Elhízás, cukorbetegség és kardiovaszkuláris betegségek: összefoglaló

Philipp E. Scherer

1 Touchstone Diabetes Center, Texas Egyetem Délnyugati Orvosi Központ, Dallas, TX 75390

2 Belgyógyászati Klinika, Texas Egyetem Délnyugati Orvosi Központ, Dallas, TX 75390

3 Sejtbiológiai Tanszék, Texas Egyetem Délnyugati Orvosi Központ, Dallas, TX 75390

Joseph A. Hill

2 Belgyógyászati Klinika, Texas Egyetem Délnyugati Orvosi Központ, Dallas, TX 75390

4 Molekuláris Biológiai Tanszék, Texas Egyetem Délnyugati Orvosi Központ, Dallas, TX 75390

A túlsúly, világszerte növekvő probléma, a szív- és érrendszeri betegségek egyik fő kockázati tényezője. A cukorbetegség a világon több mint 180 millió embert érint, és a betegek száma várhatóan 2025-re 300 millióra nő. 1 A legfrissebb adatok azt mutatják, hogy a felnőtteknél a cukorbetegség gyakorisága 1980 óta a világ gyakorlatilag minden országában nőtt; a végeredmény a cukorbetegségben szenvedő felnőttek számának közel négyszeresére nő. 2

Ezen monumentális méretű, fokozódó egészségügyi problémán belül az elhízással társult 2-es típusú cukorbetegség a felnőtteknél diagnosztizált cukorbetegség 90–95% -át teszi ki. 1 Valójában a cukorbetegség és az inzulinrezisztencia jó előrejelzője a kardiovaszkuláris morbiditásnak és mortalitásnak, és mindegyik független kockázati tényező a szívelégtelenségben szenvedő betegek halálához. Mégis, a cukorbetegség szívre és érrendszerre gyakorolt káros hatásainak hátterében álló komplex mechanizmusokat rosszul jellemzik.

A cukorbetegséggel összefüggő szív- és érrendszeri betegségek különféle mechanizmusok révén jelentkeznek. Az ateroszklerotikus betegség gyakran több érrendszeri ágyban jelentkezik. Emellett a cukorbetegek gyakran magas vérnyomásban szenvednek. Az elhízás egy gyulladáscsökkentő állapothoz kapcsolódik, amelyet a szisztémás adrenerg aktivitás krónikus emelkedése, diszlipidémia és hiperglikémia jellemez. Különböző bioaktív molekulák keringési szintje zavart okoz. Nyilvánvaló, hogy a mögöttes kórélettan összetett.

A szív állandó és szüntelen anyagcsere-stressze idővel a szívizom szerkezetének és működésének fokozatos romlásához vezet, és a szívelégtelenség tipikus végeredmény. Sajnos a jelenlegi terápiák nem elegendőek a szívelégtelenség progressziójának megállításához, és új terápiák kidolgozása a kóros szívátalakítás mögött álló molekuláris mechanizmusok jobb megértését igényli. Ez azt sugallja, hogy a betegség korai szakaszában terápiás beavatkozásokra lehet szükség, amelyek specifikus anyagcsere és strukturális rendellenességeket céloznak meg. Ez különösen releváns, mivel a hiperglikémia szigorú kontrollja, bár a kezelés szempontjából központi jelentőségű, nem váltotta be az érdemi morbiditási és halálozási előny reményeit. 3 Az anyagcsere-szabályozás, az inzulinrezisztencia és a cukorbetegséggel összefüggő megbetegedések mechanizmusának legújabb és folyamatban lévő kutatása új terápiákat mutat be, amelyek célja a cukorbetegek gyorsan bővülő kohorszának javára szolgálni, amely óriási társadalmi hatással jár.

Ezen realitások fényében a világ minden tájáról összeállítottuk a gondolatvezetõket, hogy áttekinthessük az elhízással összefüggõ cukorbetegség és a szív- és érrendszeri betegségek komplex biológiájának legújabb fejleményeit. Ennek során bemutatunk egy tíz cikkből álló összeállítást, amelyek a komplex és lenyűgöző biológia minden kritikus aspektusát érintik.

Keating és munkatársai „Az epigenetikus változások a cukorbetegségben és a szív- és érrendszeri kockázatokban” című cikkben áttekintést nyújtanak a diabétesz makrovaszkuláris betegségéhez hozzájáruló epigenetikai mechanizmusokról. A szerzők kiemelik az endothelsejtekben, a simaizomban és a keringő immunsejtekben az ateroszklerózis szempontjából releváns perturbált gén expresszióval kapcsolatos kromatinizált változások közelmúltbeli azonosítását. Áttekintésük tárgyalja az epigenetikus hálózatok farmakológiai célzásával kapcsolatos kihívásokat is a szabályozatlan génexpresszió helyreállítása érdekében.

Bhupathiraju és mtsai, 5 „Az elhízás és a cukorbetegség epidemiológiája és kardiovaszkuláris szövődményei” című cikkükben tárgyalják a „cukorbetegség” járványt. Rámutatnak az elhízás és a cukorbetegség prevalenciájában és tendenciáiban a nemek közötti különbségekre, valamint a faji és etnikai különbségekre. A szerzők a hozzájáruló tényezők széles skáláját vitatják meg, köztük az “obesogén” étrendet, amelyet a kalóriatartalmú ételek megnövekedett adagmérete jellemez. Kiemelik azt is, hogy milyen korlátozott mértékben járul hozzá az egészséges táplálkozáshoz, az agrárpolitikához, a fizikai aktivitáshoz és az alváshoz.

A szívizomsejtek nagymértékben támaszkodnak a zsírsav-oxidációra, mint domináns üzemanyag-forrásra; az inzulinrezisztencia összefüggésében, ahol a glükóz felhasználása elnyomott, fokozódik a zsírsav katabolizmusa. Schulze és munkatársai, a „Szív lipidek használata és visszaélései” című cikkben (6) a cukorbetegséggel összefüggő zsírsav-oxidáció változásait tárgyalják a szívizomsejtekben. A szerzők áttekintik a lipidek intracelluláris felhalmozódásának bizonyítékait is, beleértve a lipidek egyes fajait, amelyek hozzájárulhatnak a szívműködési zavarokhoz. A szerzők folytatják a preklinikai és klinikai adatok megvitatását, amelyek arra utalnak, hogy a toxikus lipidek kimerítésére irányuló erőfeszítéseknek terápiás jelentősége lehet.

Ortega és mtsai, 7 az “Elhízás és a szív- és érrendszeri betegségek” című cikkben az elhízás és a szív- és érrendszeri betegségek komplex kapcsolatát tárgyalják. Megbeszélik, hogy az elhízás mértéke, eloszlása és időtartama hogyan befolyásolja a kardiovaszkuláris eseményeket. A szerzők folytatják a „kövér, de fitt” paradigma, az elhízott és anyagcsere szempontjából egészséges fenotípus fogalmának megvitatását. Végül áttekintik és megvitatják a kardiovaszkuláris betegségek elhízási paradoxonját.

Beckman és munkatársai, 8 „A cukorbetegség érrendszeri szövődményei” című közleményükben kiemelik azt a tényt, hogy a cukorbetegség szinte minden eretípusban és méretben elősegíti a betegséget. Megvitatják azt a tényt, hogy a cukorbetegségben szenvedő betegeknél jelentősen megnő a mikrovaszkuláris és a kardiovaszkuláris nemkívánatos események kockázata. A szerzők emlékeztetnek arra, hogy az érrendszeri szövődmények felelősek a cukorbeteg betegek morbiditásának, kórházi ápolásáért és halálozásáért. Valóban, a szív- és érrendszeri betegségek kialakulása után a cukorbetegség súlyosbítja a betegség előrehaladását és rontja az eredményeket.

Fuster és mtsai, 9 „Az elhízás okozta változások a zsírszövet mikrokörnyezetében és hatásuk a szív- és érrendszeri betegségekre” című szakaszukban a zsírszövet szerepét tárgyalják az elhízással társuló cukorbetegségben és a szív- és érrendszeri betegségekben. A szerzők az elhízás által vezérelt zsírszövet-diszfunkció és az ezzel járó gyulladásos állapot fogalmát emelik ki. A zsírszövetek számos biológiailag aktív molekulát választanak ki, amelyeket „adipokineknek” neveznek, és ezek közül több képes elősegíteni a cukorbetegség gyulladásgátló állapotát. A szerzők alapos áttekintést nyújtanak erről a biológiáról.

Shah és munkatársai, 10 „A szív- és érrendszeri rendellenességek cukorbetegségben történő molekuláris és sejtes mechanizmusai” című cikkükben rámutatnak a reaktív oxigénfajok (ROS) toxikus felhalmozódásának fontosságára a felgyorsult érelmeszesedésben. Míg az ROS-jelátvitel számos normális sejtes esemény szempontjából alapvető fontosságú, a túlzott ROS-szintézis és/vagy a csökkent ROS-eltávolítás mérgező lehet. A szerzők megbeszélésüket úgy szervezik, hogy ezeket az eseményeket vagy hiperglikémia okozta mechanizmusokként, vagy inzulinrezisztenciával kapcsolatos mechanizmusokként kategorizálják.

Standl és mtsai, 11 „A szívelégtelenség megfontolása az antihiperglikémiás gyógyszerek vizsgálata a 2-es típusú cukorbetegségért” című részben az új antihiperglikémiás gyógyszerek figyelemre méltó növekedésére utalnak az elmúlt években. A szerzők megvitatják ezeket a szereket, megjegyezve, hogy némelyik különösen előnyösnek tűnik a szívelégtelenséggel kapcsolatos hatások szempontjából; mások nem okoznak jelentős kárt. Végül a szerzők megvitatják azokat a szereket, ahol a kardiovaszkuláris, jó vagy rossz hatások kevésbé nyilvánvalóak.

Sok esetben az elhízás a proximális kiváltó tényező, amely végső soron a cukorbetegségben és a szív- és érrendszeri betegségekben csúcsosodik ki. Eckel és mtsai, 12 „Az elhízás kezelése: fogyás és bariátriai sebészet” című cikkében az életmódváltás, a farmakoterápia és a sebészeti megközelítések szerepét tárgyalják az elhízás kezelésében. A szerzők minden esetben áttekintik a beavatkozás relatív hatékonyságát és szerepét.

Mint minden élő sejtben, a köztes anyagcsere is biztosítja az energia szubsztrátumokat, amelyek elengedhetetlenek a szív myocytáinak táplálékához és azok összehúzódási funkciójához. Abel és Taegtmeyer 13 olyan mechanizmusokat tárgyalnak, amelyek révén az elmozdult anyagcsere-környezet vagy a belső változások károsíthatják a szív teljesítményét elhízás és cukorbetegség esetén. A szabályozatlan anyagcsere-állapot több szinten érinti a szívet. Áttekintésük a megváltozott inzulinjelzés, a megváltozott mitokondriális anyagcsere, a megváltozott redox állapot és a szívműködést károsító további mechanizmusok következményeire összpontosít, végső céljuk a szívelégtelenségben szenvedő cukorbetegek kezelésének optimalizálása.

Szerencsénk volt, hogy egy gondolkodó vezetőkkel összeállítottunk egy áttekintő cikkeket, amelyek átfogják a molekuláris mechanizmusokat, a sejtbiológiát, a klinikai orvostudományt és az epidemiológiát - valamint több sejttípuson és szöveten keresztül. A világon a cukorbetegség által vezérelt kardiovaszkuláris betegségek járványa áll, és sürgősen meg kell tisztázni a mögöttes kórélettani mechanizmusokat. A jövőre nézve felvetődött, hogy a 20. századi „trombokardiológust” felváltja a 21. századi „diabetokardiológus” (Eugene Braunwald, személyes kommunikáció). Lelkes reményünk, hogy ezek a mérvadó áttekintő cikkek segítenek megfékezni az árapályt.