164. absztrakt: Az endothelialis Gab1 az endothelialis gyulladás gátlásával korlátozza az érrendszer átalakulását és az ateroszklerózist

Medicine, Univ of Rochester, Rochester, NY

Absztrakt

Célkitűzés: Korábban kimutattuk, hogy a Grb2-asszociált 1 kötőanyag (Gab1) dokkoló fehérje mechano-effektor fehérje a folyadék nyíróstresszére reagálva, és szabályozza a postnatalis angiogenezist. A tanulmány célja a in vivo az endothelialis Gab1 szerepe az áramlás által közvetített vaszkuláris remodelációban és az érelmeszesedésben, és vizsgálja meg az alapmechanizmusokat.

Módszerek és eredmények: Az endotheliális Gab1 szerepének meghatározásához a zavart áramlás okozta érrendszeri átalakulásban in vivo részleges carotis artéria ligációt hajtottunk végre Gab1 endothelium-korlátozott knockout (Gab1-ecKO) egerekben és vad típusú (WT) alomtársakban, és megfigyeltük, hogy Az ecKO egerek megnövekedett intima-media vastagságot eredményeztek. Az endotheliális Gab1 ateroszklerózisban betöltött szerepének vizsgálatához legközelebb a Gab1-ecKO egereket kereszteztük ApoE KO egerekkel. Részleges ligálás után a magas zsírtartalmú étrendben lévő Gab1-ecKO; ApoE KO egerek megnövekedett érelmeszesedési méreteket mutatnak a Gab1-WT; ApoE KO egerekhez képest. A proaterogén gének intracelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1) és vaszkuláris sejt-adhéziós molekula-1 (VCAM-1), valamint a leukocita infiltráció szintje mind megnőtt a Gab1-ecKO; ApoE KO egerekben. A tenyésztett humán endothelsejtekben (EC) a veszteség- és funkciónyereség-vizsgálatok segítségével azt tapasztaltuk, hogy az siRNS által végrehajtott Gab1-depléció fokozta a monocita adhézióját az EC-khez, fokozva az ICAM-1 és a VCAM-1 expressziót a proinflammatorikus citokin TNF-α válaszára . Ezzel szemben a Gab1 adenovírusos túlzott expressziója gátolta a TNFα által kiváltott monocita adhéziót az EC-khez, valamint az ICAM-1 és a VCAM-1 felülszabályozását EC-kben.

Következtetések: Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az endotheliális Gab1 az érgyulladás gátlásán keresztül elnyomja a zavart áramlás okozta érrendszeri átalakulást és aterogenezist. Eredményeink azt sugallják, hogy a Gab1 aktiváció új megközelítéseket jelenthet az érrendszeri betegségek, köztük az intim hiperplázia és az érelmeszesedés kezelésében.

Lábjegyzetek

Szerző közzététele: S. Xu: Egyik sem. M. Yin: Egyik sem. J. Zhao: Egyik sem. M. Koroleva: Egyik sem. Z. Jin: Egyik sem.

Ez a kutatás teljes vagy részleges finanszírozási támogatást kapott az American Heart Association alapítóitól (Connecticut, Maine, Massachusetts, New Hampshire, New Jersey, New York, Rhode Island, Vermont).