetében bekövetkezett súlyos klinikai bemutatás után, valamint a fehérje-korlátozott étrenddel, nátrium-fenil-butiráttal és argininnel végzett kezelés alatt a metabolikus dekompenzáció további epizódjai nem következtek be, és a beteg normális pszichomotoros fejlődést mutatott, amíg súlyos és refrakter epilepsziája nem alakult ki életkorában. 18 hónap. A következő években epilepsziája nem reagált levetiracetámra, karbamazepinre, klobazámra vagy etosuximidre. A súlyos rohamok miatt átlagosan hetente kétszer kellett a diazepamot használni. Fejlődését az epilepszia kezdete után teljesen letartóztatták. Az elektroencefalogram (EEG) nagyfeszültségű, specifikus epileptiform kisülések szinte folyamatos jelenlétét mutatta. Az agyi MRI 2 év és 8 hónapos korban kétoldali szövetvesztést mutatott a nucleus caudatusnál és a frontális kéreg atrófiáját.

2. beteg

Ez a férfi beteg az élet harmadik napján görcsrohamot és kómát eredményező hiperammonémiával jelentkezett. A legmagasabb ammóniaszint 847 μmol/l volt, amely gyorsan normalizálódott nátrium-benzoáttal, nátrium-fenil-acetáttal, argininnal és karnitinnel végzett kezelés után. Az argininoszukcinát-liáz-hiány diagnosztizálását az aminosavprofil alapján határozták meg, erősen megemelkedett glutamin- és nagyon alacsony argininszinttel, valamint a vizeletben egyértelműen megnövekedett argininoszukcinsavval. Ebben a páciensben a mérföldkövek 12 hónapos korban normálisak voltak, a hipertónia ellenére. 2,5 éves korában súlyos refrakter epilepszia alakult ki nála, és a következő években alig fejlődött. 7 éves korában nagy epilepsziás állapotot igényelt, amely nagy dózisú midazolámot és mesterséges lélegeztetést igényelt. Az agyi MRI 6 hónapos és 2 éves korban nem mutatott rendellenességet, az MRI pedig 7 és 8 hónapos korban, közvetlenül a ketogén étrend megkezdése előtt, a szövet elvesztését mutatta a nucleus caudatusnál és kisebb myelinisizációs rendellenességeket.

A ketogén diéta bevezetése

Az 1. beteg négyéves volt, súlya 17,5 kg, a KD kezdetekor gasztrosztómiával etették. Napi bevitele 1,0 g/kg természetes fehérje és 0,4 g/kg fehérje esszenciális aminosav-kiegészítőkből (UCD-2 ® Milupa), hogy kielégítse az esszenciális aminosavak teljes szükségletét. Az energiafogyasztás korának megfelelő volt (napi 1 350 kalória, öt adag tubefeed-re osztva), és az étrendi zsírbevitel normális volt, a teljes energiamennyiség 40% -ával. Napi négyszer 1200 mg nátrium-benzoáttal (274 mg/kg/nap) és 1500 mg 1-argininnel kezelték naponta négyszer (324 mg/kg/nap). A beteget a kórházba vitték be a KD bevezetése miatt. Ennek a betegnek a KD-jében a fehérjebevitelt folytatták, mint korábban. A Ketocal ® (Nutricia) és a zsíremulzió (Calogen ® Nutricia) használatával az étrendben lévő zsír mennyiségét öt egyenlő lépésben összesen 90% -ra emelték.

A KD bevezetése során a napi teljes kalóriamennyiséget napi 200 kalóriával emelték a KD bevezetése során bekövetkezett fogyás miatt (és a katabolizmus elkerülése érdekében kb. A fehérje lebontása következményeként). Az étrendben összesen 90% -os zsírtartalom mellett a beteg elérte a ketózis állapotát. Ezt az enterális táplálást jól tolerálták, kivéve a hasmenést az első napokban, amikor rost-kiegészítést adtak az etetéshez.

A 2. beteg 7 éves volt, 25,6 kg-os súlygal a KD kezdetekor. Napi bevitele 0,8 g/kg természetes fehérje és 0,5 g/kg fehérje esszenciális aminosav-kiegészítőkből (UCD-2 ®, Milupa) (UCD2 ®), hogy kielégítse az esszenciális aminosavak teljes szükségletét. Az energiafogyasztás korának megfelelő volt (napi 1,875 kcal, elosztva hat étkezés alkalmával, gasztrostómánként tubusos etetés és normál étkezés kombinációjában), és az étrendi zsírbevitel normális volt, a teljes energiamennyiség 34% -ával. Naponta négyszer 3900 mg arginin-HCl-lel kezelték (600 mg/kg/nap).

Ennek a betegnek a KD-jében a fehérjebevitel 1 g természetes fehérjét és 0,2 g/kg esszenciális aminosav-kiegészítést (UCD-2 ®, Milupa) tartalmazott. A Ketocal ® alkalmazásával az étrendben lévő zsír mennyiségét öt egyenlő lépésben összesen 92% -ra emelték. Az étrendet teljes tubusos táplálásként kezdték epilepsziás dekompenzáció időszakában, majd klinikai javulás után részben ketogén normális szájon át történő étkezéssé változtatták zsírban, fehérjében és energiában.

Az étrendben összesen 92% -os zsírtartalom mellett a beteg csak mérsékelt ketózist ért el (1-2 + a vizeletben). Az LCT zsírt részben MCT zsírral helyettesítették (3 ml Liquigen ®, ami egyenlő 1,5 MCT zsír/ttkg), ami valamivel magasabb ketózis arányt eredményezett (1-3 + vizeletben). Ezt az etetést jól tolerálták, és 3 hónap múlva csökkent az energia 10% -kal a szokásos növekedési ütemet meghaladó súlygyarapodás miatt. A gyógyszereket alaposan ellenőriztük a szénhidráttartalom szempontjából.

Biztonság és hatás

A KD bevezetése alatt és után mindkét páciensnél az összes karbamidciklus-funkciót és ammóniaszintet tükröző biokémiai paraméterek stabilak voltak, és a rendellenesség jeleit nem észlelték. Az esszenciális aminosavak szintje a normál tartományon belül volt, az alanin enyhe csökkenésével és az elágazó láncú aminosavak növekedésével, ami a KD során megnövekedett glükoneogenezis következménye lehet (1. táblázat). Minden mérés táplált állapotban volt a az etetés gyakorisága. A vércukor-koncentráció a céltartományban maradt (> 4 mmol/l). Az 1. páciensnél a bikarbonát és a 2. páciens CO2-értékei nem mutattak metabolikus acidózist ketózis alatt.

Asztal 1

A plazma aminosavak a KD megkezdése előtt és a ketózis elérése után

Glutamin
ref 373–709
μmol/lArginin
ref 38–98
μmol/lAlanin
ref 158–314
μmol/lValin
ref 133–73
μmol/lLeucin
ref 64–164
μmol/l izoleucin
ref 3 1–83
μmol/l

1. Pat 6 hónappal a KD kezdete előtt	n átlag (tartomány)	N = 7 541 (466–635)	N = 7 79 (30–119)	N = 7 344 (229–485)	N = 7 141 (112–181)	N = 6 64. (48–88)	N = 7 33 (15–52)
1. Pat 6 hónappal a ketózis elérése után	n átlag (tartomány)	N = 8 565 (432–718)	N = 8 58 (22–201)	N = 8 152 (75–225)	N = 8 227 (126–288)	N = 8 113 (41–173)	N = 8 74. (27–113)
2. pat 6 hónappal a KD kezdete előtt	n átlag (tartomány)	N = 3 516 502–538	N = 2 80 72–87	N = 2 341 306–376	N = 2 227 203–250	na	N = 2 65 (48–82)
2. pat 6 hónappal a ketózis elérése után	n átlag (tartomány)	N = 3 460 326–517	N = 3 60 29–106	N = 3 132 103–156	N = 3 224 186–264	N = 1 109.	N = 3 70 61–85

A KD megkezdése előtt az 1. beteg átlagosan napi 0,5-3 rohamot mutatott, és a diazepamot átlagosan hetente kétszer adták be. A rohamok gyakoriságának csökkenését figyelték meg a KD bevezetésének első hete után. A KD bevezetését követő 3 hónapos időszakban a beteg 50% -kal csökkentette a rohamok gyakoriságát. A súlyos rohamok esetén a diazepám beadása továbbra is hetente kétszer szükséges. A rohamok gyakoriságának csökkenésével azonban figyelemre méltó javulás tapasztalható jólétében. Éberebb és most aktívabban kommunikál szüleivel.

A 2. páciensnél a rohamok gyakoriságát nem figyelték meg a KD alkalmazása során, és 6 hónap elteltével a KD-t abbahagyták, és az enterális táplálást öt egyenlő lépésben fokozatosan átalakították eredeti táplálásává.

Vita

Az ASL-hiány a karbamid-ciklus ritka autoszomális recesszív rendellenessége, amelyet az argininoszukcinát-liáz enzim hiánya okoz, ami arginin- (és a citoszolban lévő fumarát/malát) hiányához és hiperammonémiához vezet. Az ASL-hiányos betegek súlyos újszülöttkori vagy későn megjelenő formában jelentkezhetnek (Erez és mtsai. 2011. Az epilepszia az ASL-hiány gyakori szövődménye, mind a klinikai megjelenésű, mind az újszülött szűréssel kimutatott betegeknél (Ficicioglu et al. 2009; Grioni és mtsai 2011).

A KD nagyon hatékony terápia lehet a refrakter epilepsziában (Bough 2008; Kossoff és mtsai 2009), és széles körben használják gyermekeknél. Először Wilder (1921) fogalmazta meg, azonban az 1990-es évek óta csak gyakran használták. Hippokratész kora óta ismert, hogy a koplalás a rohamok hatékony kezelése, és a KD-t az éhezési állapot utánzására tervezték. Az elmúlt évek intenzív kutatása ellenére az étrend védekezési mechanizmusa továbbra sem ismert. A legújabb hipotézisek szerint az epilepsziás gócok hipometabolikus területek, míg az anyagcsere-zavarok szinaptikus instabilitáshoz és rohamok kialakulásához vezetnek. A KD megindulása számos út felszabályozásához vezet, beleértve az energia-anyagcsere génjeit, a mitokondriális biogenezist és az energiatartalékok növekedését, ami ellenállóbb agyszövetet eredményez az anyagcsere-stressznek és megnő a rohamküszöb (Bough 2008).

Legjobb tudomásunk szerint nem találtak jelentést a KD karbamidciklus-hibákban történő alkalmazásáról. Ezenkívül a Metab-L-ben feltett kérdés, az anyagcsere veleszületett hibáiról szóló levelezőlista (http://www.daneel.franken.de/metab-l) negatív tanácsokat eredményezett, de tapasztalatokról nem számoltak be. Eddig a KD hatásait csak más, a refrakter epilepsziához vezető anyagcserezavaroknál írták le (Klepper 2008). A refrakter epilepszia miatti nagyon rossz életminőség miatt mindkét betegben KD-vel indítottak vizsgálatot. A karbamidciklusban szenvedő betegek éhgyomorra hajlamosak a dekompenzációra, mivel a fehérje katabolizmus meghaladja annak szintézisét. Míg a KD ketózis állapotot indukál, annak oka a magas zsírtartalmú étrend, és nem a katabolizmus. A metabolikus dekompenzáció jeleit nem észleltük betegeinknél.

A KD-ben általában számos káros hatás figyelhető meg, beleértve a fogyást, a gastrooesophagealis refluxot, a székrekedést és a hasmenést (Coppola et al. 2009). Hasmenést a KD-ben részesülő betegek körülbelül 13% -ánál észlelnek (Neal et al. 2008). Az 1. beteg mellékhatásai valóban hasmenés voltak, és a gyomor-nyelőcső refluxja, amelyet omeprazollal kezeltek. Ezenkívül a kalcuria miatt orális kálium-citrát szükséges. A KD jó közérzetére gyakorolt pozitív hatásai azonban messze felülmúlják a káros hatásokat.

Következtetés

Megállapítottuk, hogy a KD nem okoz metabolikus dekompenzációt, jól tolerálható és hatékony lehet olyan betegeknél, akik ASL-hiányban szenvednek és fehérje-korlátozással kezelik. A KD könnyen elfogadható lehet a refrakter epilepsziában szenvedő betegek számára az anyagcsere egyéb veleszületett hibái miatt.