Könyvespolc

NCBI könyvespolc. A Nemzeti Orvostudományi Könyvtár, az Országos Egészségügyi Intézetek szolgáltatása.

Adam képviselő, Ardinger HH, Pagon RA és munkatársai, szerkesztők. GeneReviews® [Internet]. Seattle (Washington): Washington Egyetem, Seattle; 1993-2020.

GeneReviews ® [Internet].

Judith L Fridovich-Keil, PhD, Michael J Gambello, PhD, Rani H Singh, PhD, RD, és J Daniel Sharer, PhD.

Első feladás: 2014. december 4 .; Utolsó felülvizsgálat: 2020. június 25 .

Becsült olvasási idő: 19 perc

Összegzés

Klinikai jellemzők.

Az anyatejet vagy magas galaktóztartalmú tápszert (tejtej alapú tápszer) kapó Duarte-variáns galaktozémiában szenvedő csecsemők általában tünetmentesek, és az akut problémák ugyanolyan gyakorisággal rendelkeznek, mint az újszülöttek általános populációjában. Évtizedek óta nem világos, hogy a Duarte-variáns galaktozémia hosszú távú fejlődési problémákat eredményez-e akár étrendi beavatkozással, akár anélkül. Egy nemrégiben végzett 350, 6–12 éves gyermek vizsgálata szerint azonban a Duarte-variáns galaktozémiában és a kontrollcsoportban, illetve a csecsemőkori galaktóz-expozíció függvényében a Duarte-variáns galaktozémiában szenvedő gyermekek vagy a Duarte-variáns galaktozémiában szenvedő gyermekek között nem észleltek kimutatható különbségeket a fejlődési eredményekben. Korai petefészek-elégtelenségről, amely gyakori a klasszikus galactosemiában, szintén nem számoltak be Duarte-variáns galaktozémiában szenvedő lányok vagy nők esetében.

Diagnózis/tesztelés.

A duarte-variáns galaktozémiát biokémiai és genetikai tesztek kombinációjával diagnosztizálják. Pontosabban, az eritrocita-galaktóz-1-foszfát-uridilil-transzferáz (GALT) enzimaktivitása jellemzően a kontrollaktivitás körülbelül 25% -a, és GALT a genotipizálás egy heterozigóta kórokozó jelenlétét tárja fel GALT változat heterozigóta vagy homozigóta Duarte-vel (D2) együtt GALT változat.

Menedzsment.

A megnyilvánulások kezelése: Jelenleg nincs egységes ellátási színvonal az étrendi galaktóz korlátozásával kapcsolatban a Duarte-variáns galaktozémiában szenvedő csecsemőknél. Így egyes egészségügyi szolgáltatók vagy szülők dönthetnek úgy, hogy korlátozzák az étrendi galaktóz alkalmazását az élet első évében, míg mások nem. Amikor az étrendi galaktóz csecsemőkorban korlátozott, a központok gyakran egy éves kor körül végeznek galaktóz-provokációt, amelyet az eritrocita-galaktóz-1-foszfát szint mérése követ. Ha a szint a normál tartományon belül van (1,0 mg/dl egyéves korú galaktóz-provokációt követően, folytatható a galaktóz-korlátozás. Ebben az esetben a galaktóz-provokációt és az eritrocita-galaktóz-1-foszfát szint mérését négyévente meg lehet ismételni. hat hónapig, amíg az eritrocita galaktóz-1-foszfát szintje stabilizálódik 30 mg/dl-nél) normális értékre (1. táblázat.

Molekuláris genetikai tesztelés a Duarte variáns galaktozémiában

1. génmódszer: a probandumok aránya, akiket a módszer észlel:A Duarte (D2) variánsA 2. patogén variáns

GALT	Szekvenciaelemzés 3	100%	> 95%
GALT	Törlés/duplikáció elemzése 4	0 5	Becsült 6

A génben kimutatott allélváltozatokról lásd a Molecular Genetics című szakaszt.

A szekvenciaelemzés jóindulatú, valószínűleg jóindulatú, bizonytalan jelentőségű, valószínűleg patogén vagy patogén változatokat észlel. A változatok tartalmazhatnak kis intragén deléciókat/inszerciókat, valamint missense, nonszensz és splice hely variánsokat; jellemzően exon vagy teljes gén deléciókat/duplikációkat nem észlelnek. Ha a szekvenciaelemzési eredmények értelmezése során figyelembe kívánja venni a kérdéseket, kattintson ide.

A gén-célzott deléció/duplikáció elemzése intragén deléciókat vagy duplikációkat detektál. Az alkalmazott módszerek magukban foglalhatják a kvantitatív PCR-t, a hosszú hatótávolságú PCR-t, a multiplex ligálás-függő próba-amplifikációt (MLPA) és az egy exon delécióinak vagy duplikációinak kimutatására tervezett gén-célzott mikroray-t.

A törlés/duplikáció elemzése nem azonosítja a D2 allélt.

Exon és multiexon GALT törlésről számoltak be; bár összességében ritka, az ilyen deléciók bizonyos populációkban gyakoriak lehetnek. Lásd az A. táblázatot, Locus-specifikus adatbázisok.

Klinikai jellemzők

Klinikai leírás

Az újszülött korszaka. Azok az anyatejjel vagy magas galaktóztartalmú tápszerrel (a továbbiakban tejelő tej alapú tápszerrel) kezelt Duarte-variáns galaktozémiában szenvedő csecsemők általában tünetmentesek. Anekdotikus jelentések azonban azt sugallják, hogy a Duarte-variáns galaktozémiában szenvedő csecsemők, mint néhány olyan csecsemő esetében, akiknek nincs semmilyen formájú galaktozémiája, sárgaságot vagy más akut tüneteket tapasztalhatnak, amelyek idővel megszűnnek az anyatej vagy a tejalapú tej alapú tápszerek étrendből való eltávolítását követően. [Szerző, személyes megfigyelés].

Megjegyzés: Az akut tünetek idővel megszűnnek az anyatej vagy a tejalapú tápszerek étrendből való eltávolítását követően nem erősítse meg, hogy a probléma a galaktózzal kapcsolatos.

Neurodevelopment. Carlock és munkatársai [2019] nemrégiben végzett tanulmánya 73 eredményről számolt be, amelyek 350 általános, ötven fejlődési területet (kognitív, fizikai, motoros, szocio-érzelmi és beszéd/nyelv) reprezentáltak 350 gyermekben, 206-ban Duarte-variáns galaktozémiában és 144 kontrollban. Az eseteket és a kontrollokat ugyanazon családokból származtatták, és az Egyesült Államok 13 különböző államából állapították meg, így földrajz, faj, társadalmi-gazdasági helyzet és más kovariánsok jól megfeleltek egymásnak.

Megjegyzés: A Duarte-variáns galaktozémiában szenvedő iskoláskorú gyermekek fejlődési eredményei egy ideje vita tárgyát képezik, részben azért, mert Powell és mtsai [2009] tanulmánya szerint 3-10 éves, Duarte-variáns galaktozémiával rendelkező atlantai nagyváros nagyobb valószínűséggel kaptak beszédnyelvű beavatkozást az állami iskolákban, mint az általános lakosság életkorhoz igazított kontrolljai. Ezen adatok 2019-es átgondolása azonban számos fontos zavaró tényezőt tárt fel, amelyek magyarázhatják a megfigyelt eredményeket [Fridovich-Keil et al 2019].

A petefészek működése nőknél. Az anti-müllerian hormon vizsgálata fiatal lányoknál, akik enzimatikusan és/vagy molekulárisan megerősítették a Duarte-variáns galaktozémiáját, nem mutatták ki a korai petefészek-elégtelenség bizonyítékát [Badik et al 2011]. Továbbá a klasszikus vagy Duarte-variáns galaktozémiában szenvedő, újonnan diagnosztizált csecsemők családi tanulmányai néha azt mutatják, hogy az anyának maga is Duarte-variánsos galaktozémiája van, ami megerősíti, hogy a Duarte-variáns galaktozémiában szenvedő nők termékenyek lehetnek és sikeresen viselhetik a terhességet [Szerző, személyes megfigyelés].

Genotípus-fenotípus összefüggések

Nincsenek szignifikáns genotípus-fenotípus kapcsolatok a Duarte-variáns galaktozémiájában a különböző kórokozók tekintetében GALT allélek ban ben ford a D2 alléllal.

Elnevezéstan

A Duarte-variáns galaktozémiát nevezhetjük Duarte-galaktozémiának, DG-nek vagy biokémiai variáns-galaktozémiának is.

Néha a Duarte-variáns galaktozémiát egyszerűen variáns-galaktozémiának hívják; ez a kifejezés azonban jobban fenntartva azoknak az egyéneknek, akikről azt mondják, hogy "klinikai variáns galaktozémia" van, és akiknek nincsenek GALT D2 allél, de inkább bialélikus GALT patogén változatok, amelyek közül legalább az egyik hipomorf, ami alacsony GALT enzim maradék aktivitást eredményez. Megjegyzendő, hogy a galaktokináz-hiányt és az epimeráz-hiányt néha "variáns" galaktozémiának is nevezik. Így, hacsak a Duarte, D, DG vagy D2 kifejezés nem kifejezett, az olvasónak nem szabad feltételeznie, hogy a variáns galaktozémia magában foglalja a Duarte variáns galaktozémiát.

Elterjedtség

A hiányos megállapítás miatt a Duarte-variáns galactosemia előfordulását nehéz megerősíteni. A Duarte-variáns galaktozémiát egyes államokban 1: 3500, míg másokban lényegében nulla szűrővizsgálatoknál észlelnek, ami nagyrészt az NBS-protokollok különbségeit tükrözi [Pyhtila et al 2015] (lásd: Diagnózis, Az eritrocita GALT enzimaktivitása).

Becslések szerint a Duarte-variáns galaktozémia valódi prevalenciája az amerikai újszülött populációban körülbelül tízszerese a klasszikus galaktozémia prevalenciájának [Fernhoff 2010, Pyhtila et al 2015].

A Duarte-variáns galaktozémiával diagnosztizált újszülöttek között nyilvánvalóak azok a minták, amelyek faji különbségre utalnak [Pyhtila és mtsai 2015]. Például a Duarte-variáns galaktozémia gyakoribb az európai származású csecsemők körében, kevésbé gyakori az afrikai, afroamerikai vagy ázsiai származású csecsemők körében. Ezek a különbségek párhuzamosan felismerték e populációk közötti különbségeket a D2 variáns és/vagy más ismert prevalenciában GALT patogén változatok [Pyhtila et al 2015].

Genetikailag kapcsolódó (allél) rendellenességek

A klasszikus galaktozémia és a galaktozémia klinikai változata szintén társul a mutációval GALT. Azoknak a genotípusoknak, amelyek e fenotípusokat előidézik, kettő van GALT olyan patogén változatok, amelyek vagy hiányoznak, vagy csak nyomon követik a GALT enzimaktivitást.

A Los Angeles-i (LA) variáns (D1) azonos p.Asn314Asp GALT missense variáns, mint Duarte (D2) variáns, de nem rendelkezik a c.-119_-116delGTCA promóter delécióval. Ehelyett bent van cisz konfiguráció a missense variánssal p.Leu218 =. Ez a variáns nem okoz galaktozémiát, és normális vagy fokozott eritrocita GALT enzimaktivitással jár együtt (lásd: Klasszikus Galactosemia és Clinical Variant Galactosemia).

Megkülönböztető diagnózis

A legtöbb Duarte-variáns galaktozémiában szenvedő csecsemőt diagnosztizálják, mert a galaktozémiára pozitív NBS-eredmény adódik. A pozitív NBS differenciáldiagnózisa a galactosemia esetében: