A Sibutramine hatása a testsúly-kezelésre és az anyagcsere-kontrollra 2-es típusú cukorbetegségben

A klinikai vizsgálatok metaanalízise

Roberto Vettor, orvos,
Roberto Serra, orvos,
Roberto Fabris, MD,
Claudio Pagano, MD és
Giovanni Federspil, orvos

Orvosi és Sebészeti Tanszékről, Belgyógyászati Endokrin-Metabolikus Laboratórium, Padovai Egyetem, Padova, Olaszország

Levelezési és újranyomtatási kérelmek Roberto Vettorhoz, MD, Padovai Egyetem Orvostudományi és Sebészeti Tudományok Tanszékéhez, Ospedale, 105, 35128, Padova, Olaszország. E-mail: roberto.vettorunipd.it

A klinikai vizsgálatok metaanalízise

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS—A tanulmány célja a szibutramin súlycsökkenésre és glikémiás kontrollra gyakorolt hatásainak randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatok átfogó metaanalízisének biztosítása elhízott, 2-es típusú cukorbetegeknél.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK- A Cochrane Library, a Medline, az EMBASE és a kézi keresés segítségével kontrollált klinikai vizsgálatokat végeztek a sibutramin hatásának nagyságának a glikémiára gyakorolt súlycsökkenésre gyakorolt hatásának értékelésére a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő, elhízott egyéneknél.

EREDMÉNYEK- Nyolc, placebo-kontrollos, kettős-vak, randomizált, szibutraminnal végzett vizsgálatot vontak be. A sibutraminnal végzett kezelés után a testtömeg és a derékbőség csökkenése szignifikánsan nagyobb volt, mint a placebo csoportban. Az éhomi vércukorszint és a HbA1c a sibutraminnal végzett kezelés után szignifikánsan csökkent. A kezelés előnyeit a plazma trigliceridekben és a HDL-ben tapasztalták, a szérum teljes és az LDL-koleszterinszintjének jelentős eltérése nélkül. A szisztolés vérnyomásban nem észleltek különbségeket a sibutramine és a placebo csoportok között, míg a diasztolés vérnyomás és a pulzus felvétele azt mutatta, hogy a sibutramine kismértékű növekedést produkált a placebóhoz képest.

KÖVETKEZTETÉSEK—A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek súlykezelési programjának farmakológiai megközelítése hasznos lehet a glikémiás kontrollban és más kockázati tényezők kezelésében. A szibutramin segíthet a glükózkontroll javításában, mert elősegíti a fogyást. A szibutramin hatására vonatkozó áttekintett adatok tovább erősítik azokat az ajánlásokat, amelyek szerint a súlykezelés lehet a legfontosabb terápiás feladat a legtöbb elhízott, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő alany számára.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK

Véletlenszerű, kontrollált klinikai vizsgálatokat kerestek a Cochrane Library, a Medline és az EMBASE orvosi szakirodalmának jelenlegi listáján, és az összes vonatkozó cikk referencia listáját is ellenőrizték. Az Abbott Laboratories-szal is kapcsolatba léptek a publikálatlan adatok azonosítása érdekében.

A legfontosabb indexelő kifejezések a „szibutramin, elhízás, cukorbetegség, klinikai vizsgálatok” voltak. A felvételi kritériumok egy teljes angol nyelvű publikáció, egy randomizált, kontrollos vizsgálat (vak, párhuzamos vagy keresztezett), a 2-es típusú cukorbetegség diagnózisa, a túlsúly vagy az elhízás jelenléte, valamint a szibutraminnal végzett kezelés minimális időtartama legalább 3 hónap. A vizsgálatok 2004 októberéig tartottak. Az egyik nyomozó kinyerte az adatokat, a másik pedig ellenőrizte az adatok kinyerését. Csak absztrakt formában publikált tanulmányok nem kerültek be, mert a tanulmányi minőséget pusztán absztraktból lehetetlen megítélni. A randomizált kontrollált vizsgálat minőségét a Verhagen Delphi kritériumok alapján értékelték (8). Az eredmény mértéke a testtömeg volt; derékbőség; éhomi vércukorszint és szérum inzulin; HbA1c; éhomi szérum trigliceridek; teljes, LDL és HDL koleszterin; szisztolés (SBP) és diasztolés (DBP) vérnyomás; és a pulzusszám. Az eredményeket átlag ± SD-ként mutatjuk be.

A metaanalízist Hedges és Olkin (9) által leírt módszerekkel végeztük, hogy meghatározzuk az egyes vizsgálatok hatásméretét. A kontrollcsoport (Mc) átlagát kivontuk a kísérleti csoport (Me) átlagából, és elosztottuk mindkét csoport összesített SD-jével: d = (Me-Mc)/SD. Ebben az esetben az SD a két variancia súlyozott átlagának négyzetgyöke: s 2 = [(ne - 1) (se) 2 + (nc - 1) (sc) 2]/(ne + nc - 2) . Kiszámítottuk az adatkészlet és a χ 2 teszt homogenitásának vagy heterogenitásának mértékét is.

EREDMÉNYEK

35 cikket találtunk a keresési húrnak megfelelő adatbázisokban, és nyolc klinikai vizsgálatot választottunk ki, amelyek megfeleltek a felvételi kritériumoknak. Az 1. táblázat a metaanalízis során figyelembe vett vizsgálatok vizsgálati protokolljait mutatja be. Egy 6 hónapos randomizált, kontrollált vizsgálat, amelyben a szibutramint (15 mg/nap) placebóval hasonlították össze szulfonilureákkal (10) kezelt egyénekben, és egy 12 hónapos randomizált, prospektív, placebo-kontrollos kettős-vak vizsgálat (15 és 20 mg sibutramin) 2-es típusú cukorbetegségben kezelt elhízott alanyokat (11) azonosítottak. Egy másik három vizsgálatban csak metformin vagy szulfonilkarbamid, vagy inzulin vagy diéta volt a betegek kezelése (12–14). Egy másik vizsgálatot 10 mg sibutraminnal végeztek 12 hónapon át glibenklamiddal kezelt cukorbetegeknél (15). A legutóbbi két vizsgált vizsgálatban a szibutramint (15 és 10 mg) 1 évig csak egy hipokalorikus étrenddel (16,17) hasonlították össze. Az összes vizsgálatban csökkentette az étrend kalóriatartalmát, és konkrét étrendi ajánlásokat adtak.

Összesen 1093 elhízott, 2-es típusú diabéteszes beteget (552-et sibutraminnal M163 F201 és 541-et placebó M123 F225-vel kezeltek) elemeztek. Az összes vizsgálatban a szibutraminnal kezelt betegek átlagos életkora valamivel alacsonyabb volt, mint a placebo csoportban, ezért az összhatás szignifikáns különbséget eredményezett a két csoport között (P = 0,0078). Gokcel és mtsai tanulmányában. (14), a beiratkozott betegek csak nők voltak. A két csoport faj szempontjából hasonló volt; szex; testsúly; derékbőség; éhomi vércukorszint és szérum inzulin; HbA1c; éhomi szérum trigliceridek; teljes, LDL és HDL koleszterin; SBP és DBP; és a pulzusszám.

A sibutramin-placebo összehasonlításban a testtömeg átlagosan 5,533 ± 0,225 kg-ot csökkent a sibutraminnal végzett kezelés után, és –0,900 ± 0,169 kg-ot a placebo-csoportban, és a derék kerülete (5,320 ± 0,310 vs. -1,130 ± 0,160 cm) szignifikánsan csökkent a sibutramine után. A teljes hatásméret (standard átlagkülönbség) 0,87 (95% CI 1,00–0,74; P = 0,0000) volt a súlyváltozáson (1A. Ábra), és 0,67 (0,83–0,51; P = 0,0000) a derék kerületén (1B ábra).

A bazális vércukorszint átlagos változásai kicsi, de szignifikáns eltérést mutatnak (−0,17 [95% CI 0,03–0,32]; P = 0,0187) (2A. Ábra), míg a HbA1c a sibutraminnal végzett kezelés után szignifikánsan csökkent. A HbA1c-re gyakorolt teljes hatás nagysága –0,28% (−0,13–0,42; P = 0,0002), némi heterogenitással (P = 0,0104) a vizsgálatok között (2B. Ábra). A kezelés előnyeit a plazma trigliceridekben és a HDL-ben tapasztalták, a szérum teljes és az LDL-koleszterinszintjének jelentős eltérése nélkül. A szérum trigliceridekre gyakorolt teljes hatás nagysága −0,24 (−0,09 - −0,39; P = 0,0024) és 0,20 (0,05–0,35; P = 0,0087) HDL esetén (3. ábra).

A nyolc vizsgálat nem számolt be az SBP különbségeiről a sibutramine és a placebo között, de a DBP gyenge növekedését mutatta a sibutramin csoportban (0,22 [95% CI 0,07–0,38; P = 0,0050]) (4A. Ábra). Ezenkívül a pulzusszám rögzítése azt mutatta, hogy a sibutramin a csoporthoz képest vagy a csoportokon belül kis mértékben növekedett a placebóhoz képest. A pulzusra gyakorolt teljes hatásméret 0,53 (0,39–0,67; P = 0,0000) volt (4B. Ábra).

KÖVETKEZTETÉSEK

Az elhízás a 2-es típusú cukorbetegség, a dyslipidaemia, a magas vérnyomás, valamint a szív- és érrendszeri és koszorúér-betegség kockázati tényezője (18, 19). 2-es típusú, elhízásban szenvedő cukorbetegeknél meglehetősen szerény súlycsökkenés bizonyítja a koszorúér-érelmeszesedés (20) regresszióját, növeli a HDL-koleszterinszintet és csökkenti a triglicerideket. Metaanalízisünk eredményei egyértelműen megerősítik, hogy a szibutraminnal végzett kezelés képes meghatározni a testtömeg jelentős csökkenését, amely jelentősen eltér a placebo csoportban jelentettől. Ez a megfigyelés tovább alátámasztja a sibutramin terápiás hatékonyságát a testtömeg csökkentésében (21–24), még olyan elhízott 2-es típusú cukorbetegek populációjában is, akiket kevésbé tartanak megfelelőnek és korlátozottan ragaszkodnak az életmód hirdetéseihez. A testsúlycsökkenés továbbra is a túlsúlyos cukorbetegek többségének sarokköve, és a glükózkontroll és az éhgyomri glükózszint javul, még mielőtt nagyobb súlycsökkenés következne be. Fujioka et al. (12), a HbA1c 0,5% -os csökkenésére és az éhomi plazma glükóz 1,1 mmol/l csökkenésére lehet számítani minden 4,5 kg súlycsökkenés esetén.

A metabolikus szindrómában és a 2-es típusú cukorbetegségben talált „lipid-triád” (kicsi sűrű LDL, hipertrigliceridémia és alacsony HDL-szint) a kardiovaszkuláris események előfordulásának csaknem kétszeresével jár együtt, önmagában izolált LDL-hez képest (28). A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek átlagos LDL-szinttel rendelkeznek, de megnövekedett a kicsi sűrű LDL-részecskék száma, amelyek nagyon érzékenyek az oxidatív módosításokra, és a szív- és érrendszeri megbetegedések háromszoros növekedésével járnak. Ezenkívül az alacsony HDL-szint megfosztja a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedőket a maximális védettségtől a reverz koleszterin transzporttól és az erős antioxidánsok (paroxanáz) kitettségétől. Ebben az összefüggésben a szibutramin testtömegcsökkentő hatása a plazma trigliceridek jelentős csökkenésével és a HDL-koleszterin jelentős növekedésével társult elhízott, 2-es típusú cukorbetegeknél. Ezek az eredmények messze nem jelzik a sibutramint a makrovaszkuláris szövődmények megelőzésének terápiás eszközeként elhízott, 2-es típusú cukorbetegeknél, egyértelműen arra utalnak, hogy a súlykezelő program farmakológiai megközelítése hasznos lehet az anyagcsere-kontroll és a kardiovaszkuláris szövődmények esetén.

A testtömeg (A) és a derékbőség (B) változásai a metaanalízisbe bevont klinikai vizsgálatokban.