A magas leucinszintű étrend elősegítheti az emlőrák gyógyszerrezisztenciáját

Váratlan eredmények rámutatnak a leucin és a tamoxifen rezisztencia közötti kapcsolatra

Körülbelül minden nyolcadik nő az Egyesült Államokban életében emlőrákot fog kialakítani. Ezeknek a rákoknak a döntő többsége az ösztrogén hormon növekedésétől függ. Az ösztrogén-receptor pozitív (ER +) emlőrák daganatokat gyakran kezelik a tamoxifen gyógyszerrel, amely gátolja a hormon tumorra gyakorolt ​​hatását. Számos daganat azonban végül ellenállóvá válik a tamoxifennel szemben, lehetővé téve a rák kiújulását vagy áttétképződést.

leucinszintű

A Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC) Rákközpontjának kutatócsoportja váratlan összefüggést fedezett fel a leucin aminosav szintje és a tamoxifen-rezisztencia kialakulása között az ER + emlőrákban. Senthil K. Muthuswamy, PhD vezetésével a kutatók további kulcsfontosságú fehérjét azonosítottak, amely leucint importál a sejtekbe, és a laboratóriumi körülmények között modulálja az ER + sejtekben a tamoxifen iránti érzékenységet. A Nature folyóiratban ma közzétett eredmények potenciális új stratégiát tárnak fel az endokrin gyógyszerekkel szembeni rezisztencia leküzdésére ER + emlőrákos betegeknél.

"Az ER + emlőrákos betegeknél, akiknél endokrin rezisztens és áttétes rák alakul ki, nagyon alacsony a várható élettartam, általában kevesebb, mint öt év a túlélés, mert korlátozott kezelési lehetőségek állnak rendelkezésre" - mondta Muthuswamy, aki a Sejtbiológiai Program igazgatója és igazgatóhelyettese a BIDMC Rákkutató Intézetében végzett transzlációs kutatások. "Laboratóriumi eredményeink azt mutatják, hogy a leucinszint csökkenése elnyomja a tumorsejtek szaporodását, míg a növekvő leucin fokozza azt. Ezenkívül a megállapítások megnyitják annak lehetőségét, hogy az alacsony leucinszintű étrend előnyös lehet az ER + mellrákban szenvedő betegek számára."

A leucin egyike a 20 aminosavnak - testünk összes fehérjéjének építőköve - és a 9 esszenciális aminosav közé tartozik, amelyet étkezés közben kell előállítani. A marhahús, a csirke, a sertés és a hal mind gazdag leucinforrás. Mivel a sejtek nem képesek önmagukban termelni a leucint, Muthuswamy és munkatársai kipróbálhatták, hogy az edényben tenyésztett sejtekben a leucin szintjének manipulálása hogyan befolyásolja az emberből származó ER + emlőrák sejtek növekedését. A kutatók arról számoltak be, hogy a leucinszint csökkenése elnyomta az ER + emlőrák sejtek osztódását, míg az aminosav tízszeres növekedése fokozta azt.

"Mivel az állati fehérjékben magasabb a leucinmennyiség, mint a növényi fehérjékben, ez a tanulmány megkezdi az étrendi beavatkozási stratégia azonosítását az ER + mellrákban szenvedő betegek segítésére" - mondta Muthuswamy. "Kutatásunk nem jelenti azt, hogy az állati fehérjék fokozzák az emlőrák sejtjeinek növekedését - csak az, hogy a leucinszint csökkentése előnyös lehet az ER + mellrákban diagnosztizált betegek számára."

Meglepő módon a tudósok azt is felfedezték, hogy a tamoxifennel szemben rezisztenssé vált sejtek képesek voltak növekedni az alacsony leucinszint ellenére. További vizsgálatok feltárták, hogy a sejtek felszínén található fehérje, az SLC7A5, amely szükséges a leucin sejtbe juttatásához, magasabb szinten van jelen a tamoxifen-rezisztens sejtekben. Az SLC7A5 szintjének növelése lehetővé teszi a sejtek több leucin felszívódását, és elegendő volt ahhoz, hogy az emlőrák sejtjei ellenállóvá váljanak a tamoxifennel szemben, és az SL7A5 gátlása kémiai inhibitor alkalmazásával elegendő volt az ER + daganatok zsugorításához egerekben. Muthuswamy úgy véli, hogy az SLC7A5 gátlása potenciális terápiás megközelítést jelenthet az ER + emlőrák kezelésében.

"E kutatás előtt nem volt ok arra számítani, hogy az ösztrogénbiológiának bármi köze lenne a sejtek intracelluláris leucinszintjének befolyásolásához" - mondta az első szerző, Yasuhiro Saito, PhD, a BIDMC Orvostudományi és Patológiai Tanszékének tudományos munkatársa. "Az ösztrogén receptor biológia új területét tártuk fel, amely új stratégiákhoz vezet az endokrin rezisztens emlőrákban szenvedő betegek megsegítésére."

Ennek ellenére a felfedezés összhangban van a korábbi jelentésekkel, miszerint az általános leucin-bevitel csökkenése jobb anyagcsere-egészséghez vezethet - tette hozzá Muthuswamy. A rágcsálókkal végzett vizsgálatok során az étrendben lévő teljes fehérje mennyiségének csökkentése javítja az anyagcsere egészségét és a hosszú élettartamot. A legújabb tanulmányok emberen és egéren azt mutatták, hogy az alacsony leucintartalmú étrend hasonló előnyökkel járhat. Míg a fehérje korlátozás megnehezítheti a napi tápanyagigény kielégítését, az alacsony leukéztartalmú növényi fehérjékből álló étrend jobb alternatíva lehet az ER + mellrákos betegek számára.

A továbbiakban Muthuswamy csapata azt vizsgálja, hogy egy leucin-korlátozott étrend megakadályozhatja-e az egerek ER + emlőráksejtjeinek növekedését vagy javíthatja-e a terápiára adott reakciót.

"Az ER + emlőrák kezelése során az étrendben a leucinbevitel aktív csökkentésének klinikai előnyeinek felmérésére szolgáló, megfelelően ellenőrzött klinikai vizsgálat jelentős értéket fog jelenteni, mivel a pozitív eredmény egyszerű beavatkozási stratégiát jelenthet, amely segíthet az endokrin érzékenységű betegek jobb ellátásában. és rezisztens emlőrák "- mondta Muthuswamy.

Muthuswamy és Saito mellett a nyomozók között van John M. Asara, a BIDMC munkatársa; Lewyn Li, Augustin Luna, Chris Sander és Myles Brown a Dana-Farber Rák Intézetből; valamint Etienne Coyaud és Brian Raught a Margaret Princess Cancer Center-től és a Torontói Egyetemen.

A munkát a Nemzeti Egészségügyi Intézetek (NIH) támogatása (5P01CA120964 támogatás), az Emberi Határ Tudomány Program hosszú távú posztdoktori ösztöndíja (LT000091/2014), valamint a Yamagata prefektúra kormányának és Tsuruoka városának kutatási alapjai támogatták, és a Breast Cancer Research Foundation.