Fiziológiai mechanizmusok, amelyek révén a nem tápláló édesítőszerek befolyásolhatják a testtömeget és az anyagcserét

Mary V. Burke

a Yale interdepartmentalis idegtudományi program, Yale Medical School, New Haven, CT, Egyesült Államok

b John B. Pierce Laboratory, 290 Congress Avenue, New Haven, CT, Egyesült Államok

Dana M. Kicsi

a Yale részlegek közötti idegtudományi programja, a Yale Medical School, New Haven, CT, Egyesült Államok

b John B. Pierce Laboratory, 290 Congress Avenue, New Haven, CT, Egyesült Államok

c Pszichiátriai Osztály, Yale Medical School, New Haven, CT, Egyesült Államok

d Pszichológiai Tanszék, Yale Egyetem, New Haven, CT, Egyesült Államok

e Kiválósági Központ, Kölni Egyetem, Köln, Németország

Absztrakt

A cukorral édesített italok (SSB) fogyasztásának a súlygyarapodáshoz és más negatív egészségügyi eredményekhez kapcsoló bizonyítékok sok embert arra késztettek, hogy mesterséges, nem tápláló cukor (NNS) helyettesítőkhöz folyamodjanak az SSB bevitel csökkentésének eszközeként. Az NNS használatának biológiai következményeiről azonban sok vita folyik, felhalmozódó bizonyítékok alapján az NNS fogyasztása számos perifériás és központi mechanizmus révén befolyásolhatja a táplálkozást és az anyagcserét. Itt azzal érvelünk, hogy az NNS-ek nem fiziológiailag inert vegyületek, és figyelembe vesszük azokat a lehetséges biológiai mechanizmusokat, amelyek révén az NNS-fogyasztás befolyásolhatja az energiaegyensúlyt és az anyagcsere-funkciókat, ideértve az orális és az orális kívüli édes ízreceptorokra gyakorolt hatásokat, valamint a metabolikus hormon szekréciójára, a kognitív folyamatokra gyakorolt hatásokat ( pl. jutalomtanulás, memória és ízérzékelés) és a bél mikrobiota.

1. Bemutatkozás

2. Szóbeli mechanizmusok

Az ízérzék megkönnyíti a tápanyagok és toxinok kimutatását a potenciális élelmiszerforrásokban [15]. A szénhidrátok nélkülözhetetlen energiaforrás, gyakran azonos az édes ízzel, amelynek kimutatása sok fajban megbízhatóan kiváltja az elfogadási reakciókat. Úgy tűnik, az édesség iránti vonzalom veleszületett alapot mutat; az újszülött emlősök, beleértve az embereket is, előzetes tapasztalatok hiányában is pozitívan reagálnak az édes íz jelenlétére a szájban, és inkább elfogyasztják, mint elutasítják az anyagot [16]. Van azonban néhány bizonyíték arra, hogy ezek a veleszületett válaszok hajlamosak a kondicionálásra, és ezeket a születés előtti és posztnatális tapasztalatok formálhatják [16,17]. Az NNS megjelenésével az édes ízt energiaforrás hiányában gyakran tapasztalják. Milyen következménye van ezeknek a mesterséges ízesítőknek az íz biológiájára, ha van ilyen?

2.1. Prandialis oroszenzoros stimuláció

Az édesített oldatok módosított ál-etetését alkalmazó vizsgálatok a lenyelés utáni stimuláció hiányában vegyes hatásokat jelentettek a bevitelre. Klein és mtsai. megállapította, hogy a cukrozatlan és szacharóz-édesített ízesített oldatok álfogyasztása a szacharózkoncentráció függvényében nőtt, ami arra utal, hogy az oroszenzoros stimuláció a lenyelés utáni visszacsatolás hiányában fokozhatja a bevitelt [44]. Hasonló hatásokról számoltak be az NNS aszpartámmal édesített oldatok álbevitelénél, túlzott hatásokat figyeltek meg bulimia nervosa-ban szenvedő nőknél [45]. E megállapítások csábító értelmezése az, hogy az édesítőszerekkel végzett oroszenzoros stimuláció - függetlenül a lenyelés utáni gátló tápanyagstimulációtól - nagyobb bevitelt vált ki. Ezeket a vizsgálatokat azonban korlátozza a kis mintanagyság és a férfi résztvevők kizárása. Ezenkívül ezekben a vizsgálatokban csak az oroszenzoros stimulációhoz használt oldatok álfogyasztását mérték. Mint ilyen, ezeket az eredményeket extrapolálni kell a tényleges lenyelésre és más édes ízesítők vagy tápanyagosztályok bevitelére körültekintően.

Ezek a tanulmányok rámutatnak a periprandiális étvágy és az energiaszabályozás orális meghatározóinak további vizsgálatának szükségességére, valamint az NNS-fogyasztás lehetséges szerepére e folyamatok megváltoztatásában. Különösen szigorúbb kísérleteket kell tenni az ízhedonikához, az ízérzékenységhez és a fejfázis-válaszokhoz kapcsolódó oroszenzoros mechanizmusok hozzájárulásának elkülönítésére mind tápláló, mind nem tápláló édes ingerek felhasználásával.

2.2. Az ízérzékelés tartós változásai

Ezzel szemben a Roux-en-Y gyomor bypass (RYGB) csökkenti a szacharóz-preferenciát és a rágcsálók bevitelét, és csökkenti a szacharóz-íz kimutatási küszöböket a bypass betegeknél [61]. Az RYGB-t követően az ízérzékenység változásának a súlycsökkenésre vagy a táplálékfelvételre gyakorolt hatása még empirikusan meghatározandó [62], de lehetséges, hogy az ízérzékelés ezen változásai hozzájárulhatnak az eljárás klinikai hatékonyságához. Ugyanakkor nem volt különbség a szacharóz oldatok hedonikus besorolásában a gyomor bypass betegeknél a műtét előtt és után. Ennek oka lehet a szacharóz-kimutatási küszöbök és a szuperküszöbös ízérzékenység közötti megfelelés hiánya. Alternatív megoldásként lehetséges, hogy az íz-ingerek hedonikus értékelésének mérésére használt skálázási eljárásból hiányzott az érzékenység az édesítőszer elfogadhatóságának egyes változásainak kimutatására [53].

Hogy az NNS expozíció megváltoztatja-e az emberek ízérzékelését, nem ismert; azonban van néhány bizonyíték erre a lehetőségre. A neuro képalkotó vizsgálatok az ízek feldolgozásának megváltozásáról számoltak be a nehéz NNS-felhasználóknál [67,68]. Különösen Small et al. fordított összefüggésről számolt be az NNS-használat és a vér oxigénszinttől függő (BOLD) válaszai között az amygdalában és az inzulában a szacharózra adott válaszként [68]. Ezeket a megállapításokat általában a jel-jutalom asszociációk összefüggésében vették figyelembe (lásd alább), de alternatív értelmezés elfogadható. Az amygdala és az insula merész válaszai szintén érzékenyek az ízintenzitás érzékelésére [69,70]. Így lehetséges, hogy ezekben a régiókban a megváltozott aktivitás a nehéz NNS-fogyasztókban tükrözi az afferens jelzés csökkenését és az édes ízesítők észlelt intenzitását.

3. Extra szóbeli mechanizmusok

3.1. Extra-orális édes íz receptorok

Funkcionális édes ízreceptorokat különféle szájüregen kívüli szövetekben is azonosítottak, többek között, de nem kizárólag, az agyban, a hasnyálmirigyben és a bélben. Ezeket a receptorokat olyan anyagcsere folyamatokba vonják be, mint a glükózérzékelés, a jóllakottsági hormonok szekréciója és a glikémiás kontroll (áttekintést lásd [71]). A bélben lévő enteroendokrin sejtek számos íztranszdukciós molekulát expresszálnak, amelyek megtalálhatók az orális ízsejtekben, beleértve a T1R2, T1R3 és a Gα-gustducint [72]. Vizsgálatok kimutatták, hogy a kalóriatartalmú édesítőszerek és az NNS-ek in vitro enteroendokrin sejteken történő kiváltása inkretin hormonok, glükagon-szerű 1-es peptid 1 (GLP-1) és glükóz-függő inzulininotróp peptid (GIP) szekrécióját idézheti elő in vitro T1R3-függő sejteken keresztül mechanizmus [72,73]. Ezenkívül mind a természetes édesítőszerek, mind az NNS-ek fokozzák az SGLT-1 és a GLUT2 glükóz transzporterek expresszióját és membránforgalmát a bél édes ízreceptoraira gyakorolt hatásuk révén [73,74].

Vannak azonban ellentmondásos adatok az NNS-ek in vivo glükoregulációra és bélhormon-szekrécióra gyakorolt hatásaival kapcsolatban. Számos tanulmány kimutatta, hogy az NNS-ek beadása növeli az SGLT-1- és a GLUT2-függő glükóz felszívódást egerekben (Margolskee és mtsai, 2007b; Mace és mtsai, 2007). Ezzel szemben Fujita és mtsai. nem figyelték meg a naiv patkányok akut NNS-fogyasztásának hormonszekrécióra gyakorolt hatását, beszámolva arról, hogy az NNS-ek szájon át történő szoptatásának nincs hatása inkretin felszabadulásra vagy glikémiás excurzióra patkányokban végzett intra-peritonealis glükóz-tolerancia teszt (IPOGTT) hatására [75].

Az emberen végzett vizsgálatok hasonlóan ellentmondásos eredményeket hoztak ebben a témában. Számos tanulmány arról számolt be, hogy egy NNS-el édesített előterhelt ital szájon át történő fogyasztása egészséges egyéneknél növeli a GLP-1-t válaszként egy OGTT-re [76–78]. Ezek a vizsgálatok azonban eltérõ hatásokról számoltak be a vércukorszintre. Elhízott személyeknél végzett hasonló vizsgálatban Pepino és mtsai. nem talált a szukralóz előterhelésének hatását az OGTT-re adott GLP-1 válaszra; ugyanakkor a glükóz, a c-peptid és az inzulin felszabadulásának növekedését, valamint az inzulin clearance csökkenését figyelték meg [79]. Így nincs egyetértés az orális NNS fogyasztásának glikémiás hatásaival kapcsolatban az embereknél. Ezzel szemben az NNS-k intragasztrikus vagy intraduodenális beadását alkalmazó tanulmányok eredményei figyelemre méltóan egyöntetűek voltak, és nem mutatták ki, hogy az NNS-ek milyen hatással vannak a bél hormon szekréciójára [80–82]. Az orális és a lenyelés utáni mechanizmusok hozzájárulásának elemzésére tett kísérletként Ford és mtsai. mért hormonális válaszokat az NNS előterhelésének orális vagy módosított álfogyasztására, és megállapította, hogy egyik bejuttatási módszer sem eredményezett változásokat a bél hormon szekréciójában [83].

Összefoglalva, bár az in vitro vizsgálatok adatai határozottan azt sugallják, hogy az NNS-ek fiziológiailag aktívak a bélben, a rágcsálókon és az embereken végzett in vivo vizsgálatok ellentmondásos bizonyítékokat mutatnak be az NNS-ek azon képességére vonatkozóan, hogy kiváltják a lenyelés utáni reakciókat. Sajnos ezen in vivo vizsgálatok értelmezését jelentős módszertani eltérések gátolják, ideértve az alkalmazott NNS típusát, az alkalmazás módját, az expozíció időtartamát, a testsúly állapotát és az NNS-nek való előzetes expozíciót.

Az édes ízreceptorokat az agy számos régiójában - köztük a hipotalamuszban is - azonosították, ahol közvetlenül részt vehetnek a glükóz homeosztázisban. Amint fent említettük, Ren et al. [34] arról számoltak be, hogy az egér hipotalamusz sejtjeiben az édes ízreceptor expressziós mintázata annak a táptalajnak a glikémiás indexétől függően változott, amelynek ki voltak téve, és a szukralóz expozíció csökkentette a Tas1R2 expresszióját. A legfrissebb bizonyítékok arra utalnak, hogy egyes NNS-ek átjuthatnak a vér-agy gáton, és kölcsönhatásba léphetnek idegesen expresszált édes ízreceptorokkal in vivo [84]. Felvetődött, hogy ezeknek a receptoroknak az NNS-ek általi aktiválása a tápanyag-érzékelő agyi régiókban pontatlan visszajelzést adhat az extracelluláris glükózszintről, ami viszont megváltoztathatja a glükóz homeosztázisát és bevitelét [85].

3.2. Bél mikrobiota

A mikrobiom több fiziológiai szerephez kapcsolódik, és egyre több bizonyíték vonja maga után a bél mikrobiotáját elhízásban és anyagcsere-rendellenességekben [86]. A bél mikrobiota összetétele és funkciója ingadozik az egyének között és azokon belül, és úgy tűnik, hogy számos környezeti tényező befolyásolja őket, beleértve az étrendet is [87–89]. A bél mikrobiotájának változásai összefüggenek az elhízással és a II. Típusú cukorbetegséggel [90–94]. Ezek a megállapítások táplálták azt a javaslatot, hogy az étrend és a bél mikrobiota közötti kölcsönhatások elősegíthetik az elhízás és a kapcsolódó anyagcserezavarok iránti sérülékenységet. 1980-ig visszavezethető tanulmányok összefüggéseket jelentettek az NNS-expozíció és a tenyészetben lévő mikrobiómák vagy baktériumok változásai között [95–98], felvetve annak lehetőségét, hogy az NNS-ek a bél mikrobiotájával való interakció révén hatással lehetnek az emberi egészségre.

3.3. Az íz szétválasztása és a lenyelés utáni következmények

3.4. Íz és jutalom szétválasztása

Ezekkel a megállapításokkal ellentétben egy nemrégiben végzett klinikai vizsgálat arról számolt be, hogy az ital NNS- és szacharóz-édesített változatainak ismételt fogyasztása nem változtatta meg egyik változat jutalomértékét sem [120]. Ebben a tanulmányban az alanyok az ital szacharóz- és NNS-édesített változatának fix adagjait fogyasztották, amelyek színes címkékkel voltak megkülönböztethetők. Mindegyik verziót tízszer, félig véletlenszerű sorrendben kínálták egy 20 napos kondicionálási periódus alatt. A kondicionálási szakasz előtt és után minden ital jutalomértékét az implicit és explicit akarást, tetszést és a várható jóllakottságot mérő viselkedési feladatokkal értékelték. Ezenkívül megmértük az NNS- és szacharóz-édesített folyadékokra adott BOLD reakciót kondicionálás előtt és után. Mind a viselkedési feladatok, mind az fMRI-adatok azt mutatták, hogy az ismételt expozícióval történő kondicionálás nem befolyásolta az ital egyik változatának jutalomértékét. Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy az édes íz és a jutalom közötti megtanult viszonyok viszonylag ellenállóak lehetnek a kihalással szemben, bár lehetséges, hogy az NNS korlátozott expozíciója ebben a tanulmányban nem volt elegendő az élet során kialakult feltételes asszociációk lebontásához.

3.5. Kognitív hatások

Emberekben az ételek vagy italok kalóriatartalmával kapcsolatos meggyőződés és elvárások befolyásolhatják az agy működését és az anyagcserét. Például ugyanazon turmix fogyasztása nagyobb csökkenést okoz a keringő ghrelinben, ha a résztvevők úgy vélik, hogy ez „engedékeny”, szemben az „értelmes” -nel [121]. Hasonlóképpen, az ízesített ital nagyobb hipotalamusz-választ vált ki, amikor a „kezelés” címke előzi meg, az „egészséges” címkével szemben, a kezelés címkéjéhez kapcsolódó agyi aktiváció általános mintázata jobban hasonlít egy prototípusos kezelésre (tejbegrízre) adott válaszra [122 ]. Bizonyíték van arra is, hogy az alacsony kalóriatartalmúnak hitt élelmiszerek fogyasztása csökkent jóllakottságot eredményezhet és „visszapattanó” evéshez vezethet [123,124], bár nem minden tanulmány támasztja alá ezt a hatást [125,126]. Ezek a megállapítások felvetik annak lehetőségét, hogy az NNS-ek befolyásolhatják a bevitelt és az anyagcserét pusztán azzal a benyomás keltésével, hogy egy étel vagy ital kevésbé kalóriatartalmú, mint a tényleges energiatartalma.

Mindazonáltal annak a lehetősége, hogy egyes NNS-ek átjuthatnak a vér-agy gátján a hippocampus károsodásának előidézése érdekében, releváns lehet az NNS-ek energiamérlegben és anyagcserében betöltött szerepének figyelembevétele szempontjából. A hippokampusz érzékeny az emberek és állatok jóllakottsági jeleire [127, 128], és számos bizonyíték áll rendelkezésre a magas zsírtartalmú és magas cukortartalmú étrend káros hatásairól a hippocampus működésére. A magas fruktóz-tartalmú kukoricaszirup, és kisebb mértékben a szacharóz-fogyasztás, a hipokampus-függő térbeli tanulás és memória károsodása patkányokban [129]. A magas zsírtartalmú és finomított cukor (HFS) étrend krónikus expozíciója szintén kimutatta, hogy csökkenti az agyi eredetű neurotróf faktor, a szinaptikus plaszticitás és a rágcsálók térbeli tanulási teljesítményének hippokampus szintjét [130]. Emberekben az önjelölt (HFS) étrend a hippokampus-függő memóriafeladatok gyengébb teljesítményével, valamint az előző táplálékfelvétel követésének pontatlanságával és az interoceptív éhség- és jóllakottsági jelek iránti érzékenység csökkenésével jár [131].

Bizonyíték van arra is, hogy a hippocampus diszfunkciója elősegítheti a súlygyarapodást. A hippocampus neurotoxikus elváltozású patkányai túlzottan ad libitum táplálkozást és súlygyarapodást mutatnak [132]. Ezenkívül a hippokampusz elváltozásai rontották a patkányok képességét arra, hogy diszkriminatív jelekként használják a 0 és 24 órás táplálékhiányból eredő interoceptív jeleket [133]. Különösen a sérült patkányok fokozott étvágyreakciót mutattak olyan energiaállapot-jelek jelenlétében, amelyek nem erősítést jeleztek, míg a megerősített jelekre reagálva sértetlen maradt. Ezek az adatok arra engednek következtetni, hogy a hippocampus elváltozásait követően a diszkriminatív válaszreakció károsodása abból adódik, hogy képtelenek gátolni az ételerősítés memóriájának aktiválódását. Ennek következtében a jóllakottsági jelek kevésbé képesek elnyomni az étellel kapcsolatos jelzések azon képességét, hogy felidézzék az étel megerősítését, és felkeltik az étvágygerjesztő és fogyasztói magatartást [133–135]. Összességében ezek az adatok arra utalnak, hogy az olyan étrendi tényezők, mint a túlzott zsírfogyasztás, finomított cukrok, és talán egyes, a vér-agy gáton áthaladó és a hippokampusz működését megzavaró NNS-ek is ronthatják az interoceptív jelekre való érzékenységet, szabályozhatják az étvágygerjesztő magatartást, és ezáltal elősegíthetik az ételt bevitel.

4. Következtetések

Az NNS-ek hozzáadása az élelmiszerekhez és italokhoz egyre inkább terjed a modern élelmiszer-környezetben. Noha az NNS-ek biológiai következményeivel kapcsolatos, különösen az emberekre vonatkozó szakirodalom továbbra is nagyon ellentmondásos, összegyűjtött bizonyítékok arra utalnak, hogy az NNS-ek nem fiziológiailag inertek, és számos perifériás és központi mechanizmus révén befolyásolhatják az etetést és az anyagcserét. Az energia homeosztázis és a befogadó viselkedés meghatározó tényezői rendkívül sokfélék és összetettek. A szájüregi, a gyomor-bélrendszeri, az endokrin és az idegi mechanizmusok hozzájárulása, valamint az a mód, ahogyan ezek a rendszerek kölcsönhatásba lépnek az energiaegyensúly szabályozásában, továbbra sem eléggé megértettek. Az NNS-ek emberi egészségre gyakorolt hatására vonatkozó következtetéseket a jelenlegi megértés szintjén összefüggésben teszik. Ahogyan a megértés is halad, úgy az NNS használatának az emberi egészségre gyakorolt hatását is figyelembe kell venni.

Fénypontok

A nem tápláló édesítőszerek (NNS) használatának egészségügyi következményei ellentmondásosak.

A bizonyítékok szerint az NNS-ek befolyásolhatják az energiaegyensúlyt és az anyagcsere funkciókat.

Áttekintjük az NNS-ek központi és perifériás fiziológiai hatásainak bizonyítékait.

Megbeszéljük a jelenlegi szakirodalom korlátjait és az egészségügyi következményeket.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők szeretnék elismerni a Nemzeti Egészségügyi Intézetek támogatását (NIDCD R01 DC006706, NIDDK R01 DK095579, NCI R01 CA180030), az NIH T32 NS41228 képzési támogatást és az NIH Idegtudományi Előzetes Képzési Programját.

Lábjegyzetek

Kiadói nyilatkozat: Ez egy szerkesztetlen kézirat PDF-fájlja, amelyet kiadásra elfogadtak. Ügyfeleink számára nyújtott szolgáltatásként a kéziratnak ezt a korai változatát biztosítjuk. A kézirat átmásolásán, szedésén és a kapott bizonyíték felülvizsgálatán átesik, mielőtt a végső hivatkozható formában közzétennék. Felhívjuk figyelmét, hogy a gyártási folyamat során olyan hibákat fedezhetnek fel, amelyek befolyásolhatják a tartalmat, és a naplóra vonatkozó minden jogi felelősségvállalás vonatkozik.