JOP. A hasnyálmirigy folyóirata

XiPing Zhang 1, Dijiong Wu 2, Xinge Jiang 2

1 Általános sebészeti osztály, Hangcsou Első Népkórház

2 Zhejiang Tradicionális Kínai Orvostudományi Egyetem. Hangcsou, Zhejiang tartomány, Kína

* Levelező szerző: XiPing Zhang
Általános Sebészeti Osztály
Hangcsou Első Népi Kórház,
Hangcsou 310006, Zhejiang tartomány, Kína
Telefon: +86-571.8706.5701
Fax: +86-571.8791.4773
Email: [e-mail védett]

Megkapta 2008. június 3 - Elfogadott 2008. november 26

Absztrakt

Kulcsszavak

Diagnózis; Intercelluláris tapadási molekula-1; NF-kappa B; Hasnyálmirigy-gyulladás, akut nekrotizáló; Légzőszervi distressz szindróma, Felnőtt; Terápiák

Rövidítések

LFA-1: limfocita funkcióval összefüggő antigén-1; Mac-1: makrofág antigén-1; NK1R: neurokinin-1 receptor; PPAR: peroxiszóma proliferátor által aktivált gamma receptorok

BEVEZETÉS

A súlyos akut hasnyálmirigy-gyulladás gyakran előforduló és gyakran előforduló betegség, amely károsítja a hasnyálmirigyet és más szerveket. Úgy gondolják, hogy a súlyos akut hasnyálmirigy-gyulladásban a magas szervi mortalitás (11,8-25% [1, 2]) fő oka a több szervi diszfunkció szindróma és a többszörös szervi elégtelenség. Különösen az akut tüdőkárosodás és az akut respirációs distressz szindróma a leggyakoribb szövődmény az első héten az akut hasnyálmirigy-gyulladás megjelenése után, és a halálozás elérheti a 60% -ot [3].

Jelenleg az akut tüdőkárosodás által bonyolított akut hasnyálmirigy-gyulladás megelőzésére és kezelésére vonatkozó hatékony terápiás módszerek még mindig homályosak, és a patogenezis még nem egyértelmű. Egyes jelentések szerint az intercelluláris adhéziós molekula-1 (ICAM-1) fontos szerepet játszik az akut tüdőkárosodás által bonyolított akut pancreatitis kialakulásában és progressziójában, és a tüdőkárosodás súlyossága jól korrelál az ICAM-1 expressziós szintjével fehérje [4, 5, 6]. Ebben a cikkben áttekintjük az ezen a területen végzett kutatás előrehaladását.

1. Az ICAM-1 áttekintése

Az ICAM-1, egyláncú transzmembrán glikoprotein, amelynek molekulatömege 80-110 KDa, öt Ig-szerű doménből, egy hidrofób transzmembrán doménből és egy rövid citoplazmatikus C-terminális doménből áll [7]. Liganduma magában foglalja a limfocita funkcióval összefüggő antigént-1 (LFA-1) és a makrofág antigént-1 (Mac-1) [8]. Fiziológiai körülmények között az ICAM-1 alacsony szinten expresszálódik az endothelsejtekben és a hámsejtekben [9, 10], vagy konstitutív módon az alveoláris sejtek felületén [11] expresszálódik, biztosítva a sejtek felismerésének, aktiválásának, proliferációjának, differenciálódásának alapjául szolgáló molekuláris alapot. és a mozgékonyságot, és ezáltal hozzájárul a test belső környezetének stabilizálásához. Ezenkívül az ICAM-1 kulcsszerepet játszik kóros állapotok, például gyulladásos reakciók stb. Során is [12, 13]. Ezen okokból az ICAM-1 átfogó és objektív megértésére van szükség.

2. ICAM-1 expresszió és az ICAM-1 expressziót befolyásoló tényezők

2.1 Az ICAM-1 expresszió mechanizmusa

Az akut hasnyálmirigy-gyulladással kapcsolatos kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy a tripszin tüdőbe történő infúziója jelentősen fel tudja szabályozni mind a membránhoz kötött ICAM-1 (mICAM-1), mind az oldható ICAM-1 (sICAM-1) fehérjék expresszióját [14], és a vizeletbeli tripszin inhibitor alkalmazása nyilvánvalóan képes az ICAM-1 expressziójának csökkentésére [15], ami arra utal, hogy a tripszin az ICAM-1 expressziójának kezdeti provokatív tényezője. Jelenleg általában azt gondolják, hogy az ICAM-1 expresszió felemelkedése az ICAM-1 gén fokozott transzkripciójával jár, amelyet a kappa B (NF-kappa B) nukleáris transzkripciós faktor aktiválhat [16], bár a pontos mechanizmus nem teljesen világos. Az NF-kappa B a Rel fehérje család tagja, és inaktivált trimerkomplexumként a citoplazmában tartja fenn azáltal, hogy normál körülmények között az I-kappa B gátló fehérjéhez kötődik [17]. Akut tüdőkárosodással bonyolult akut hasnyálmirigy-gyulladás esetén a tüdőben összegyűlt gyulladásos mediátorok szignáltranszdukciós rendszereken keresztül indukálhatják az I-kappa B foszforilezését és disszociációját az NF-kappa B-től, amely ezt követően transzlokálódik a sejtmagba, a promóterhez kötődik az ICAM-1 gén és stimulálja annak transzkripcióját [18].

2.2 Az ICAM-1 expresszió befolyásoló tényezői

A gyulladásos mediátorok „kaszkádhatása” az akut hasnyálmirigy-gyulladás során nagyszámú gyulladásos mediátor és különféle hatóanyag felszabadulásához vezethet, amelyek később a keringési rendszeren keresztül jutnak a tüdőbe, és ezáltal tüdősérülést eredményeznek és szabályozzák a az ICAM-1 expressziója. Az ICAM-1 expresszió fő befolyásoló tényezői a következők.

2.2.1 Tumorfekrózis-alfa (TNF-alfa)

A főleg mononukleáris sejtek által termelt TNF-alfa nemcsak a sejtek közvetlen elpusztítására képes, hanem más citokinek termelésének elősegítésére is képes [19], így részt vesz a betegségek szisztémás progressziójában helyi stádiumoktól. A TNF-alfa tartalma a szérumban jelentősen megnő, ha akut tüdősérüléssel bonyolult akut hasnyálmirigy-gyulladás lép fel [20, 21]. Emiatt a szérum TNF-alfa koncentrációt korai paraméternek tekintik az akut hasnyálmirigy-gyulladás súlyosságának tükrében. Néhány kísérleti eredmény kimutatta, hogy az erősen expresszált TNF-alfa kötődése a TNF-receptorhoz (TNFR) képes elősegíteni az NF-kappa B által közvetített ICAM-1 expressziót [22, 23], és az NF-kappa B aktivációja képes fokozza a TNF-alfa gén transzkripcióját, ezáltal pozitív visszacsatolási hurok képződik, amely képes felerősíteni a korai gyulladásos jelet és súlyosbítani a kezdeti gyulladásos hatást. Ezzel szemben az oldható TNF-receptor (sTNFR), mint a TNF-receptor eltávolításának egyik módja [24], képes gátolni a sejtek válaszát a TNF-alfára, ezáltal negatív szabályozó szerepet tölt be, és bizonyos mértékben, antagonizálja az ICAM-1 által közvetített tüdőkárosodást.

2.2.2 Interleukin (IL) család

Az interleukinek fontos citokinek, amelyek fontos szerepet játszanak az akut hasnyálmirigy-gyulladás során, amelyet heveny tüdőkárosodás bonyolít, a leukociták aktivációjának és a mérgező anyagok felszabadulásának stimulálásával stb. [25, 26]. Bebizonyosodott, hogy az IL-1 és az IL-6 expressziós szintje jó összefüggésben van az ICAM-1 expressziós szintjével a tüdőben akut hasnyálmirigy-gyulladás során [27, 28, 29]. Nemrégiben egyes kutatók azt találták, hogy az IL-18 expressziós szintje szignifikánsan megemelkedik akut hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő betegeknél; Az IL-18 elősegítheti az ICAM-1 expresszióját [30, 31, 32]; kölcsönös indukció létezik az IL-18, valamint az IL-1 és a TNF-alfa expressziója között, és az IL-18 részt vesz a távoli szervek funkcionális kudarcában. Az IL-18 működésének mechanizmusát továbbra is tisztázni kell. Furthermopre úgy tekintik, hogy az IL-10 képes gátolni a gyulladásgátló citokinek sokféle szintézisét [33, 34], és valószínűleg negatív szabályozó hatást gyakorol az ICAM-1-re. Röviden, az IL-k kettős szerepet játszanak az ICAM-1 szabályozásában. Az akut hasnyálmirigy-gyulladás során a tartós gyulladásos stimuláció lehetővé teszi a pozitív visszacsatolás dominánssá válását, ezért a káros hatás nyilvánvalóbb.

2.2.3 Egyéb befolyásoló tényezők

3. Az ICAM-1 szerepe akut hasnyálmirigy-gyulladás során, amelyet heveny tüdősérülés bonyolít

3.1. A leukociták kivándorlásának és toborzásának előidézése

A leukociták (főleg PMN) toborzása a tüdőben központi szerepet játszik az akut hasnyálmirigy-gyulladás során, amelyet heveny tüdőkárosodás bonyolít [44]. Különböző adhéziós molekulák vesznek részt az endoteliális sejtekhez való tapadásban, a vaszkuláris endotheliumon keresztüli migrációban és a PMN leukociták tüdőben való összegyűjtésében [45, 46]. Amikor a PMN leukocitákat IL-1, thrombocyta-aktiváló faktor (PAF) vagy hízósejtek aktiválják [47, 48], az LFA-1 expressziója a PMN leukociták felületén fokozódik. Az LFA-1 extracelluláris receptor-kötő doménjének konfigurációváltozása a kulcs a PMN leukociták stabil tapadásához. Az LFA-1 által az ICAM-1-hez való kötődés révén kiváltott kaszkádreakciók a PMN leukociták strukturális átrendeződését okozhatják, amelyek később kemotaktikus tényezők jelenlétében gyulladásos helyekre vándorolnak és ott dúsulnak [49]. Ezzel szemben ez a jelenség nem kifejezett az egerekben, amelyeknél az ICAM-1 expresszió hibái vannak [50]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az ICAM-1 szempontjából nagyon fontos a PMN leukociták adhéziójának és toborzásának közvetítése, ami arra utal, hogy az ICAM-1 választható a kezelés célpontjaként. Az ICAM-1 ligandumhoz való kötődésének blokkolásával várhatóan jobb interferenciát lehet elérni a leukociták tapadásában és migrációjában.

3.2 A leukociták aktiválásának elősegítése

4. Az ICAM-1 expressziós szintje, valamint az akut tüdőkárosodás által komplikált pankreatitisz diagnosztizálása és kezelése

4.1 Diagnosztikai jelentőség

4.2 Terápiás gondolatok és megközelítések

Mivel az akut tüdőkárosodással bonyolult akut pancreatitis kialakulásának pontos mechanizmusát még nem sikerült teljesen tisztázni, az akut tüdőkárosodás kezelésében általában támogató terápiát (például antibakteriális gyógyszerek vagy táplálkozási támogatás stb.) Alkalmaznak, kivéve, ha a műtét egyértelmű indikációit klinikailag megfigyelik. Ezek a terápiás intézkedések azonban nem képesek alapvetően megoldani az összes problémát. Ezért az új terápiás stratégiák és megközelítések feltárása a tanulmány egyik fókuszpontjává vált. Egyes tudósok azt tapasztalták, hogy az adhéziós molekulák, például az ICAM-1 kóros kifejeződése az akut hasnyálmirigy-gyulladás során a citokinek megjelenése után következik be, és a neutrofil infiltráció és a szervi sérülés gyakran az ICAM-1 expresszió felszabályozása után következik be. Ezért úgy gondolják, hogy a sejtek tapadását blokkolni lehet a kezeléssel [59]. Ezen okok miatt a tapadási molekulák vizsgálata új áttörési ponttá vált. Jelenleg számos terápiás megközelítést javasoltak az ICAM-1 expressziós szintjének megváltoztatására, beleértve a következőket:

4.2.1. Monoklonális antitestekkel történő kezelés

Az irodalom kimutatta, hogy a membránhoz kötött ICAM-1 célként történő kezelése hatékonyan csökkentheti a tüdőkárosodást [60], és jobb terápiás hatás érhető el anti-ICAM-1 monoklonális antitest (aICAM-1) alkalmazásával a különböző típusú akut tüdőkárosodás állatmodellekben [61]. Ha az aICAM-1-et az akut hasnyálmirigy-gyulladás korai stádiumában alkalmazzák, a hasnyálmirigy és a tüdőfunkciók jobb védelme figyelhető meg [62]. A mögöttes mechanizmus főként az ICAM-1 által közvetített tapadás és a PMN leukociták infiltrációjának gátlásával, valamint a hatóanyagok, például gyulladásos mediátorok stb. Expressziójának csökkenésével hozható összefüggésbe. Ezenkívül az aICAM-1 is képes a mieloperoxidáz (MPO) csökkentése és a nitrogén-oxid-szintáz-2 mRNS (NOS-2 mRNS) expressziójának csökkentése [63], ezáltal biztosítva az endoteliális sejtek funkcionális és strukturális stabilitását, és pozitív hatást gyakorolva a pulmonalis mikrocirkuláció védelmére. Meg kell azonban jegyezni azt is, hogy az ICAM-1 antitestek hosszú távú alkalmazása autoimmun betegségeket okozhat. Sőt, tekintve, hogy ez a gyakorlat csak enyhíteni tudja a betegséget, az ICAM-1 antitestek népszerűsítése továbbra is kérdéses kérdés.

4.2.2 Kezelés az NF-kappa B aktiváció gátlásával

Nyilvánvaló, hogy az NF-kappa B kritikus szerepet játszik az ICAM-1 expressziójában. Ezért az NF-kappa B gátló gyulladásos válasz enyhítésére történő alkalmazásának kutatása hotspotokká vált [64, 65, 66]. A Calpain I inhibitor és a pirrolidin-ditiokarbamát (PDTC) antioxidánsok, amelyek az NF-kappa B erős gátlói. A Calpain I inhibitor és a pirrolidin ditiokarbamát (PDTC) csökkenthetik az akut hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő patkányok tüdőkárosodását, csökkenthetik az NF-kappa B aktivációját is. mint az ICAM-1 fehérje expressziója [67, 68, 69], és megtarthatja a gyulladásos sejtek beázódását és enyhítheti a tüdő mikrovaszkuláris károsodását, ami csökkenti a pneumonedema előfordulási arányát [70]. Hietaranta és mtsai után. [71] először arról számolt be, hogy az prosztóma inhibitor MG132 gátolhatja az NF-kappa B aktiválódását akut hasnyálmirigy-gyulladásban. Egyes kutatók kimutatták, hogy az MG132 akut hasnyálmirigy-gyulladásban szenvedő patkányokban is megvédte a tüdőszövetet [72, 73, 74] ami összefüggésbe hozható az NF-kappa B aktiváció gátlásának funkciójával. Az NF-kappa B gátló alkalmazása további hatékony útnak tekinthető az akut tüdősérüléssel bonyolult akut hasnyálmirigy-gyulladás kezelésében, és ehhez kapcsolódó klinikai kutatások szükségesek.

4.2.3 Kezelés a peroxiszóma proliferátorral aktivált gamma receptorok (PPAR-gamma) aktiválásával

Számos tanulmány kimutatta, hogy akut hasnyálmirigy-gyulladás vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás esetén a tiazolidindionok, pioglitazon és roziglitazon stb. [75, 76, 77] alkalmazása antagonizálhatja a TNF-alfa és az ICAM-1 expresszióját, és késleltetheti. az akut hasnyálmirigy-gyulladás progressziója. A PPAR-gamma gén knockout egerek felhasználásával egyes kutatók bebizonyították, hogy a fent említett gyógyszerek funkcióit a PPAR-gamma közvetíti [78]. Ezért úgy gondolják, hogy a PPAR-gamma agonisták képesek hatékonyan megvédeni a tüdőt és csökkenteni az ICAM-1 fehérje expresszióját. A PPAR-gamma agonisták hatásmechanizmusa az NF-kappa B és az aktivátor protein-1 transzkripciós faktorok aktivitásának elnyomásával is összefüggésbe hozható [79, 80, 81]. Jelenleg a PPAR-gamma agonisták tanulmányozása az akut tüdősérüléssel bonyolult akut pancreatitis kezelésében meglehetősen korlátozott, bár jó kilátásokkal jár.

4.2.4 Egyéb terápiás stratégiák és megközelítések

A neuropeptidek, például a P anyag (SP), stimulálhatják az ICAM-1 fokozott expresszióját az emberi bőr kapilláris endothelsejtjeiben [82]. Amikor neurokinin-1 receptor (NK1R) antagonistákat alkalmaznak akut hasnyálmirigy-gyulladásos egerek kezelésére, az RT-PCR eredmények azt mutatják, hogy az ICAM-1 mRNS expressziós szintje a vizsgálati csoportban a tüdőben szignifikánsan alacsonyabb, mint a modell kontrollcsoportban. Ezenkívül az egerek kóros változásai a vizsgálati csoportban is enyhébbek, mint a modell kontrollcsoportban [83]. Bár az NK1R antagonisták mechanizmusa, amely az akut tüdőkárosodás által bonyolított akut hasnyálmirigy-gyulladásban hat, nem teljesen világos, az biztos, hogy ez a gyakorlat kevésbé valószínű, hogy gátolja az ICAM-1 és az NF-kappa B aktivációját. Bizonyított, hogy Az NF-kappa B aktiváció az ICAM-1 és NK1R mRNS átírása előtt történik [84]. Így az NK1R antagonizálásával nehéz elérni az akut tüdőkárosodás terápiás hatását.

Következtetések

Összefoglalva, az ICAM-1 rendkívül fontos szerepet játszik az akut hasnyálmirigy-gyulladás teljes fejlődési folyamata során, amelyet heveny tüdőkárosodás bonyolít, ideértve a leukociták és a pulmonalis vaszkuláris endoteliális sejtek tapadását és aktiválódását. Az aICAM-1, PPAR-gamma agonisták, NF-kappa B inhibitor és a neurokinin 1 receptor antagonistáinak stb. Alkalmazásának pozitív hatással kell lennie az ICAM-1 expressziójának csökkentésére a tüdőben akut hasnyálmirigy-gyulladás során. Jól megtervezett klinikai és kísérleti kutatásokat kell végezni. Az ICAM-1 szabályozási mechanizmusának és az akut tüdőkárosodás kórokozó mechanizmusának fokozatos tisztázásával, a mélyreható farmakológiai kutatásokkal és a kezelési eszközök diverzifikációjával együtt úgy gondolják, hogy a betegség előfordulási aránya csökken, és az akut hasnyálmirigy-gyulladásos betegek prognózisa jelentősen javulni fog.

Összeférhetetlenség

A szerzőknek nincsenek potenciális összeférhetetlenségeik