Az idegsejtfehérjék és a középkorú demencia közötti kapcsolat azonosítva

A Nagoya Egyetem által vezetett kutatás meghatározza a neuronális fehérje interakció szerepét a frontotemporális lobar degeneráció megelőzésében, egy középkorban kezdődő demenciában.

demencia

A frontotemporális lebeny degeneráció (FTLD) egyfajta demencia, amelyet személyiségváltozások, nyelvi diszfunkció és rendellenes viselkedés jellemez. Korábban kezdődött, mint az Alzheimer-kór, és társul a tau-fehérje felhalmozódásával az érintett idegsejtekben (neuronokban).

A Nagoya Egyetem által vezetett japán kutatások most azt mutatták, hogy két RNS-kötő fehérje közötti kölcsönhatás elvesztése megváltoztatja a tau-fehérje különböző formáinak expressziós arányát, termelve az FTLD fenotípust egerekben, és ezt meg lehet menteni a tau arányának egyensúlyba hozásával. A vizsgálatot a Cell Reports c.

Az FNS RNS-kötő fehérje mind a családi, mind a szórványos FTLD/ALS-hez kapcsolódik. A kutatók más fehérjéket vizsgáltak, amelyek megkötik a FUS-komplexet a magban, és egy másik RNS-anyagcsere-szabályozót, az SFPQ-t találtak kulcsfontosságúnak a komplex képződésében.

Mind a FUS, mind az SFPQ vezérli az alternatív splicelésként ismert folyamatot, amelynek során egy gén exonjait más exonokhoz kapcsolják, vagy teljesen kihagyják, hogy különböző hírvivő RNS-eket, következésképpen ugyanazon fehérje különböző változatait (izoformáit) állítsák elő. A Mapt gén FUS/SFPQ által szabályozott alternatív splicingje a 10. exonnál két különböző tau izoformát (4R-T és 3R-T) eredményez, amelyek általában kiegyensúlyozottak. A csapat azonban kimutatta, hogy a FUS vagy SFPQ némítás 4R-T felesleget eredményezett a 3R-T felett.

A kutatók olyan egereket generáltak, amelyeknek az agyuk memória- és térbeli navigáció szempontjából fontos régiójában nem volt FUS vagy SFPQ expresszió; a hippokampusz. Megfigyelték, hogy ezeknek az egereknek rendellenes viselkedése hasonlított az FTLD-hez.

"Csökkent hippocampus térfogatuk, az idegsejtek vesztesége és az idegsejtek növekedése is kisebb volt, mint a kontroll állatoké" - mondja Shinsuke Ishigaki, a tanulmány első szerzője. "Fontos, hogy az egereknél a tau módosított formájának fokozott szintje mutatkozott, amely az FTLD és más neurodegeneratív betegségek ismert ismérve."

A csapat megpróbálta megmenteni ezt a betegség fenotípust egerekben a 4R-T/3R-T arány egyensúlyának helyreállításával. "Ezt úgy értük el, hogy egy rövid RNS-szekvenciát vezettünk be a 4R-T expresszió blokkolására" - magyarázza Gen Sobue, a megfelelő szerző. "Ez helyreállította az FTLD-hez kapcsolódó változások nagy részét, amelyeket a FUS vagy az SFPQ csendesítése okozott."

A kutatók megerősítették, hogy a FUS/SFPQ és a tau izoform szabályozás között az embereknél is fennáll a kapcsolat, az emberi őssejtből származó neuronok modelljét és egy mini-gént használva, ami szerepet játszik a tau izoform egyensúlyhiányban az emberek FTLD fejlődésében.