A magas zsírtartalmú étrend vagy a diabéteszes gyógyszerek fokozhatják a célzott rákellenes gyógyszerekre adott reakciót

2018. augusztus 8, az NCI személyzete

A PI3K-gátlók növelhetik a vércukorszintet, és emelhetik az inzulinszintet. Az inzulin csökkentése ellensúlyozhatja a daganatokkal szembeni rezisztenciát.

Egy új, egereken végzett vizsgálat két különböző módszert javasol a PI3K-gátlóként ismert, célzott rákellenes gyógyszerekkel szembeni kezelési rezisztencia leküzdésére és hatékonyságának javítására. A kutatók kimutatták, hogy ezeknek a gyógyszereknek az ellenállását az inzulin növekedése okozza, amely hormon szabályozza a glükózt és fontos szerepet játszik a cukorbetegség kialakulásában.

A vizsgálatban a PI3K-gátlót tartalmazó, magas zsírtartalmú (ketogén) étrenddel vagy egy általánosan alkalmazott cukorbetegséggel szedett egereknél nagyobb volt a tumor zsugorodása, mint az egereknek, akik önmagában adták a rákgyógyszert.

Az NCI által finanszírozott vizsgálat eredményeiről a Nature július 4-én számolt be.

A tanulmány „azért fontos, mert megmutatja a PI3K célzásának bonyolultságát a rákterápiákban, és megmagyarázza, hogy a PI3K-gátlók miért okozhatnak különböző reakciókat a klinikai vizsgálatok során” - mondta Rihab Yassin, Ph.D., az NCI Cancer Division Biológiai Osztálya. Biológia.

"Az eredmények azt is sugallják, hogy a PI3K-gátlókkal szembeni rezisztencia sok daganatban ellensúlyozható étrendi vagy gyógyszeres beavatkozásokkal" - tette hozzá Dr. Yassin.

A ráknövekedés és anyagcsere hajtóerejének megcélzása

A tanulmány vezető szerzője, Lewis C. Cantley, Ph.D., a Weill Cornell Medicine munkatársa körülbelül 30 évvel ezelőtt fedezte fel a PI3K enzimet, és megmutatta, hogy ez számos rák kialakulásának mozgatórugója. Valójában a PI3K aktivitását fokozó genetikai mutációk az egyik leggyakoribb genetikai változás a rákokban.

1990 körül Dr. Cantley megállapította, hogy a PI3K az inzulinra reagálva stimulálja a sejteket a glükóz felvételére. A rákos sejtek gyakran növelik a PI3K aktiválódását, mivel a gyors növekedéshez a kóros glükóz-anyagcserére támaszkodnak, vagyis több glükózt használnak fel a fehérje és a DNS sejtek építőköveinek gyors előállítására.

Az Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatal már jóváhagyott két PI3K-gátlót a leukémia és a lymphoma kezelésére. Szilárd rákos betegek klinikai vizsgálataiban azonban nem mutatták ki, hogy a PI3K-gátlók javítanák az emberek élettartamát, ösztönözve a kutatókat arra, hogy megvizsgálják, miért történik ez.

Gyógyszerekkel szembeni ellenálló képesség visszacsatolási hurok révén

A gyógyszerrezisztencia megértése és leküzdése továbbra is nagy kihívást jelent a rákkutatók számára. A rezisztencia egyik formájában a rákos gyógyszer olyan biológiai hatásokat vált ki, amelyek ellensúlyozzák a gyógyszer működését a rákos sejtek elpusztításában - vagyis a hatásmechanizmusában.

A PI3K gátlók korai klinikai vizsgálatai kimutatták, hogy ezek a gyógyszerek növelhetik a betegek vércukorszintjét. Dr. Cantley és munkatársai azt akarták megtudni, hogy ez a glükóz-növekedés olyan visszacsatolási hurkot eredményez-e, amely blokkolja a PI3K-gátlók működését és okoz-e kezelési ellenállást.

Pontosan ezt találták. A rák egérmodelljeiben megerősítették, hogy a PI3K inhibitorok növelik a vér glükózszintjét azáltal, hogy blokkolják a sejt glükózfelvevő képességét. A glükózszint emelkedésével a szervezet felszabadítja az inzulint a hasnyálmirigyből, hogy ellenőrizze a glükózszintet. A kutatók kimutatták, hogy az inzulin növekedése a rákos sejtek felülírta a PI3K gátlót és aktiválta a PI3K jelzőhurkot, amely támogatja a rákos sejtek túlélését és növekedését.

A PI3K-gátlókkal szembeni válaszok javítása diétás, diabéteszes gyógyszerekkel

A kutatók ezt követően úgy döntöttek, hogy tesztelik, javíthatja-e az inzulin visszacsatolás a vér glükóz- és inzulinszintjének csökkentésével a PI3K-gátlók hatékonyságát.

Megvizsgálták a PI3K gátlást ketogén étrenddel kombinálva, amely főleg zsírokból, mérsékelt mennyiségű fehérjéből és nagyon kevés szénhidrátból áll.

"Ez a [diéta] arra kényszeríti a testet, hogy zsírégetést végezzen, és alacsonyan tartja a testtömeget, a glükózszintet és az inzulinszintet" - magyarázta Dr. Cantley.

Kísérletek különböző egérdaganatos modellekben - beleértve a hasnyálmirigy-, hólyag-, endometrium- és emlőrákokat - azt mutatták, hogy az egerek etetése ketogén étrenddel javította a PI3K-gátlókra adott reakcióikat és csökkentette a tumor növekedését. A javult hatékonyság valószínűleg az inzulin csökkenésének és annak a képességének köszönhető, hogy képes a PI3K újraaktiválására a tumorsejtekben - írták a kutatók. Dr. Cantley azt is hangsúlyozta, hogy ellentétben azzal, amit a rákos terápiák más kombinációival láttak, a ketogén étrend PI3K-gátlókkal történő alkalmazása nem okozott további mellékhatásokat az egerekben.

A kutatók azt írták, hogy a ketogén étrend önmagában "változó hatást fejtett ki" a tanulmányban alkalmazott különféle daganatmodellekben, "jelezve, hogy maguk az étrendi változások nem voltak elegendõek a megfigyelt tumorválaszok kiváltásához". Valójában a leukémia egérmodelljében az étrend felgyorsította a rák progresszióját.

A kutatók azt is kimutatták, hogy az egerek inzulin adása a PI3K-gátló kezelés után ellensúlyozta a ketogén étrend hatásait, és daganatok növekedését kezdte meg.

Dr. Cantley megjegyezte, hogy további kutatásokra van szükség ahhoz, hogy megértsük az étrendnek a rák progressziójára és a kezelésre adott válaszaira gyakorolt hatásait. Úgy véli azonban, hogy ezek a megállapítások arra utalnak, hogy a ketogén étrend segíthet bizonyos PI3K-gátlókkal kezelt rákos betegeknél.

A hasnyálmirigyrák egérmodelljeiben tett megállapítások különösen érdekesek voltak, mondta Dr. Cantley.

"Soha nem figyeltünk meg válaszokat a PI3K-gátlókra a hasnyálmirigyrák egérmodelljeiben, mivel ennek a ráktípusnak ritkán vannak PI3K-mutációi" - mondta. Mégis, amikor az egereket ketogén étrendbe helyezték PI3K inhibitorokkal kombinálva, daganataik jelentősen zsugorodtak.

Az étrendi változások mellett Dr. Cantley csoportja azt is megvizsgálta, hogy a cukorbetegség kezelésére általában használt két vércukorszint-csökkentő gyógyszer, a metformin és az SGLT2 inhibitorok megzavarhatják-e a PI3K-val kapcsolatos inzulin visszacsatolási ciklust.

Az egerek metformin adása a PI3K gátló kezelés előtt nem csökkentette jelentősen a vércukor- és inzulinszintet, és nem blokkolta a PI3K jelátvitelt. Az SGLT2 inhibitorok viszont elnyomják az inzulin visszacsatolást és a PI3K reaktivációját.

Az SGLT2 gátlók más módon működnek, mint a többi cukorbetegség elleni gyógyszer, és különösen hatékonyan csökkentik a glükóz és az inzulin szintjét - magyarázta Dr. Cantley. Ezért lehet, hogy ebben a vizsgálatban a PI3K-gátlókkal kombinálva a metforminnál sikeresebben blokkolták a tumor növekedését - tette hozzá.

A vizsgálatban az egerek inzulinszintjének csökkentésére a leghatékonyabb módszer a ketogén étrend volt. Ennek eredményeként Dr. Cantley elmondta, hogy klinikai vizsgálatot folytat gyógyszergyártókkal annak érdekében, hogy megvizsgálja a ketogén étrend és a PI3K inhibitor kombinációját limfómában vagy endometrium rákban szenvedő betegeknél.

A személyre szabott pszichoterápia megkönnyíti a depressziót a fejlett rákos betegeknél