Az exenatid (Exendin-4) hatása a glikémiás kontrollra 30 hét felett metforminnal és szulfonilkarbamiddal kezelt 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS—Ez a vizsgálat az exenatid, egy új inkretin-utánzó szer hatásait értékelte olyan hiperglikémiás betegeknél, akik 2-es típusú cukorbetegségben nem képesek elérni a glikémiás kontrollt metformin-szulfonilurea-kombinációs terápiával.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK- 30 hetes, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek 733 alanyon (55 ± 10 évesek, BMI 33,6 ± 5,7 kg/m 2, A1C 8,5 ± 1,0%; átlag ± SD) randomizálva 5 μg szubkután exenatid ajánlat (A és B kar) vagy placebo 4 hétig. Ezt követően az A kar 5 μg-on maradt, kétévente. és a B kar 10 μg-ra nőtt kétévente. Az alanyok folytatták a metformin adagjának szedését, és randomizálták őket a maximálisan hatékony (MAX) vagy a minimálisan ajánlott (MIN) szulfonilkarbamid adagokra.

EREDMÉNYEK—30. Hét A1C-változás a kiindulási értékhez képest (± SE) −0,8 ± 0,1% (10 μg), −0,6 ± 0,1% (5 μg) és +0,2 ± 0,1% (placebo; korrigált P 2, beleértve, és A1C értéke 7,5–11,0%. A metformin dózisa ≥ 1500 mg/nap volt, a szulfonil-karbamid dózis pedig legalább a maximálisan hatékony dózis volt 3 hónapig a szűrés előtt. Ezenkívül az alanyok 3 hónapig súlystabilak voltak (± 10%) szűrővizsgálat, és nem volt klinikailag releváns (2-es típusú cukorbetegség populáció esetén) rendellenes laboratóriumi vizsgálati értéke (> 25% a normál laboratóriumi értékeken kívül). Az alanyokat kizártuk, ha egyéb klinikailag jelentős egészségi állapotra utaló bizonyítékokkal rendelkeztek, vagy az előző 3 hónapban tiazolidinedionokat, meglitinideket, α-glükozidáz inhibitorokat, exogén inzulint vagy súlycsökkentő gyógyszereket alkalmaztak. hogy affe ct gyomor-bél motilitása, transzplantációs gyógyszerek vagy bármilyen vizsgálati gyógyszer.

Hétszázharminchárom, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőtt vett részt 91 helyszínen az Egyesült Államokban (2002. május és 2003. augusztus). Egy intézményi felülvizsgálati testület jóváhagyta az egyes helyszínekre vonatkozó közös klinikai protokollt, összhangban a helsinki nyilatkozatban leírt elvekkel, beleértve az 1996-os dél-afrikai felülvizsgálat során végrehajtott összes módosítást (20 Valamennyi alany írásos tájékoztatáson alapuló beleegyezést adott a részvétel előtt.

Ez egy kiegyensúlyozott, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos klinikai vizsgálat volt, amelyet az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatalával folytatott konzultációt követően terveztek a glikémiás kontroll - elsősorban az A1C által értékelt - és a biztonság értékelésére. A vizsgálat egy 4 hetes, egyszeres vak, bevezető periódussal kezdődött, napi kétszeri placebo injekcióval. Ezt követően az alanyokat randomizálták a négy kezelési kar egyikébe. Mivel a korábbi klinikai vizsgálatokban a hányinger volt a leggyakoribb nemkívánatos esemény (21), és a dózis fokozatos emelése enyhítette ezt a mellékhatást, a jelenlegi vizsgálat 4 hét akklimatizációs periódust tartalmazott alacsonyabb fix exenatid dózissal (5 μg naponta) az aktív kezelő karok (A és B), mielőtt az exenatid fix dózisát 10 μg-ra emelték kétszer (B kar), vagy 5 μg-nál balra hagyva, b.i.d. (A kar) a vizsgálat időtartama alatt. A C és D kezelőkarokban az A és a B karban használtakkal megegyező térfogatú placebóinjekciókat adták be. A vizsgálati gyógyszert szubkután injekcióval adták be a hasüregbe 15 percen belül reggel és este étkezés előtt.

Valamennyi alany folytatta a prestiudia metformin kezelését. A klinikai vizsgálatban a szulfonilkarbamid standardizálása érdekében az alanyokat randomizálták (egy az egyben) a maximálisan hatásos szulfonilurea-dózisra (MAX csoport; 4 mg/nap glimepirid, 20 mg/nap glipizid, 10 mg/nap glipizid XL, 10 mg/nap glibenklamid [gliburid], 6 mg/nap mikronizált glibenklamid, 350 mg/nap klórpropamid, 500 mg/nap tolazamid vagy 1500 mg/nap tolbutamid) vagy a minimálisan ajánlott adagig (MIN csoport; 1 mg/nap glimepirid, 5 mg/nap glipizid, 5 mg/nap glipizid XL, 1,25 mg/nap glibenklamid, 0,75 mg/nap mikronizált glibenklamid, 100 mg/nap klórpropamid, 100 mg/nap tolazamid vagy 250 mg/nap tolbutamid). Ez a megközelítés lehetővé tette az egyidejű szulfonilurea-adagolás hipoglikémiás kockázatra gyakorolt hatásának értékelését. A szulfonilureát kezelő csoportba történő beosztást nem vakították meg.

A vizsgálat vak szakaszában a szulfonilkarbamid adagja 50% -kal csökkenthető, függetlenül az alany kijelölt szulfonilurea kezelési csoportjától, egy dokumentált hipoglikémiás esemény esetén (a vércukor-koncentráció 13,3 mmol/l két egymást követő vizsgálati látogatáson a 18. héten) –24, vagy ha az alany a 18–24. Héten legalább 2 héten keresztül folyamatosan rögzítette az ujjbotos éhomi vércukorértékeket> 14,4 mmol/l, nem másodlagos a könnyen azonosítható betegség vagy farmakológiai kezelés miatt.

Az alanyok egy részének (étkezési kohorsz) standardizált étkezési tolerancia teszten esett át az 1. napon (minden alanynak placebót adtak be), a 4. és a 30. héten. ≥8 órás éjszakai böjt után az alanyok a reggeli metformin-dózist kapták és szulfonilkarbamid a klinikai látogatásuktól számított 1 órán belül. Az exenatidet vagy a placebót 15 perccel a standard reggeli előtt injektálták. Az étkezés méretét a szűrés során egyénileg számolták ki, hogy az alany teljes napi kalóriaigényének 20% -át biztosítsa, a testtömeg és az aktivitás szintje alapján 55% szénhidrát, 15% fehérje és 30% zsírtartalmú makrotápanyag-összetétellel. A standardizált reggeli mérete minden tesztnapon azonos volt minden egyes alany esetében.

Tanulmány végpontok

Az elsődleges eredménymérő a glikémiás kontroll volt, amelyet az A1C változása értékel, és a biztonság. A másodlagos célok között szerepelt az exenatid éhomi és étkezés utáni (csak étkezési kohorsz) plazma glükózkoncentrációira, testtömegére, éhomi plazma lipidjeire és exenatid farmakokinetikájára gyakorolt hatásainak vizsgálata (csak étkezési kohorsz).

Statisztikai analízis

A randomizációt az A1C szűrővizsgálatok alapján rétegeztük (7% -ot használtunk. Azoknál az ITT-alanyoknál, akik az alapmérést követően legalább egy ütemezett látogatás során értékeket regisztráltak, a hiányzó adatokat a tervezett látogatásokból számolták be az utolsó megfigyelés-átvitt módszerrel. . Az eredményeket átlagként ± SE értékként adjuk meg az ITT populáció számára, hacsak másképp nem jelezzük. Az A1C célértékeket elért alanyok arányát Cochran-Mantel-Haenszel teszttel hasonlítottuk össze. A testtömeg változásának hányinger és a hányinger időtartama utólagos értékelését végeztük. regresszióanalízist használva.

Biztonsági elemzés

A hipoglikémia általános előfordulása magasabb volt minden exenatid kezelő csoportban, mint a placebo csoportban (1. táblázat). Az 5 μg-os karban előfordult olyan hipoglikémia, amely egy másik személy segítségét igényelte (súlyos hipoglikémia), de orvosi beavatkozás nélkül. Minden más hipoglikémiás esemény enyhe vagy közepes intenzitású volt, és a hipoglikémia miatt nem történt megvonás.

A 30. héten az exenatiddal kezelt alanyok 49% -ánál (193-ból 398-ból) volt kimutatható anti-exenatid antitest-titer, a titerek többsége alacsony tartományban volt (1/5 - 1/125 titer). Az anti-exenatid antitesteknek nem volt prediktív hatása az egyén glikémiás válaszának nagyságára vagy a nemkívánatos események előfordulására.

A szulfonilkarbamid adagolásának kezelése

A MAX csoportban az összes kezelési ág viszonylag állandó szulfonilkarbamid adagolási szintet tartott fenn a vizsgálat során. A MIN csoportban a szulfonilkarbamid dózisa a MAX szulfonilurea dózisának ~ 64% -a volt az összes kezelési ágban a vizsgálat kezdetén (kiindulási érték). A 2. hétre a MIN alanyok csökkentették a szulfonilkarbamid adagját a MAX dózis 30% -ának legalacsonyabb szintjére a kezelési ágakban. Ezt az alacsony dózist több hétig tartották, majd a szulfonilkarbamid dózisai a vizsgálat hátralévő részében fokozatosan növekedtek. A 30. héten a placebóval kezelt alanyok elérték a MAX-dózis ~ 94% -át, szemben az exenatid-karok MAX-dózisának ~ 79% -ával. A két szulfonilureát adagoló csoport esetében hasonló általános hatások mutatkoztak az A1C-re, amikor az exenatiddal kezelt karokat hasonlítottuk össze a placebóval, de a MAX csoportnál valamivel nagyobb volt az A1C csökkenése a kiindulási értékhez képest (P ≤ 0,0001 páros összehasonlítás esetén; 2. táblázat). A hipoglikémia általános előfordulása azonban alacsonyabb volt a MIN csoportban, a glikémiás kontrollra gyakorolt hatások kis mértékben gyengültek.

KÖVETKEZTETÉSEK

Ez a nagy alanypopuláción végzett vizsgálat kimutatta, hogy az exenatid terápia javította a glikémiás kontrollt a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akiket a metformin-szulfonilurea-karbamid kombinált terápia maximális dózisaival nem sikerült megfelelően szabályozni. A metformin-szulfonilurea-terápiához hozzáadott exenatid súlycsökkenéssel járt, és általában jól tolerálható volt. Az exenatid hozzáadása hasonló jótékony hatásokat eredményezett azoknál a betegeknél, akiknél a szulfonilurea-dózist kezdetben minimálisan hatékony dózisokra csökkentették, későbbi titrálással, összehasonlítva a rögzített, maximálisan hatásos szulfonil-karbamid-dózisokat alkalmazó betegekkel az egész vizsgálat során.

Az új inkretin-utánzó exenatid glükoregulációs tevékenységei közé tartozik az inzulinszekréció glükózfüggő fokozása, a nem megfelelően magas glukagon-szekréció elnyomása és a gyomor kiürülésének lelassulása (15–18,27–30). Ezek a hatások együttesen megmagyarázhatják az étkezés utáni glükóz excurziók csökkenését, amelyet a jelentésünkben bemutatott étkezési teszt tesztek során észleltünk. Az exenatid azon képességét, hogy fokozza a glükózfüggő inzulin szekréciót, közvetítheti az exenatid kötődése a hasnyálmirigy GLP-1 receptorához (31). A cukorbetegség állatmodelljeiben és az inzulin szekréciós sejtvonalakban az exenatid és a GLP-1 állítólag javítja a β-sejtek működését azáltal, hogy növeli a β-sejtek működésében szerepet játszó kulcsgének expresszióját, növeli az inzulin bioszintézisét és feldolgozását, valamint növeli a β-sejteket tömeg több mechanizmuson keresztül (18). Állat- és emberkutatások során nyert adatok arra is rámutatnak, hogy az exenatid és a GLP-1 csökkenti a táplálékfelvételt, súlycsökkenést okoz, és inzulinérzékenyítő hatású lehet (18,27,32,33). Ez utóbbi hatást néhány, de nem minden tanulmány kimutatta, és felmerül a kérdés, hogy a látszólagos inzulin-szenzibilizáló hatás - ha megfigyelhető - közvetett következménye az általános metabolikus kontroll javulásának és ezért a csökkent glükotoxicitásnak, vagy tényleges közvetlen hatás.

A jelenlegi vizsgálatban az éhomi plazma glükóz mérsékelt csökkenésének megfigyelése, összhangban az exenatid farmakokinetikai profiljával, és az A1C jelentős csökkenése mégis erősen utal az exenatid robusztus hatására az étkezés utáni plazma glükózkoncentrációkra. Ezt megerősíti az étkezés utáni glükózkoncentráció tartós csökkenése, amelyet az étkezési teszt során figyeltek meg a 4. és a 30. héten. A plazma inkrementális AUC-értékét és az átlagos koncentrációt az étkezés utáni időszakban ~ 60% -kal (5 μg kar) és 90% -kal ( 10 μg kar) exenatid kezeléssel.

Mivel az A1C esetleges csökkenésének nagysága számos tényezőtől függ (pl. Kiindulási A1C, háttérterápia és endogén β-sejtfunkció), nem lehet közvetlenül összehasonlítani az exenatid hatékonyságát ebben a populációban az egyéb szerek, mivel jelenleg nem állnak rendelkezésre összehasonlítható vizsgálati adatok. Talán a hatékonyság jobb mércéje az, hogy megvizsgáljuk az egyes specifikus kezelési ágakban azon alanyok arányát, akik képesek voltak elérni az A1C ≤ 7% -ot az exenatid 10 és 5 μg-os fix dózisai mellett, ami az alanyok 34 és 27% -a volt. befejezte a vizsgálatot, összehasonlítva a placebót kapó alanyok 9% -ával.

Ezek az eredmények megegyeznek egy másik 30 hetes, placebo-kontrollos, 3. fázisú vizsgálatban (34) az exenatid glikémiás kontrollra és biztonságosságra gyakorolt hatásairól beszámoltakkal 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, akik nem tudják elérni a glikémiás kontrollt szulfonilureákkal. Abban a vizsgálatban a 30. héten a 10 μg exenatid b.i.d. karon szignifikáns, placebóval korrigált csökkenés volt: ~ 1,0% az A1C-ben és 1,0 kg súly. Ezenkívül a pro-inzulin/inzulin arányának csökkenése a 10 μg exenatidban kétévente. kar azt jelezte, hogy az exenatid jótékony hatással volt a β-sejtre (34). Párhuzamos, 30 hetes, placebo-kontrollos, 3. fázisú vizsgálatban 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő alanyoknál nem sikerült elérni a glikémiás kontrollt metforminnal, a 10 μg exenatiddal, b.i.d. a kar szignifikáns placebóval korrigált csökkenése volt –0,9% az A1C-ben és –2,5 kg a 30. héten (35).

Fontos, hogy az exenatid-kezelés nem volt összefüggésben a más terápiákkal elért glikémiás javulás általánosan tapasztalt súlygyarapodással (6,8,10,11), annak ellenére, hogy a viselkedésmódosítás programja nem szerepelt a protokollban. A megfigyelt progresszív súlycsökkenés összhangban van az exenatid ismert táplálékbevitel-csökkentő hatásával (29,32). Az exenatid kezeléssel járó leggyakoribb mellékhatás dózisfüggő enyhe vagy közepesen súlyos hányinger volt. Az émelygést leggyakrabban a kezelés kezdeti 8 hetében jelentették, és a vizsgálat előrehaladtával ritkábban jelentették. Bár a hányingerről a kezelés megkezdése utáni első hetekben számoltak be leggyakrabban, a testsúlycsökkenés 30 hét alatt progresszív volt, támogatva ezzel a két hatás disszociációját.

Összefoglalva, az exenatid terápia jelentősen javította a glikémiás kontrollt a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél, és jelentős tartós súlycsökkenéssel járt együtt, amikor a metformin és a szulfonilurea-karbamid általában alkalmazott kombinációjához adták. A fő nemkívánatos események a dózistól függő hányinger és az enyhe vagy közepesen súlyos hipoglikémia voltak, amelyeket a szulfonilurea-dózis megfelelő módosítása enyhített. Ez az új terápia további lehetséges kezelési lehetőséget kínálhat, ha a két gyógyszeres orális terápia nem képes fenntartani a megfelelő glikémiás kontrollt.

FÜGGELÉK

Az exenatid-115 klinikai vizsgálati csoport fő kutatói L. Abbott, A. Ahmann, J. Albu, R. Arakaki, L. Blonde, J. Buse, E. Busick, P. Casner, L. Chaykin, R. Cherlin voltak., M. Chertman, AJ Cohen, J. Cohen, G. Collins, L. Corn, J. Cyrus, L. Davis, R. DeFronzo, C. de la Garza, S. Duckor, J. Durden, T. Doty, J. Farrell, M.H. Farooqi, N. Fishman, L. Fogelfeld, W. Gaman, S. Garg, WT Garvey, L. Gavin, J. Gilbert, B. Goldstein, A. Gupta, W. Harvey, I. Hartman, C. Herring, B. Horowitz, W. Isley, D. James, R. Juneja, R. Kaplan, D. Kayne, D. Kendall, E. Klein, T. Knecht, J. Kopin, S. Leichter, M. Magee, S. Magill, D. Martinez, R. McInroy, J. Miller, S. Miller, R. Mills, T. Moretto, P. Moriarty, S. Mudaliar, L. Myers, D. Normandin, P. Norwood, L. Olansky, K Osei, J. Pappas, A. Philis-Tsimikas, J. Pullman, A. Radparvar, P. Reith, LR Reynolds, D. Riff, J. Robinson, R. Rood, J. Rosenstock, S. Schwartz, D. Schumacher, J. Shapiro, G. Silver, W. Smith, J. Snyder, J. Sullivan, B. Troupin, L. Tuttle, C. Vance, M. Weerasinghe, R. Weinstein, D. Weiss, R. Weiss, P. Weissman, F. Whitehouse, K. Williams, N. Winer, M. Wofford, C. Wysham, A. Zayed, L. Zemel.

Protokoll folyamatábra. Egy alanyot kétszer randomizáltak. Mindkét szűrési számot a randomizált populációban számolták, de az ITT populációban csak egyet számoltak. A 10 μg-os exenatid alanyai b.i.d. kar 5 μg exenatidot kapott kétévente. 0–4. héten. Az alanyokat az összes kezelési ágban metforminnal és szulfonilkarbamiddal tartottuk fenn. Az adatok átlag ± SD.

Az étkezés utáni plazma glükózkoncentráció az étkezés tolerancia teszt szubpopulációjában. V: Az étkezés utáni plazma glükózkoncentráció az 1. napon alkalmazott standard étkezés után. Az összes kezelő csoport alanyjai placebót kaptak. Az étkezés utáni plazma glükóz geometriai átlag AUC (15–180 perc) értéke 2 033 mmol · perc · l −1 volt a 10 μg exenatid karon, 2 089 mmol · min · l −1 az 5 μg exenatid karon és 2 090 mmol · min · l −1 a placebo karban. B: Az étkezés utáni plazma glükózkoncentráció standardizált étkezés után a 30. héten. A 10 μg exenatid karban a geometriai átlag AUC (15–180 perc) értékek 1539 mmol · perc · l –1 voltak (P = 0,0004 vs. placebo), 1584 5 µg exenatid karban (P = 0,0009 vs. placebo) és 2,087 mmol · min · l −1 a placebo karban. Az exenatidet vagy a placebót a nulla időpontban adták be. Értékelhető populáció: 10 μg exenatid, n = 27; 5 μg exenatid, n = 27; placebo, n = 23. A 10 μg exenatid alanyai kar 5 μg exenatidot kapott kétévente. 0–4. héten. A metformin-szulfonil-karbamid terápiában az összes kezelési ágban szenvedő alanyokat fenntartottuk. Az adatok átlag ± SE.

A kezelésből eredő hányingert tapasztaló alanyok időfüggő előfordulása (ITT populáció).

A leggyakoribb nemkívánatos események ≥10% -os előfordulással bármely kezelési ágban (ITT) *

Az A1C változása a kiindulási értékről a 30. hétre és a hipoglikémia előfordulása szulfonilureás kezelési csoport (ITT) szerint rétegezve

Köszönetnyilvánítás

Ezt a jelentést az Amylin Pharmaceuticals (San Diego, Kalifornia) és Eli Lilly (Indianapolis, Indiana) támogatták.

A szerzők köszönetet mondanak az Exenatide-115 Klinikai Tanulmányi Csoportnak a vizsgálat lebonyolításában, jelentésében és minőségellenőrzésében nyújtott kiváló segítségért, valamint minden olyan betegért, aki önként jelentkezett a részvételre. Az itt közölt adatokat minden szerző elemezte, és valamennyi szerző hozzájárult a végleges kézirat elkészítéséhez. Hálásan köszönjük a tanulmány elvégzéséhez, beszámolásához és minőségellenőrzéséhez, valamint a kézirat kidolgozásához nyújtott értékes hozzájárulásukat: Maria Aisporna, Thomas Bicsak, Jenny Han, John Holcombe, Orville Kolterman, Leigh MacConell, David Maggs, Loretta Nielsen, Terri Poon, James Ruggles, Anna Marie Rasmussen, Larry Shen, Michael Sierzega, Kristin Taylor, Michael Trautmann, Amanda Varns, Barbara Wilkinson, Matthew Wintle és Liping Xie.

Lábjegyzetek

D.M.K. az Amylin/Lilly tanácsadó testületében dolgozott; honoráriumot kapott Eli Lilly, Amylin, Novo Nordisk és Merck részéről; és kapott kutatási/támogatási támogatást Eli Lilly, Amylin, Novo Nordisk, Merck és GlaxoSmithKline részéről. M.C.R. tiszteletdíjat/tanácsadási díjat kapott Amylin és Amylin/Lilly részéről. JR a Pfizer, a Sanofi-Aventis, a Novo Nordisk, a GlaxoSmithKline, a Takeda, a Centocor, a Johnson & Johnson és az Amylin tiszteletdíjaiban/tanácsadói díjaiban részesült, és támogatási támogatást kapott a Merck, a Pfizer, a Sanofi-Aventis, Novo Nordisk, Eli Lilly, GlaxoSmithKline, Takeda, Novartis, AstraZeneca, Amylin, Sankyo és MannKind.

A szám egy másik részében található táblázat sok anyag hagyományos és Système International (SI) egységeit és konverziós tényezőit mutatja.

Elfogadva 2005. január 31-én.
2004. szeptember 27-én kapott.

CUKORBETEGEK ÁPOLÁSA