A primer hiperoxaluria kezelésének jelenlegi megközelítései Gyermekkori betegségek archívumai

Jelentkezzen be felhasználónevével és jelszavával

Főmenü

Jelentkezzen be felhasználónevével és jelszavával

Ön itt van

itthon
Archívum
82. évfolyam, 6. szám
A primer hiperoxaluria kezelésének jelenlegi megközelítései

Cikk
Szöveg
Cikk
info
Idézet
Eszközök
Ossza meg
Válaszok
Cikk
metrikák
Figyelmeztetések

Pierre Cochat a,
Odile Basmaison b

a Dédartement de Pédiatrie, a Hôpital Edouard Herriot és az Universiteé Claude Bernard, Lyon, Franciaország, b Centre d'Etude des Maladies Métaboliques, Hôpital Debrousse, Lyon, Franciaország

Cochat professzor, Dédartement de Pédiatrie, Hôpital Edouard Herriot, 69437 Lyon cedex 03, Franciaország e-mail: cochatuniv-lyon1.fr

Statisztikák az Altmetric.com-tól

Az elsődleges hiperoxaluriák (PH) nagyon ritka betegségek, amelyekre jellemző az oxalát túltermelése és felhalmozódása a szervezetben. A fő célszerv a vese, mivel az oxalát nem metabolizálható és ürül a vizelettel, ami nephrocalcinosishoz, visszatérő urolithiasishoz és későbbi vesekárosodáshoz vezet. Az elmúlt évtizedben az enzimológia, a molekuláris genetika és a sejtbiológia jelentõs fejlõdése kiváló áttekintéseket eredményezett mind a kórélettan, mind a menedzsment területén1 2; a konkrét kérdések azonban megválaszolatlanok maradnak.

Vizelet-oxalát

Alapvetően hyperoxaluria (normális vizelet-oxalát 2 naponta; normális vizelet-oxalát és kreatinin arány l-glicerát PH2-ben), de a vizelet metabolitjai már nem megfelelőek a pontos diagnózishoz, amely vagy enzimértékelést, vagy DNS-elemzést igényel.

1. típusú elsődleges hiperoxaluria (PH1)

GENETIKA

A PH1 a glioxilát-anyagcsere autoszomális recesszív rendellenessége (120 000 élveszületésből 1 Franciaországban) 6, amelyet a máj peroxiszomális piridoxal-foszfátfüggő alanin-glioxilát-aminotranszferáz (AGT) enzimének hiánya okoz, amelynek génje, AGXT (kb. 10 kb), szekvenálták és a 2q37.3.2 kromoszómán helyezkedtek el. Eddig több mint 25 mutációt azonosítottak, de ezek többsége magányos mutáció, és a betegek csak 25% -ánál azonosították mindkét allélt. Eddig a betegek egyharmadában egyáltalán nem találtak mutációt. A leggyakoribb mutációkkal (G170R és I244T) az allélok 40% -ában találkozunk, így azonosításuk közvetlen diagnózishoz vezethet a kiválasztott populációkban (O Basmaison 1999, személyes kommunikáció) .7 8 A betegség azért következik be, mert az AGT aktivitása nem észlelhető (két harmad) vagy azért, mert mitokondriumokhoz van igazítva (egyharmad), ami jelentős klinikai és enzimes heterogenitást eredményez.1 2 9

SZÉNYES PROGNÓZIS

Molekuláris mintázatától függetlenül a PH1 nagyjából megfelel három klinikai megjelenésnek: (a) ritka infantilis forma, korai nephrocalcinosissal és gyors veseelégtelenséggel; b) ritka későn megjelenő forma, alkalmi kőátjárással késő felnőttkorban; c) a visszatérő urolithiasis és progresszív veseelégtelenség leggyakoribb formája, amely gyermekkorban vagy serdülőkorban a PH1 diagnózisához vezet. 5 A veseelégtelenség előrehaladtával a betegek fokozatosan szisztémásan érintettek (csont, ízületek, retina, szív, erek, idegek), amelyek felelős a fogyatékossághoz és az életet veszélyeztető szövődményekhez vezető rossz életminőségért.1 5 A betegek fele 25 éves kora előtt eléri a végstádiumú vesebetegséget (ESRD); A PH1 Európában a gyermekek ESRD-jének kevesebb mint 0,5% -áért felel, szemben a tunéziai 13% -kal, ami a gyakori rokonság következménye. 6 10 Ez az eredmény határozottan érvel a megelőző transzplantáció mellett a súlyos piridoxin-kezelésre nem reagáló betegeknél.

KÉRJÜK A KORAI AGRESZÍV KONZERVATÍV KEZELÉSRE

DIALÍZIS KEZELÉS

A hagyományos dialízis alkalmatlan az ESRD-t elérő PH1-es betegek számára, mivel nem képes elegendő mennyiségű oxalátot kitisztítani. Elméletileg napi hat-nyolc órás nagy hatékonyságú hemodialízis-kezelésekre lenne szükség, de ilyen stratégia nem alkalmazható rutinszerűen. A hemodialízis előnyei (a transzplantáció előtt és után) még mindig vitatottak. A plazma oxalát gyors csökkenése alapján kell javasolni; a súlycsökkenés azonban növelheti a vizelettel történő kalcium-oxalát túltelítettség kockázatát, ezért azt csak azokra a betegekre kell korlátozni, akiknek súlyos szisztémás terhe van, és ezt követően az oldhatatlan medencéből hosszan tartó oxalát-felszabadulás folyik.5

Kombinált máj- és vesetranszplantáció

Ideális esetben bármilyen transzplantációnak meg kell előznie a fejlett szisztémás oxalát tárolást. Az oxalátterhelés további értékelését tehát meg kell jósolni a szekvenciális glomeruláris szűrési sebesség, a plazma-oxalát és esetleg a szisztémás érintettség figyelemmel kísérésével (csont szövettan, a csont ásványi sűrűségének értékelése kvantitatív mérésekkel) .12

A RENÁLIS ÉS AZ EXTRARENÁLIS RÉSZVÉTEL MEGSZAKÍTÁSA A TRANSZplantáció után

A szövetekben lévő kalcium-oxalát a mobil szintézisének csökkentésével és az oxalát-clearance növelésével növelhető az oxalátterhelésnek a véráramba jutásának függvényében.18Kombinált transzplantáció után a plazma-oxalát normalizálódik a vizelet oxalátja előtt; az oxaluria a transzplantáció után akár több hétig vagy hónapig is megmaradhat.2 17 A kombinált máj-vese transzplantáció tehát képes normalizálni a vizelet oxalátját, és ezzel együtt járhat a visszatérő nephrocalcinosis vagy vesekő kockázata, amely veszélyeztetheti a graft működését. A diuretikumok által támogatott kényszerített folyadékbevitel és a kristályosodás gátló alkalmazása a legfontosabb stratégia a vese védelmében. Sikeres transzplantációs eljárás után a vesén kívüli sérült szervek, például a csontváz és a szív nagy hasznot húzhatnak az enzimpótlásból.

A PH1 kezelése csecsemőknél a helyi szükségesség szerint

A korai gyermekkorban a PH1 speciális problémákat vet fel a) csecsemők betegségének súlyossága (50% -os halálozási arány), b) az ebben a korcsoportban alkalmazott diagnosztikai eljárások és c) a megfelelő szintű kezeléshez való hozzáférés miatt a gazdasági szinttől minden országban.20 Az infantilis PH1 két ellentétes kérdéssel jár világszerte - vagyis egy nagyon ritka betegség a fejlett országokban, ahol kombinált máj-vese transzplantáció áll rendelkezésre, összehasonlítva a fejlődő országok korai ESRD-jének gyakori okával (a gyakori rokonság miatt) ), ahol a terápiás megvonást széles körben alkalmazzák.7 9 20 Kezelése tehát az etikai, epidemiológiai, technikai és pénzügyi dilemmák egyik fő példája, amelyeket a korai életveszélyesen kialakuló recesszív örökletes betegségek felvethetnek. A PH1 tehát azon ritka állapotok egyikének tekinthető, amelyeknél a terápiás megvonás elfogadható lehet a helyi szükséglet függvényében

PRENATÁLIS DIAGNÓZIS

A korionbolyhok (10–12. Terhességi hét) vagy az amniociták (15–17. Terhességi hét) DNS-analízisének prenatális diagnózisa lehetséges mutációanalízissel polimeráz láncreakcióval (PCR) végzett amplifikációval vagy kötéselemzéssel a különféle intragén és extragén polimorfizmusok felhasználásával; ez utóbbi általánosabban alkalmazható, feltéve, hogy rendelkezésre áll az indexes eset és a szülők DNS-je.1 2 Egy ilyen eljárás lehetővé teszi a legtöbb család normális, érintett és hordozó magzatának azonosítását. Értékes indexes eset hiányában a két leggyakoribb mutáció ellenőrizhető

GÉNTERÁPIA

Elméletileg a PH1 jó jelölt a génterápiára. Ez egy progresszív krónikus betegség, a központi idegrendszer bevonása nélkül, a legtöbb szövődmény visszafordítható, monogén betegség, az AGT gén jól jellemezhető, a máj pedig a gének könnyű célpontja. Nincs azonban jó állatmodell, a legtöbb hepatocita G0 fázisban van, és a sejtek nagyon magas százalékának transzgenikusan kell expresszálódnia. Ezenkívül számos paraméter ismeretlen, például az AGT túlexpressziójának vagy az ektopiás expresszió következményei.2 7

Nem 1-es típusú PH

Nyilvánvaló hiperoxaluriában szenvedő betegeknél a vizelet metabolitjainak mintázata indikatív, de már nem diagnosztizálja a PH-t. A PH1 klinikai képével rendelkező betegeknél 10–30% -uk normális AGT-aktivitással rendelkezik, ami a PH2 diagnózisához vagy más rendellenességhez vezethet. hiperoxaluria.7 Az enzimaktivitás egyetlen tűvel történő májbiopsziával történő mérése megerősítheti vagy kizárhatja a PH1 és PH2.1 2 7 21

ELSŐDLEGES HYPEROXALURIA 2. TÍPUS (PH2)

Úgy gondolják, hogy a citoszolos glioxilát-reduktáz/d-glicerát-dehidrogenáz (GR/HGD) hiánya az alaphiba. 1 A máj- és limfocita-minták elemzése azt mutatta, hogy a GR-aktivitás vagy nagyon alacsony, vagy nem volt kimutatható, míg a májban a HGD-aktivitás csökkent, de A limfociták normális tartományán belül van. 21 Bizonyíték van autoszomális recesszív transzmisszióra, és a gén a 9q kromoszómán helyezkedik el. p11.22

A PH2-et kevesebb, mint 30 betegnél dokumentálták, de valószínűleg van néhány be nem jelentett eset. 23 24 A megjelenéskor a medián életkor 15 év. 25 A betegek többségében a klasszikus megjelenési forma urolithiasis, de a kőalakító aktivitás alacsonyabb, mint a PH1 esetében, a nephrocalcinosis ritkábban fordul elő, a szisztémás részvétel ritka.

Az általános hosszú távú prognózis jobb, mint a PH1 esetében. Az ESRD a 23 és 50 év közötti betegek 12% -ában fordul elő.23 25 Ami a PH1-t illeti, a támogató kezelés magában foglalja a magas folyadékbevitelt, a kristályosodás gátlójának beadását és a szövődmények megelőzését; nincs ok a piridoxin alkalmazására. Veseátültetést végeztek néhány ESRD-s betegnél, ami gyakran megismétlődéshez vezetett, beleértve a hiperoxaluriát és az l-glicerát kiválasztást.23 A májtranszplantáció fogalmát ezért megközelítették, de több adatra van szükség a hiányos enzim szöveti eloszlásáról és a biokémiai a máj GR/HGD-hiányának hatása, mielőtt ilyen stratégia ajánlható lenne.

NEM TÍPUSÚ 1, NEM TÍPUSÚ PH

Néhány jelentés kimutatta a PH (a) lehetséges összefüggését AGT vagy GR/HGD hiány nélkül, vagy (b) hiperglikoluriával AGT hiány hiányában.7 26 Az ilyen „nem konvencionális” PH oka lehet a rendellenes vesekiválasztás és/vagy anyagcsere termelés. Ezért valószínű, hogy a PH-nak legalább egy másik formája még megmagyarázandó.

Következtetés

Minden nephrocalcinosisban vagy urolithiasisban szenvedő gyermeket meg kell vizsgálni a hyperoxaluria szempontjából egy megfelelő minőség-ellenőrzési rendszerben részt vevő laboratóriumban. A hiperoxaluriában vagy visszatérő kalcium-oxalát urolithiasisban szenvedő gyermekeket diagnosztizáláshoz és kezeléshez speciális klinikai központokba kell irányítani, akik érdeklődnek és tapasztalattal rendelkeznek a megfelelő biokémiai és molekuláris biológiai létesítmények körülményeiről és hozzáférésükről. Az enzimológia, a genetika és a menedzsment terén jelentős fejlődés történt az elmúlt években a PH-ban. További kutatások értékelni fogják az atípusos PH genotípus-fenotípus kapcsolatát és mögöttes metabolikus hibáit. A transzplantációs stratégiák folyamatos elemzése a multicentrikus adatbázisokból javítani fogja az egyéni enzimpótlást, a későbbi betegek túlélését és életminőségét.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők az elsődleges hiperoxaluriákról szóló 5. workshop (Zürich, 1999. március 12–13.) Valamennyi résztvevőjének tartoznak hasznos információkkal és megjegyzésekkel.7 24 A PH1 molekuláris megközelítéséhez való hozzájárulásunkat a Program Hospitalier de pénzügyi támogatása tette lehetővé. Recherche Clinique (no 003, B projekt, 1994) és a Fondation pour la Recherche Médicale (FI 003001-01).