Feltételezett környezeti-endokrin rendellenességek és elhízás: áttekintés

Mai A. Elobeid

1 Biostatisztikai Tanszék, Alabamai Egyetem, Birmingham

David B. Allison

1 Biostatisztikai Tanszék, Alabamai Egyetem, Birmingham

2 Táplálkozástudományi Tanszék, Alabamai Egyetem, Birmingham

3 Klinikai Táplálkozási Kutatóközpont, Alabamai Egyetem, Birmingham

Absztrakt

A felülvizsgálat célja

Az elhízás gyakorisága az elmúlt évtizedekben jelentősen megnőtt. A legújabb bizonyítékok szerint az endokrin rendszert károsító vegyi anyagok, pl. halogénezett aromás szénhidrogének zavarokat okozhatnak az endogén hormonális szabályozásban, és megváltoztathatják a súly homeosztázisában szerepet játszó egyéb mechanizmusokat, amelyek súlygyarapodáshoz vezethetnek a zsírszövet megnövekedett térfogata miatt. Az ipari folyamatokból származó szintetikus vegyi anyagok feltehetően közreműködő szerepet játszanak. A körülbelül 70 000 dokumentált szintetikus vegyi anyag közül mégis keveset vizsgáltak annak meghatározására, hogy ezek milyen hatással vannak az endokrin rendszerre.

Legfrissebb megállapítások

Jelen tanulmány a korábbi laboratóriumi, epidemiológiai és kísérleti kutatások eredményeit vizsgálja. Az adatok bemutatják az endokrin rendszert károsító anyagok vándorlását a környezetben, és elkezdik felsorolni hatásukat az adipozitásra. Bemutatjuk a vegyi anyagok feltételezett összefüggéseit, azok hatásmechanizmusait és az elhízás járványát.

Összegzés

Az endokrin rendellenességek káros hatással lehetnek az emberi és környezeti egészségre a fiziológiai kontrollmechanizmus megváltoztatásával. Az elhízás, amelyről ismert, hogy növeli az orvosi költségeket, és csökkenti az élet minőségét és hosszát, fokozódhat az endokrin rendszert károsító expozíció függvényében. Ez aggodalmat érdemel a tudósok és a közegészségügyi tisztviselők körében, és további erőteljes kutatásokat igényel ezen a területen.

Bevezetés

Az endokrin rendszert károsító vegyületek (EDC-k) olyan vegyületek, amelyek utánozzák vagy megzavarják az összes endokrin hormon normális működését, beleértve az ösztrogéneket, androgéneket, a pajzsmirigyet, a hipotalamuszt és az agyalapi mirigy hormonjait [1 **]. Különös aggodalomra ad okot az EDC-k, amelyek lipofilek, ellenállnak az anyagcserének és/vagy képesek biokoncentrálni az élelmiszerláncban. Ezek az anyagok ugyanis a testzsírokban tárolódnak, és a placentán vagy a petén keresztül átvihetők a fejlődő utódokhoz. Annak ellenére, hogy felhalmozódnak az elhízási járványra vonatkozó lényeges bizonyítékok, korlátozott ismereteink vannak a környezeti vegyi anyagok súlygyarapodásra gyakorolt hatásáról és az emberi vagy a vadon élő állatoknak való kitettség nagyságáról.

Az endokrin rendellenességek és az elhízás járvány

Az EDC-ket két tág kategóriába sorolhatjuk: a természetben előforduló és az antropogén forrásokba. A természetes EDC-k, például a gabonákban található fitoösztrogének, egyes gombák, fűfélék, gyógynövények, hüvelyesek és gyümölcsök gyengébbek, mint az endogén ösztrogének. A vegyületek második osztálya, a szénből és más elemekből, például hidrogénből, nitrogénből és klórból szintetizált mesterséges szerves vegyületek azonban ellenszenvesebbek és nagyobb kockázatot jelentenek az emberi egészségre. Utóbbiakra példa a lánggátló polibrómozott difenil-éter (PBDE), a dietil-stilbestrol (a DES gyógyszer), a lágyítószer-biszfenol A (BPA), nehézfémek, oldószerek, peszticidek [például szerves foszfátok, diklór-difenil-triklór-etán (DDT)], ftalátok, dioxinok, poliklórozott bifenilek (PCB-k) és butil-ónok (1. táblázat [2]).

Asztal 1

A potenciális endokrin rendellenességként azonosított vegyi anyagok forrásai, típusai és példái (kiigazítva [2])

ForrásokTípusokVegyszerek példái

Égetés	Ipari melléktermékek	PCB-k, dioxinok
Légköri szállítás	Szerves klór peszticidek	DDT, lindán, dieldrin
Mezőgazdasági lefolyás	A jelenleg használt peszticidek	Atrazin
Kikötők	A hajótestekre felhordott festék gátló szerek	TBT
Ipari/kommunális szennyvíz	Alkilfenolok, természetes ösztrogének	Nonilfenol, ösztradiol
Cellulózgyár szennyvize	Növényi ösztrogének	Genistein
Fogyasztói termékek	Égésgátló	PBDE-k
Fogyasztói termékek	Lágyítók	Dibutil-ftalát

Rendszerint eltérő hatékonyságúak és a káros hatás eléréséhez szükséges expozíciós szintek. Egyes esetekben ezek a vegyületek kevés kockázatot jelenthetnek azon a szinten, amelyen általában megtalálhatók. Különböző kombinációkban azonban a gyenge vegyületek szinergikusan kölcsönhatásba léphetnek, és hatásosabbnak bizonyulhatnak, mint bármelyik vegyület önmagában.

Az embereket és az állatokat olyan vegyi anyagokkal, mint rovarirtók, herbicidek, füstölők és fungicidek közvetlen érintkezés útján érik EDC-k; és közvetett módon ki vannak téve a szennyezett víz vagy élelmiszer lenyelésével. Az endokrin rendszert károsító anyagok sokféle forrásból kerülnek a környezetbe sok gyártási folyamat eredményeként, valamint műanyagok és egyéb anyagok elégetésénél (1. táblázat).

Hipotézizált cselekvési módok

Úgy gondolják, hogy az EDC-k hormonális aktivitása különféle mechanizmusok révén jelentkezik. A leggyakrabban javasolt mechanizmus a nukleáris receptorokhoz, például az ösztrogén receptorhoz (ER) való közvetlen kötődés. Az endokrin rendellenesség működésének második javasolt mechanizmusa a nukleáris receptor antagonistája. Az endokrin rendszert károsító anyagokat indirekt módon is javasolják az aromatázok - például a P450 család tagjai CYP19 és CYP3A1 - gátlásával, amelyek számos funkciójuk mellett a tesztoszteront ösztradiollá alakítják, ami egy harmadik lehetséges hatásmechanizmus. Végül az endokrin rendellenességek megzavarhatják a hormonszintet a P450 enzimek expressziójának aktiválásával. E négy javasolt mechanizmus mellett kimutatták, hogy az endokrin rendellenességek megváltoztatják az idegsejtek szinapszis képződését [3], ami potenciálisan befolyásolhatja az agy által előállított anyagok felszabadulását, amelyek kötődnek a nukleáris receptorokhoz, és befolyásolhatják az energiaszabályozást.

Az elhízás járvány

Az elhízás gyakorisága jelentősen megnőtt a 20. század utolsó felében felnőtteknél és gyermekeknél egyaránt [4–6]. Az elhízást számos állami és magánszervezet - például az Országos Egészségügyi Intézet (NIH) [7], az Amerikai Egyesült Államok Mezőgazdasági Minisztériuma (USDA) [8] és az Egészségügyi Világszervezet (WHO) számos olyan közegészségügyi és magánszervezetnek minősítette, amely előre jelzi a lakosság egészségét. ) [9], mind a fejlett, mind a fejlődő országokban. Az USA-ban több mint 50 millió ember elhízott. A legfrissebb adatok szerint a prevalencia nem csökkent [10]. Úgy gondolják, hogy az elhízás ok-okozatosan hozzájárul a szív- és érrendszeri betegségekhez [11–13], a 2-es típusú cukorbetegséghez [14–17], valamint az emlő-, vastagbél- és veserákhoz [18–20]. Ismert az emberi élet minőségének és mennyiségének csökkentése is [21].

A kémiai toxinok környezeti terhelésének gyors növekedése egybeesik az elhízás járványával az elmúlt 40 évben. [22] A „második ipari forradalom” óta a világ népessége láthatóan exponenciális növekedésnek van kitéve e vegyi anyagok termelésében [23]. Ezenkívül tudományos bizonyítékok arra utalnak, hogy a környezeti hormon-utánzó szerek fejlődési expozíciója számos egészségügyi problémát érinthet. A közelmúltban az EDC-k expozícióját javasolják mind az emberek, mind az állatok elhízásának elősegítésére, esetleg a fentiekben leírt mechanizmusokkal [1 **, 24, 25 **, 26, 27]. A tanulmány célja egy rövid áttekintés bemutatása, amely kiemeli a környezeti-endokrin rendszert károsító anyagoknak az adipozitásra vagy az elhízásra gyakorolt feltételezett hatásait.

Legfrissebb megállapítások

Az alábbiakban a legfrissebb eredményeket mutatjuk be három fő kategóriában: laboratóriumi vizsgálatokból származó bizonyítékok (beleértve az in vivo és az in vitro munkát is), a megfigyelési epidemiológiai vizsgálatok bizonyítékai és az emberi kísérleti kutatások bizonyítékai.

Laboratóriumi vizsgálatok

Biszfenol A

A fentiekkel ellentétben az ovariectomizált felnőtt nőstény patkányok különböző BPA-dózisoknak való kitettsége a testtömeg-növekedés jelentős csökkenését eredményezte, az élelmiszer-bevitel csökkenése nélkül [38]. Egy kapcsolódó tanulmányban [39] a BPA hatása az ovariectomizált patkányok testsúlyára elhanyagolható volt. Sőt, a BPA stimulálta az anya testtömegének és a terhesség alatti testtömeg-növekedés csökkenését [40–42]. Ennek ellenére a BPA nem befolyásolta a testtömeg-növekedést a szoptatás alatt [40].

A zsírpárnák gyorsított érését és az emlőmirigyekben az adipocyták számának jelentős növekedését figyelték meg, miután a nőstény egerek magzatának egereit napi 250 ng BPA/Kg bidisúlynak tették ki [43]. Ezenkívül a vizsgálat a BPA-nak kitett állatokban a sejtekenként a zsírvakuolok növekedését írta le, szemben a kontrollal. Eredményeik arra utalnak, hogy a BPA felgyorsíthatja a lipidfelvételt, magyarázva a zsírpárnák fejlett érését. Ezeket az eredményeket számos in vivo és in vitro vizsgálat alátámasztja [44, 45].

Tributil-ón

Kimutatták, hogy a tributytin (TBT) megzavarja a normális fejlődést és az adipogenezis és az energiaegyensúly homeosztatikus kontrollját [27, 46]. Számos tanulmány kimutatta a jelző gének, például a retinoid X receptor (RXR) és a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor gamma (PPARγ) organotin-megbomlását, amelyek kulcsszerepet játszanak az adipocita differenciálódásban és az energiatárolásban, ami emlősök adipogenezisét eredményezi [27, 47–49]. Bár számos tanulmány [50–52] az adipogenezis gátlását javasolta a 3T3-L1 sejtekben, bebizonyosodott, hogy a TBT in vitro stimulálja az adipociták differenciálódását, és növeli a zsír tömegét in vivo a 3T3-L1 sejtekben [53 *] . Hasonlóképpen a TBT által indukált lipidcseppek felhalmozódnak a 3T3-L1 sejtekben 2 napos inkubáció után [54]. Ezenkívül a TBT huzamosabb ideig tartó in vivo expozíciója növelheti a testzsír tömegét és részt vehet az elhízás kialakulásában. Méhen belüli vizsgálatok azt mutatták, hogy a TBT újszülött egerekben felhalmozza a lipideket a zsír-, here- és májszövetekben, és felnőtt egerekben növekszik az epididymális zsírtömeg [53]. Ezenkívül a szerzők leírták a zsírszövet növekedését az ivarmirigyekben és környékén a kétéltűek TBT-nek való kitettsége után.

Egyéb vegyszerek

A 4-nonilfenol sejtproliferációra gyakorolt hatása megmutatta a szétterjedés serkentésének és az adipocita képződés gátlásának képességét teljesen differenciált 3T3-L1 sejtek tenyészeteiben [55]. Ezenkívül a patkányok napi 14 mg/ttkg PBDE-expozíciója nincs hatással az állat vagy az adipocita méretére [56 *]. Néhány tanulmány azt mutatta, hogy a benzo [a] pirén elősegítheti az egerek elhízását azáltal, hogy károsítja a zsírszöveti lipolízis β-adrenerg stimulációját [57]. Megállapították, hogy a dioxinok LD50-szintje fordítottan korrelál az állatok testtömeg-tömegével, vagyis a dioxinok akut toxicitása pozitívan korrelál a zsírszövet teljes mennyiségével [58]. Állatkísérletek során bebizonyosodott, hogy a terhesség alatti nagy dózisú DES-expozíció kicsi vagy normál méretű utódokat hoz létre, amelyek általában felnőttként kicsiek maradnak, míg az alacsony dózisú expozíciók normál méretű utódokat hoznak létre, amelyek az életkoruk során híznak ].

Epidemiológiai vizsgálatok

Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy a feltételezett EDC-k expozíciója a modern emberek körében szinte mindenütt jelen van. Például a ftalátok észterek, amelyeket főleg lágyítószerként használnak a polivinil-klorid rugalmasabbá tételéhez. Ezenkívül a vizeletminták 98% -ában ftalát-metabolitokat detektáltak, ami egy német mintában az elmúlt 20 év mindenütt előforduló expozícióját jelzi [60 *]. Egy hasonló tanulmányban [61] BPA-t mutattak ki a 394 felnőtt minta 95% -ában; a 4-nonilfenolt azonban a vizeletminták csupán 51% -ában mutatták ki. Számos dolgozó kimutatta, hogy a fogyókúrás programban a szerves klórkoncentráció a plazmában, valamint a hasi és a comb szubkután zsírszövetében volt a férfiak körében [62–63]. Egy nemrégiben végzett nemzeti biomonitoring projekt eredményei azt találták, hogy a vizsgált 35 különböző emberben változóan magas koncentrációjú ipari vegyi anyagok - amelyek szerepet játszanak az elhízás kialakulásában [64 **].

A különféle endokrin rendszert károsítók és az elhízás közötti összefüggéseket értékelő populációalapú epidemiológiai tanulmányok száma és terjedelme szerény. Az őslakos amerikai populációban a magas szérum PCB-k és a szérum lipidek közötti összefüggésről szóló vizsgálatok azt mutatták, hogy a magasabb PCB-szinttel rendelkező egyéneknél általában magasabb az összes szérum lipidszint, ami szignifikáns összefüggést mutat a PCB-k, a lipidek, az életkor és a BMI között [65]. Épp ellenkezőleg, egy másik tanulmány [66] nem talált összefüggést a plazma szerves klórkoncentrációja és a BMI között 53 egyénnél, a soványtól az elhízottig. A szérummintákat elemző hasonló tanulmányban [67] a BPA-t magasabbnak találták mind a nem elhízott, mind az elhízott, policisztás petefészek-szindrómában szenvedő nőknél, összehasonlítva a nem elhízott normális nők BPA-szintjével. A plazma szerves klórkoncentrációja pozitívan társult a magasabb BMI-vel és az emberi zsírtömeggel [68].

A legfrissebb vizsgálatok azt mutatták, hogy a perzisztens szerves szennyezők [a poliklórozott dibenzo-p-dioxinok (PCDD-k), a nioxioxin-szerű PCB-k és a szerves klór-peszticidek] és a cukorbetegség közötti összefüggés erősebb az elhízott egyének között, mint a sovány egyének között a Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálat ( NHANES) populáció [69]. További vizsgálatok azt mutatták, hogy a nem dioxin PCB-k fordítottan kapcsolódnak a BMI-hez, és a szerves klór-peszticidek pozitívan kapcsolódnak a BMI-hez [70]. Ezenkívül egy keresztmetszeti vizsgálatban [71 **] négy ftalát-metabolit vizeletkoncentrációja pozitívan és szignifikánsan korrelált a hasi elhízással a felnőtt amerikai férfiak körében.

Egyes szerzők alacsonyabb születési súlyt figyeltek meg az anyai szérumban mért patkányok PCB-knek való kitettségénél [72]. Ezzel szemben egy másik tanulmányban nem figyeltek meg összefüggést a születési súly és az anyai szérum polibrominált bifeniljei között a fogantatáskor vagy a beiratkozási PCB-k között 444 anya és csecsemőjüknél [73].

Kísérleti humán tanulmányok

Nincsenek véletlenszerű kísérletek, amelyek értékelnék a feltételezett endokrin rendellenességek hatását az emberek adipozitására. A legközelebbi jelentések azok az esettanulmányok, amelyekben az olestra az emberekbe kerül, és megpróbálja értékelni annak hatását egy vagy több feltételezett endokrin rendellenességet károsító anyag terhelésének csökkentésére, valamint a testtömegre vagy a zsírra. Az Olestra egy táplálékzsír, amely ellenáll az emlős lipázok általi emésztésnek, ezért nem szívódik fel emlősökben. A gyomor-bél traktuson áthaladva hajlamos lipofil anyagokat húzni magával. Az olestra hozzáadása az elhízott beteg étrendjéhez 2 év alatt 3200-ról 56 mg/kg-ra csökkentette zsírszövetében az Arochlor 1254 szennyeződését, és elősegítette a fogyást elhízott cukorbetegeknél [74]. Hasonló esettanulmányok is léteznek.

Következtetés

A környezeti vegyi anyagok szerepe az elhízás és a túlsúlyos járványban egy új, felmerülő érdeklődési terület, amely több megértést és kutatást igényel, különösen e vegyi anyagok és hatásmechanizmusaik azonosításában. Ennek ellenére a bizonyítékok súlya elegendő a további vizsgálatok létfontosságú szükségességének felvetésére, valamint az EDC-kkel szembeni elővigyázatos hozzáállás ösztönzésére.

Az alacsony EDC-szintnek való kitettség aggodalomra adhat okot. Ez látszólag mindenütt jelen van a mai környezetben, következésképpen az EDC-k hatásai elsősorban a populációkban (vagyis az idők során bekövetkező változásokban), kevésbé pedig a populációkon belüli egyéni változások tekintetében nyilvánulhatnak meg. Az EDC-k szinte minden emberi vérmintában kimutathatók, sőt a rövidebb életű potenciális endokrin rendellenességek egy részét is gyakran kimutatják a vérben vagy vizeletben található maradványok általános populációs felmérésében. Az expozíció közeli mindenütt jelenléte és a nem triviális potenciális egészségügyi hatások további kutatást, oktatást és az endokrin rendszert károsító anyagoknak való emberi expozíció csökkentését célzó megelőző intézkedések mérlegelését indokolják.

Az emberen, a vadon élő állatokon jelentkező lehetséges káros hatások tanulmányozása és a laboratóriumi vizsgálatok főként a reproduktív és szexuális fejlődésre, az idegrendszer működésére és a hormonzavarokra összpontosítottak. Az ösztrogén-szerű és androgén-szerű vegyi anyagok mind a vadon élő állatokra, mind az emberi egészségre gyakorolt potenciális veszélyes hatásai a tudományos közösség figyelmét felkeltették. Az a tény, hogy a különböző fajok eltérő mértékben reagálnak az EDC-kre, többféle hatásmechanizmus jele lehet. A laboratóriumi vizsgálatok korlátozott bizonyítékai azt sugallják, hogy a szintetikus vegyi anyagok befolyásolhatják az elhízással kapcsolatos útvonalakat a hormonszint megváltoztatásával vagy a génexpresszió megváltoztatásával, de gyakorlatilag egyetlen kísérleti humán vizsgálatot sem végeztek. Jelenleg a vadon élő állatokra gyakorolt hatások bizonyítékai jobban dokumentáltak, mint az embereknél.

A közegészségügyi tisztviselőknek az elhízási járványra az események többtényezős komplexének függvényében kell gondolkodniuk, ideértve a környezeti-endokrin rendellenességeket is, az elhízás gyakoribb észlelésének és megvitatásának feltételezett mellett.

Köszönetnyilvánítás

Részben a T32HL007457 és a P30DK056336 támogatásával. A kifejtett nézetek nem feltétlenül tükrözik az NIH vagy bármely más szervezet véleményét, amelyhez a szerzők kapcsolódnak.

Hivatkozások és ajánlott olvasmány

Az éves felülvizsgálati időszakban megjelent, különös érdeklődésre számot tartó cikkek a következők: