Az elhízás gyógyszeres kezelésének legújabb fejleményei

Rebeca Carter

1 University College London, Máj- és Emésztőrendszeri Központ, Királyi Ingyenes Kórház

Angelina Mouralidarane

1 University College London, Máj- és Emésztőrendszeri Központ, Királyi Ingyenes Kórház

Shuvra Ray

1 University College London, Máj- és Emésztőrendszeri Központ, Királyi Ingyenes Kórház

2 Gasztroenterológiai Tanszék, Guy's és St Thomas NHS Foundation Trust, London, Egyesült Királyság

Junpei Soeda

1 University College London, Máj- és Emésztőrendszeri Központ, Királyi Ingyenes Kórház

Jude Oben

1 University College London, Máj- és Emésztőrendszeri Központ, Királyi Ingyenes Kórház

2 Gasztroenterológiai Tanszék, Guy's és St Thomas NHS Foundation Trust, London, Egyesült Királyság

Absztrakt

Az elhízás gyakorisága világszerte növekszik, az Egyesült Királyságban a legmagasabb az előfordulás Európában. Az elhízás jelentős morbiditással jár és jelentős egészségügyi következményekkel jár, a jelenlegi előrejelzések szerint 2030-ra az elhízás évente körülbelül 2 milliárd fontba kerül az NHS-nek. Az életmód módosítása továbbra is az elhízás elleni kezelés sarokköve, de a fogyás segítésére és fenntartására gyógyszerek is bevezethetők. Körülbelül 1,45 millió, az elhízással kapcsolatos receptet adtak ki 2009-ben, ami kiemeli az elhízás gyógyszeres terápiájára vonatkozó nagy igényt. Jelenleg a lipázinhibitor orlisztát (Xenical) az egyetlen, az Egyesült Királyságban jóváhagyott, elhízás elleni hosszú távú orvosi terápia. Kettős-vak klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az orlisztát szignifikánsan növeli a fogyást a placebóhoz képest, de az orlisztáttal összefüggő káros mellékhatások korlátozzák annak tolerálhatóságát. Hatékonyabb és jobban tolerálható elhízás elleni gyógyszerek iránti igény egyértelmű, és hat terápia érte el a III. Fázisú vizsgálatokat.

Háttér

Az elhízás gyakorisága világszerte növekszik, és az Egyesült Királyság a legsúlyosabban érintett országok között van, az Egyesült Királyságban a felnőttek 30% -a elhízott. Ezenkívül a 2–15 éves brit gyermekek 30% -a túlsúlyos vagy elhízott. 1 Az elhízás elterjedése az Egyesült Királyság lakosságában az előrejelzések szerint 2050-re eléri az 50% -ot (1. ábra), 2,3, ennek az állapotnak és az azzal járó társbetegségeknek a költségeivel az előrejelzések szerint az NHS 2030-ig évi körülbelül 2 milliárd fontba kerül. 3

Múltbeli és előre jelzett túlsúly trendek országonként. 2

A „túlsúlyos” és az „elhízott” kifejezéseket úgy definiálják, hogy azok testtömeg-indexe (BMI) meghaladja a 25 kg/m 2, illetve a 30 kg/m 2 értéket. Ezeket az értékeket azonban körültekintően kell használni, mivel a BMI nem közvetlen mértéke az adipozitásnak. Az Országos Klinikai Kiválósági Intézet (NICE) azt javasolja, hogy az elhízás mértékének leírásakor és az ezzel járó egészségügyi kockázatok mértékének előrejelzésénél a derékbőséget (a nőknél 88 cm felett, a férfiaknál pedig 102 cm-t emeltnek tekintik) a BMI-vel együtt használják. 4

Az elhízás kialakulását a természet és a táplálás kölcsönhatása jellemzi. Azok a genetikai tényezők, amelyekről ismert, hogy hajlamosítják az egyéneket az elhízásra, valószínűleg egyszer előnyösek voltak olyan erőforráshiányos környezetekben, ahol az energiamegtakarítás elengedhetetlen volt a túléléshez. A modern környezetben olcsó, energiasűrűségű ételeket kínálnak, egyre inkább ülő életmóddal kombinálva, ezek az adaptív válaszok az energiadús zsírszövet felesleges megtartását eredményezik. 5 Ez a megnövekedett tömeg és a felszabaduló kemokinek felelősek az elhízással összefüggő morbiditásért és halálozásért olyan betegségek miatt, mint a 2-es típusú cukorbetegség, a szív- és érrendszeri és a májbetegségek, valamint a rákos megbetegedések. 4

Egyre több bizonyíték azt sugallja, hogy az anyai elhízás a magzati fiziológia epigenetikai megváltoztatása révén növelheti az utódok felnőttkori elhízásra való hajlandóságát. 6 Ez különösen fontos az Egyesült Királyságban, ahol minden ötödik reproduktív korú nő elhízott, 7 mivel az anyai elhízás kezelése elmulasztása olyan fejlődési programozási hatásokhoz vezethet, amelyek tovább fokozzák az egyre növekvő járványt.

Maga az elhízás kezelésének pénzügyi következményei kiterjedtek, anélkül, hogy beletartoznának a járulékos betegségek kezelésének és a társadalmi-gazdasági hatások kezelésének hatalmas költségei. 2009-ben csaknem 2 millió receptet adtak ki az elhízás kezelésére (11-szerese az 1999-es 127 000-nek) 4, és az előírt gyógyszerek költségei (a "nettó összetevők költsége") a 2000. évi 6,6 millió fontról a csúcsra nőttek 51,6 millió. 4

Ez az áttekintés a jelenlegi kezelésre, az elhízás elleni farmakológiai szerek közelmúltbeli változásaira és a várható beavatkozásokra összpontosít.

Jelenlegi beavatkozások

Jelenleg az életmód módosítása, a kiegészítő gyógyszeres terápia és az endoszkópos (gyomor belsejében lévő léggömbök és endosleeve) 8,9, valamint a műtéti beavatkozások jelentik az elhízás és következményeinek kezelésének alappilléreit. 10 A mérsékelt súlyvesztés (a teljes testtömeg 5–10% -a) 11 klinikai előnye az életminőség javulásában és a kapcsolódó kóros megbetegedések kockázatának csökkenésében nyilvánul meg.

Bár az életmód módosítása továbbra is az elhízásellenes beavatkozás sarokköve, csak rövid távú súlycsökkenést eredményez, mivel a betegek általában két év után jelentősen visszanyerik a testsúlyukat. 12 Következésképpen a NICE irányelvek jelzik a kiegészítő gyógyszeres kezelés alkalmazását. 13.

A jelenlegi vagy a közelmúltban alkalmazott elhízás elleni gyógyszerek a három hatásmód egyikébe sorolhatók: 14

a zsír felszívódásának gátlói

az endokannabinoid rendszer inhibitorai

a noradrenalin, a dopamin és a szerotonin központi idegrendszeri neurotranszmissziójának módosítói.

Az orlisztáttal összefüggő nemkívánatos események többsége mechanisztikusan kapcsolódik a gyomor-bél traktus felszívódási zavarához: steatorrhoea, puffadás és zsírban oldódó vitaminok, például A-, D-, E- és K-vitamin felszívódási zavarai. 14 kettős-vak, placebo RCT, az orlisztátos betegek 80% -a legalább egy gyomor-bélrendszeri eseményről számolt be, abszolút gyakorisága 24% -kal nagyobb, mint a csak placebót kapó betegeknél (95% CI, 20–29%). A leggyakoribb mellékhatások a sürgető sürgetés, a zsíros vagy olajos széklet és az olajos foltok, a legtöbb vizsgálatban 15–30% -os gyakorisággal, ezek pedig széklet inkontinenciával és hasi kellemetlenséggel társulhatnak. A klinikai vizsgálatok szigorúságán kívül ezek a mellékhatások még mindenütt jelen vannak. Kimutatták, hogy a zsírban oldódó gyógyszerek (amiodaron, ciklosporin, warfarin és tiroxin) felszívódása is befolyásolja. Ezenkívül az EMA jelenleg felülvizsgálja az orlisztáttal összefüggő lehetséges máj-toxicitási jelentéseket. 17.

Visszavont farmakoterápia

Számos elhízás elleni gyógyszert, mint például a gyógyszeres kezelés legtöbb területén alkalmazott gyógyszereket, az engedélyeztetés után visszavonták olyan biztonsági aggályok és nemkívánatos események miatt, amelyek felülmúlják a kezelés szerény előnyeit (1. táblázat). 18.

Asztal 1.

Kezdetben jóváhagyott gyógyszeres kezelés és jelenlegi állapotuk. 18. .

Két elhízás elleni gyógyszert jóváhagyott a NICE, de később visszavonták őket: a Rimonabant 2009-ben 4 és a Sibutramine 2010-ben. 13

III. Fázisú klinikai vizsgálatok

Jelenleg a III. Fázis potenciális elhízás elleni farmakológiai újításainak sokasága létezik.

Monoterápia

A Lorcaserin egy szelektív 5HT2c agonista, amely befolyásolja a hipotalamuszon belüli szerotonerg útvonalakat. Az 5HT receptorokat elhízás elleni gyógyszerek célozták meg, de ezeket a szereket visszavonták a nem-specifikus reaktivitás miatt, amely kiváltotta a szívbillentyű betegségét és a pulmonalis hipertóniát. 19.

A BLOOM (Behavioral modification and Lorcaserin for Overweight and Obesity Management), a lorcaserin III. Fázisú klinikai vizsgálata két év alatt zajlott. A BLOOM-vizsgálatba 3182 túlsúlyos vagy elhízott beteget vontak be (legalább egy együttes morbiditással, bár a cukorbetegséget kizárták), akik napi kétszer 10 mg lorcaserint vagy placebót kaptak, az életmód módosítása mellett. Az első év végén a lorcaserint kapók 47,5% -a, szemben a placebót kapók 20,3% -ával (a kiindulási testtömeg 5% -a, a lorcaserint kapók 22,6% -a, míg a placebót kapók 7,7% -a) %. Ezenkívül a lorcaserin jelentősen csökkentette a derék kerületét, a BMI-t, az éhgyomri glükózt, az éhomi inzulint, a glikozilezett hemoglobin szintet, az összes koleszterint, az LDL-koleszterint, a triglicerid szintet, a C-reaktív fehérjét, a fibrinogén szintet, valamint a szisztolés és diasztolés vérnyomást. A locaserin lehetséges mellékhatásai között fejfájás, szédülés és hányinger volt, de ezek nem különböztek szignifikánsan a placebo csoport által jelentett mellékhatásoktól.

A Cetilistat, az orlisztathoz hasonlóan, egy lipáz inhibitor, amely csökkenti a zsír felszívódását. Egy 12 hetes, II. Fázisú kettős-vak RCT-ben (n = 447) a cetilistat hipokalorikus étrenddel kombinálva szignifikánsan nagyobb súlycsökkenést produkált, mint a placebo, dózisfüggő válasz mellett naponta háromszor 60, 120 és 240 mg-ot kaptak. Az eredmények összehasonlíthatók az orlisztáttal kapott eredményekkel, a kezeltek körülbelül 30% -ánál ≥5% -os súlycsökkenés tapasztalható, szemben a placebo csoport 17% -ával. A derék kerülete, az összkoleszterin és az LDL szint szintén szignifikánsan csökkent a cetilistat minden egyes adagjával. 20 A cetilistat káros mellékhatásai hasonlóak az orlistáttal jelentettekhez, bár ezek az események ritkábbak voltak, ami jobb tolerálhatóságra és ezért megfelelésre utal. 20,21

A liraglutid az endogén bélből származó inkretin hormon glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) analógja. Már ismert, hogy javítja a glikozilezett hemoglobin koncentrációt, a béta sejtek működését és a szisztolés vérnyomást. 22 Továbbá kimutatták, hogy dózisfüggő módon elősegíti a cukorbetegek súlycsökkenését 22, és jelenleg antidiabetikus gyógyszerként engedélyezett. A liraglutidot most III. Fázisú vizsgálatokban próbálják ki annak eredményességének felmérésére, hogy hogyan lehet elősegíteni a fogyást elhízott, nem cukorbeteg betegeknél. 13 órás felezési ideje miatt a liraglutid beadása napi szubkután injekciót tartalmaz. Kettős-vak, placebo RCT-ben (n = 564) a nem diabéteszes elhízott résztvevőket (18–65 évesek) véletlenszerűen placebó-injekcióhoz vagy a liraglutid négy dózisának egyikéhez (1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg vagy 3,0 mg naponta). Ezeknek a résztvevőknek a válaszait összehasonlítottuk azokkal, akik nyílt orlisztát (napi 120 mg, naponta háromszor) kaptak életmódbeli módosítással. A 20 hetes vizsgálat végén a liraglutidot kapók súlya lényegesen nagyobb volt, mint az orlisztátot vagy a placebót kapták, és a liraglutidra adott válasz dózisfüggő volt (súlycsökkenési tartomány 4,8–7,2 kg). 22.

A liraglutid-kezelés hatása a másodlagos kimenetelre ugyanolyan lenyűgöző volt: a liraglutid (2,4 és 3,0 mg) csökkentette a pre-diabétesz prevalenciáját, csökkentette a vérnyomást és jelentősen javította az életminőséget az orlistathoz és a placebóhoz képest. A liraglutidot általában jól tolerálták. 22.

Kombinált terápia

A Contrave a bupropion, egy nem szelektív dopamin és norepinefrin-újrafelvétel gátló és a naltrexon, egy mu-opioid receptor antagonista fix dózisú kombinációja. Három randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, 56 hetes vizsgálatot végeztek körülbelül 1650 résztvevővel. A kombinált kezelést kapók súlycsökkenése már a negyedik héten elkezdődött, és folyamatos volt; a súlycsökkenés az 56. héten szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebo, és a kombinált kezelés jelentős javulást eredményezett a derék kerületében, az inzulinrezisztenciában, valamint a HDL-koleszterin, a trigliceridek és a C-reaktív fehérje koncentrációjában. 23

A Contrave-kezelést kapó résztvevőknél a leggyakoribb nemkívánatos esemény hányinger volt, de a fejfájás, székrekedés, szédülés, hányás és szájszárazság is gyakoribb volt a kezelt résztvevőknél, mint azoknál, akik placebót kaptak. 23 A bupropionnak tulajdonított pszichiátriai mellékhatásokkal, különösen a depressziós hangulattal kapcsolatos aggályok fényében egy speciális, 24 hetes, III. Fázisú vizsgálatot végeztek elhízott és túlsúlyos betegeknél, akik súlyos depressziós betegségben szenvedtek. Megnyugtatóan arra a következtetésre jutottak, hogy a Contrave jelentősen enyhítette a depressziós tüneteket. 24.

A Qnexa a fentermin, egy étvágycsökkentő és a topiramát, egy görcsoldó kombinációja, amelynek mellékhatása a súlycsökkenés. Az előzetes adatok szerint a vérnyomás és a szérum koleszterinszint csökkentése előnyös. Az első, az „Equate” vizsgálat 756 életmóddal módosított és étrend-korlátozott elhízott betegben értékelte a közepes és teljes dózisú kombinációk hatását 28 hetes időszak alatt. Lenyűgöző, hogy a Qnexa közepes dózisai (7,5 mg fentermin – 46 mg piramátig) és a teljes dózisok (15 mg fentermin – 92 mg topiramát) a testtömeg 8,5% -os, illetve 9,2% -os átlagos súlyveszteséggel jártak. 24 A placebokontrollok csak 1,7% -ot vesztettek. A teljes dózisú Qnexa-kezelésben részesülők közül 66% -uk ≥5% -ot, 41% -uk pedig testtömegük 10% -át vesztette, ellentétben a placebóval kezeltekkel, 15% -uk ≥5% -kal, 7% -uk pedig ≥10% -kal. 24 További vizsgálatok átlagosan 10% -os testsúlycsökkenést mutattak a vizsgálatban résztvevők több mint 60% -ánál 52 hetes periódus alatt. A Qnexa mellékhatásai a szájszárazság, paresztézia, székrekedés, megváltozott íz és álmatlanság voltak. 24.

Az Empatic egy másik terápia, amely ötvözi a bupropiont és a zonisamid étvágycsökkentő tulajdonságait. 12 héten keresztül 18 étrendben korlátozott, elhízott, 36,8 kg/m 2 átlagos BMI-vel rendelkező nőt vizsgáltak, amelynek során a kombinált kezelést a zonisamiddal külön-külön hasonlították össze. Az eredmények 7,5% -os veszteséget mutattak a kombinált kezelésben, szemben a zonisamid önmagában csak 3,1% -ával. A fő mellékhatások a fejfájás, az álmatlanság és az émelygés voltak. Fontos, hogy a zonisamid kognitív károsodással, hangulati rendellenességekkel és potenciálisan teratogenitással társult, ezért a forgalomba hozatalt megelőzően további vizsgálatokra van szükség. 24.

Vita

Az elhízás fokozódó járványa gyorsan fejlett egészségügyi katasztrófává válik a fejlett országokban. Az egészségügyi rendszerekre gyakorolt növekvő hatása fenntarthatatlanná válik, és sürgős előrelépésekre van szükség a kezelés terén. Az elhízást még mindig széles körben elutasítják életmódbeli „választásként”, de az életmód határozott változásai is csak korlátozott hosszú távú hatással vannak rá, és gyakorlatilag egyértelmű az orvosi beavatkozás szükségessége. A műtéti vagy endoszkópos bariatrikus eljárások hatékony terápiák az elhízáshoz, de különösen a bariatrikus műtétek jelentős perioperatív morbiditást és mortalitást hordoznak. 10 Ráadásul nagyon drága, és ezért sok egészségügyi rendszerben korlátozott. Ezért nyilvánvalóan fontos szerepe van a farmakoterápiának, mint egyes betegek életmódbeli változásainak, és potenciálisan hídként szolgálhat a biztonságosabb műtéti beavatkozásokhoz másokban.

Az elhízás jelenlegi farmakológiai beavatkozását korlátozza az engedélyezett gyógyszerek elérhetősége, valamint a gyógyszer hatékonysága és mellékhatásai. Az Orlistat továbbra is az elhízás kezelésére engedélyezett egyetlen gyógyszer az Egyesült Királyságban. Bár számos tanulmány kimutatta, hogy az orlisztát rövid távon képes a kívánt súlycsökkenésre, a fenntartott súlycsökkentés továbbra is kihívást jelent. Ezt tovább fokozzák a NICE irányelvek 13, amelyek legfeljebb két évig javasolják az orlisztát használatát. Ezenkívül az orlisztát hatékonysága az elhízással kapcsolatos morbiditásra kétértelmű, mivel a kardiovaszkuláris kimeneteleket és a 2-es típusú cukorbetegség progresszióját a kezelés nagymértékben nem befolyásolja.

Az új gyógyszerek kifejlesztését mind a szisztémás farmakoterápia összetettsége, mind az olyan változók akadályozzák, mint az etnikum és az életkor. A metabolikusan aktív zsírszövet változatos megoszlása a különböző etnikai csoportokban befolyásolhatja a potenciális gyógyszer hatékonyságát, talán végső soron hatástalanná teheti. A genetika, a programozás, a környezeti tényezők és a pszichoszociális kérdések összetett kölcsönhatása rendkívül sikeres vállalkozássá teszi a sikeres gyógyszeres kezelést. Ezen túlmenően, mivel az elhízás gyakorisága növekszik a gyermekek és serdülők körében, nő a hatékony és fenntartható kezelések iránti igény. Jelenleg ezek a csoportok alulreprezentáltak a gyógyszerfejlesztési vizsgálatokban, ami növeli a képességünket annak megállapítására, hogy a gyógyszer megfelel-e a beteg spektrumában.

Az elhízás elleni gyógyszeres kezelés története tele van kezdetben ígéretes gyógyszerjelöltekkel, akiket végül biztonsági aggályok miatt visszavontak. Ez a sors eláraszthatja a kipróbált gyógyszerek új generációját, de valószínűnek tűnik, hogy némelyiknek sikerrel jár. Különösen a cetilistát és a liraglutid tűnik alkalmas jelöltnek az elhízás elleni gyógyszeres terápiára, és valószínűleg erőteljesebb biztonsági profillal rendelkezik, mint más kipróbált gyógyszerek. Különösen a cetilistátos kezelés eredményei hasonlíthatók az orlisztáttal kapott, de jobb tolerálhatóságú eredményekhez. Ennek viszont a betegek nagyobb megfelelését és ennélfogva jobb gyógyszerhatékonyságot kell eredményeznie. Azt várnánk, hogy a cetilistat biztonságossága nagyban összehasonlítható az orlisztátéval. A liraglutidot már engedélyezték a II. Típusú cukorbetegség kezelésére, amely az elhízással összefüggő gyakori együttes betegség, súlyvesztést okoz mind a cukorbeteg, mind a nem cukorbeteg résztvevőknél, átmeneti tolerálható mellékhatásokkal. A gyógyszer biztonsági profilja is elfogadható. Úgy tűnik, hogy az újabb kombinált terápiák is sokat ígérnek, de rendkívül gondosan figyelniük kell a mellékhatásokat és a biztonságot annak érdekében, hogy elfogadhatóvá váljanak az elhízás kezelésében.

Összefoglalva, nem kétséges, hogy az elhízás monumentális kihívást jelent az egészségügyi és egészségügyi rendszerek számára, és ennek kezelése sokrétű megközelítést igényel. Ez magában foglalja a farmakoterápia fontos és növekvő szerepét. Az orlisztáttal már meglévő orvosi kezelés nem teljesen kielégítő, és az elhízás elleni gyógyszerek fejlesztésében számos visszalépés történt. Csillan a remény, hogy elérhetőbbek a jobban tolerálható, hatékonyabb és biztonságosabb gyógyszerek új generációja kombinációban vagy monoterápiában. Ha mind a biztonság, mind a hosszú távú hatékonyság bizonyítható, akkor hamarosan változásokat tapasztalhatunk az elhízás kezelésében.