Gyermekek alkoholmentes zsírmájbetegsége

A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) növekszik a gyermekek körében, tanulmányok kimutatták, hogy ez a leggyakoribb májelégtelenség 2–19 éves gyermekeknél.

Gary L Freed, MD, MPH véleményezte

A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) a gyermekek körében növekszik, tanulmányok kimutatták, hogy ez a leggyakoribb májelégtelenség 2–19 éves gyermekeknél. 1 A betegség gyakoriságát gyermekeknél és serdülőknél nehéz meghatározni, tekintettel arra, hogy a végleges diagnózis májbiopsziát igényel, valamint hogy a gyermekkori NAFLD esetében nincsenek szűrési irányelvek. Egy mérföldkőnek számító tanulmány azonban, amely a balesetben elhunyt gyermekek 742 boncolási mintájában vizsgálta a betegségek előfordulását, megállapította, hogy a 15–19 éves gyermekek 17,3% -a szenvedett betegségben. 2,3 Ugyanez a tanulmány azt mutatta, hogy a NAFLD gyakoribb volt a fiúknál, mint a lányoknál, valamint az ázsiai származású (10,2%) és a spanyol (főleg mexikói) származású (11,8%) gyermekeknél, a legalacsonyabb arány az afrikai amerikaiaknál (1,5%) volt, más vizsgálatokban megerősített megállapítások.

Úgy gondolják, hogy az egyre növekvő elhízási járvány a gyermek NAFLD növekedésének fő mozgatórugója, a tanulmányok szerint az elhízott gyermekek körülbelül felének zsírmája lehet. 1 További adatok azt mutatják, hogy a túlsúlyos és elhízott serdülőknek 4,14, illetve 5,98-szorosa a NAFLD kockázata a normál testsúlyú serdülőkhöz képest.

A gyermekek NAFLD-jének jobb diagnosztizálásának és kezelésének szükségességét rávilágítja azoknak a többszörös szövődményeknek a kialakulása, amelyek kialakulásának nagy a kockázata, beleértve az érelmeszesedést és más kardiovaszkuláris szövődményeket, valamint a carotis intima media vastagságának növekedését. 4 Bár a NAFLD gyermekek hosszú távú következményeiről kevés a prospektív adat, egy NAFLD-ben szenvedő 66 gyermek 20 éven át tartó retrospektív vizsgálata azt mutatta, hogy 4-ben 2 típusú cukorbetegség alakult ki, 2-ben májtranszplantáció történt, 2 pedig cirrhosisban halt meg.

Az alapellátás orvosai és az egészségügyi ellátás frontján lévő egyéb egészségügyi szakemberek fontos szerepet játszhatnak a NAFLD kialakulásában vagy veszélyeztetett gyermekek vagy serdülők azonosításában. Ez az áttekintő cikk rövid ismertetőt kínál a gyermekkori NAFLD-ről jelenleg ismertekről, és információt nyújt egyedülálló patofiziológiájának a felnőttkori NAFLD-hez és a jelenlegi diagnosztikai és kezelési megközelítésekhez viszonyított jelenlegi megértéséről.

Természettudomány

A nem alkoholos zsírmájbetegséget a makrovezikuláris steatosis jelenléteként határozzák meg a hepatociták több mint 5% -ában, jelentős alkoholfogyasztás, drogfogyasztás vagy egyéb elismert rendellenesség hiányában, amely zsírmájat eredményezhet. 2 Ez magában foglalja azokat a betegségeket, amelyek súlyossága az egyszerű steatosistól az alkoholmentes állapotohepatitisig (NASH) terjed. A NASH-hoz képest az egyszerű steatosis jóindulatú prognózissal rendelkezik, és jellemző a májzsír felhalmozódása látható gyulladás nélkül. Ezzel szemben a NASH a máj gyulladásával és hepatocelluláris károsodással jár, amelyek cirrhosissá válhatnak. 2,4

A NASH két típusát írták le, az egyiket felnőttekkel, a másikat gyermekgyógyászattal társították. 4 Az 1-es típusú (felnőtt) NASH-ra jellemző a steatosis, a hepatocita ballonosodás, a Mallory-hyalin és a pericelluláris/sinusoidális fibrózis, amelyeknek többsége kifejezetten centrilobularis eloszlású. A 2-es típusú (gyermek) NASH-t a portál-alapú fibrózis jellemzi, amely néha portalis gyulladással társul, centrilobularis eloszlás nélkül, és szorosabban kapcsolódik a spanyol és az ázsiai háttérhez és a férfi nemhez. Tanulmányok kimutatták, hogy a gyermekek 32–83% -ának mindkét típusa jellemző. 4-6

Patogenezis

Bár a zsírmáj patogenezise gyermekeknél és serdülőknél nem teljesen ismert, a túlzott táplálkozásról és a mozgásszegény életmódról gondolják, hogy kulcsfontosságú tényezők. Egyre nagyobb figyelmet fordítottak a táplálkozás típusára, amely hozzájárul a túlzott táplálkozáshoz és az elhízás járványához a gyermekek körében, és az adatok erősen hozzájárulnak az elsősorban üdítőitalokból származó fruktóz beviteléhez. 2 Az adatok azt mutatják, hogy 1977 és 2001 között az üdítőitalok fogyasztása a 2 és 19 év közötti gyermekeknél és serdülőknél 3,0% -ról 6,9% -ra nőtt. 2 Bár a gyermekek fruktózfogyasztásának a NAFLD-re gyakorolt hatását még nem sikerült megállapítani, felnőtteken végzett vizsgálatok kimutatták, hogy az üdítőitalok fogyasztása kockázati tényező a NAFLD kialakulásában.

Különösen a zsigeri zsírosság kapcsolódik a gyermek NAFLD-hez; Az adatok azt mutatják, hogy az elhízott gyermekek vagy serdülők minden 5 cm-es derékkörfogat-növekedése esetén 1,4-es esélyarány van az ultrahang által kimutatott máj steatosis előrejelzésére. 7 A túl táplálkozás és az elhízás, és különösen a zsigeri zsírosodás központi szerepe a NAFLD kialakulásában a betegség kialakulásához kapcsolódó mechanizmusok kaszkádjával társul, ideértve az inzulinrezisztenciát, a metabolikus szindrómát, a lipogenezis változását és az obstruktív alvási apnoét. 1 A betegség patogenezisében javasolt egyéb folyamatok magukban foglalják a mitokondriális diszfunkciót, amelyet kulcsfontosságúnak tekintenek a NASH-ban, függetlenül az inzulinrezisztenciától és annak következményeitől, valamint a genetikai hajlam lehetőségétől. Egyre több bizonyíték utal a citokinek és az adipokinek közötti összefüggésre, valamint a máj károsodásával és a zsírmáj helyreállításával kapcsolatos mechanizmusra is. A plazma citokeratin-18 (CK-18), amely a megnövekedett hepatocita apoptózis marker, különösen érdekes citokinként, amely hasznos lehet a gyermekek NASH biomarkerként. 8.

A NAFLD patogenezisének leírására egy „2 találatos” modellt vagy elméletet javasoltak, annak felismerése alapján, hogy a steatosis reverzibilis folyamat lehet, és azt, hogy a beteg visszafordíthatatlan májkárosodássá és fibrózissá válik-e, az határozza meg, hogy kialakul-e steatohepatitis vagy sem. . 9,10 Ebben a modellben a NAFLD kifejlesztésében az első találat az inzulinrezisztencia következtében fellépő túlzott hepatocita triglicerid felhalmozódás, a második találat pedig a máj gyulladásos károsodását vonja maga után, valószínűleg oxidatív stressz, kapcsolódó lipidperoxidáció és citokinek (elsősorban tumor nekrózis faktor-alfa vagy endotoxin). 10-12

Diagnózis

A NAFLD-ben szenvedő gyermekek gyakran tünetmentesek, vagy enyhe tünetekkel járnak, például fáradtság, rossz közérzet és homályos hasi fájdalom. 1,7 Fizikai bemutatással néhány NAFLD-s gyermek enyhe vagy közepes fokú hepatomegáliában szenvedhet, jobb felső kvadráns érzékenységgel. A legtöbb NAFLD-ben szenvedő gyermek túlsúlyos vagy elhízott, különösen zsigeri zsíros állapotban, ami a máj tapintását kihívást jelent. 4 Az elhízás és a túlsúly mellett sok gyermeknél előfordulnak olyan acanthosis nigricanok, amelyek az inzulinrezisztencia jelenlétére utalnak. Tanulmányok azt mutatják, hogy a NASH-ban szenvedő gyermekek legfeljebb felének akanthosisos nigricanja van. 1

Jelenleg nincsenek olyan szűrési irányelvek, amelyek segíthetnék az egészségügyi szolgáltatókat a gyermekek NAFLD diagnosztizálásában. A májbiopszia továbbra is arany standard a NASH végleges diagnózisának felállításához, de invazív jellege, költségei és szövődményei miatt nem megfelelő a gyermekek szűrésére vagy monitorozására. 4 Mint ilyen, az alapellátási orvosoknak és más egészségügyi szolgáltatóknak alternatív eszközökre van szükségük a gyermekek differenciáldiagnózisának felállításához, beleértve a biokémiai vizsgálatokat és a képalkotó vizsgálatokat. Számos, a betegség nem invazív biomarkerét vizsgálják prediktív potenciáljuk szempontjából is. Az alábbiakban bemutatjuk ezen diagnosztikai eszközök rövid leírását.

Biokémiai vizsgálatok. Számos biokémiai tesztet értékeltek, amelyek segítséget nyújtanak a gyermekek NAFLD lehetséges jelenlétéről és súlyosságáról, beleértve a májfunkciós teszteket és az inzulinrezisztencia teszteket. 1,4,7 A laboratóriumi vizsgálatokban a leggyakoribb megállapítás a szérum alanin-aminotranszferáz (ALT) enyhe vagy közepes emelkedése. 4 Az ALT alkalmazása azonban nem tekinthető jó diagnosztikai markernek a NAFLD számára, tekintettel az alacsony érzékenységre. 7,13 Hasonlóképpen az alkáli-foszfátok vagy a gamma-glutamil-transzpeptidáz (GGT) enyhén emelkedett szintjét is összefüggésbe hozták a NAFLD-vel, de ezek nem jelzik a steatosis vagy a májfibrózis súlyosságát. 13.

Az inzulinrezisztencia tesztek információt nyújthatnak a NAFLD-vel rendelkező gyermekek és serdülők azonosításához, néhány adat arra utal, hogy a hiperinsulinémia jelentheti a NAFLD első patogén találatát. 7 A NAFLD egyetlen előrejelzőjeként azonban a hiperinsulinémia nem elégséges az alacsony specificitás miatt. A hipertrigliceridémiáról, az atherogén lipidprofilról és a húgysavról számoltak be, mint a betegség lehetséges biokémiai markereiről. További vizsgálatokra van szükség az inzulinrezisztencia legjobb kritériumainak meghatározásához a rendelkezésre álló tesztek között, és a szabványos referenciához szükséges pontos határértékek meghatározásához. 1

Képalkotás. A gyermekek és serdülők NAFLD diagnosztizálásához használt elsődleges képalkotó eszközök az ultrahang és a mágneses rezonancia képalkotás (MRI). 4 Az ultrahangot a klinikai gyakorlatban, valamint a kutatási tanulmányokban használják, és echogenitást mutatnak, és gyakran mutatják a máj megnagyobbodását. A tanulmányok azt sugallják, hogy az ultrahanggal mért zsigeri zsír elősegítheti a NAFLD kockázatának megjóslását elhízott serdülőknél, egyes adatok szerint az ultrahang által észlelt májelégtelenség 42% -ig terjed a prepubertális gyermekek körében. 1

A mágneses rezonancia képalkotást elsősorban költségei miatt kutatási tanulmányokban használják, és néhány tanulmány kimutatta, hogy pontosan meghatározza a máj zsírtartalmát. 4 A számítógépes tomográfia nem ajánlott, mert el kell kerülni a gyermekek sugárterhelését. Noha az ultrahanggal és az MRI-vel végzett rutinvizsgálat a portális hipertónia jeleivel képes kimutatni az előrehaladott betegséget, ezeket a képalkotó eszközöket korlátozza a fibrózis kimutatására való érzékenység hiánya. Más újszerű képalkotó eszközök pontosságot mutattak a májfibrózis kimutatásában, de jelenleg korlátozottak a költségek (mágneses rezonancia spektroszkópia), az elhízott vagy ascites betegeknél alkalmazhatatlanság (tranziens elasztográfia), és túl kevés klinikai adat (mágneses rezonancia elasztográfia). 1,4

Nem invazív biomarkerek. A nem invazív biomarkerek három csoportja használható a NAFLD jelzésére (táblázat). 1 Az adatok arra utalnak, hogy ezek a biomarkerek képesek azonosítani a NAFLD-t és annak valószínű progresszióját. Ezen biomarkerek közül a CK-18-at a NASH legígéretesebb biomarkerként tartják számon. 13 A biopsziával igazolt NAFLD-vel rendelkező 201 gyermek nemrégiben végzett vizsgálatának adatai azt mutatták, hogy a szérum CK-18 szintje szignifikánsan magasabb volt NASH-ban szenvedő 140 gyermeknél, mint a többi máj steatosisban szenvedő gyermek. 8 A tanulmány kiemelte a CK-18 kiváló prediktív értékét a NASH diagnosztizálásához, és számos cutoff értéket állapított meg annak érdekében, hogy maximalizálja az érzékenységet és a specifitást a NASH biopsziára vonatkozó előrejelzéséhez. Jelenleg ezeket a biomarkereket használják a NAFLD diagnosztizálására kutatási célokra, de reméljük, hogy jövőbeni szerepük a betegség stádiumozását és monitorozását is magában foglalja. 4

Az ábra olyan algoritmust mutat be, amely hasznos lehet útmutatóként a gyermekek NAFLD diagnosztizálásához. 1 Az algoritmus rutin biokémiai vizsgálatokat (májtranszaminázok), valamint képalkotást (máj ultrahang) javasol minden olyan gyermek számára, aki túlsúlyos vagy elhízott az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai szerint. Ha ezen vizsgálatok bármelyike zsírmájra utal, további vizsgálatokat végeznek az inzulinrezisztencia jelenlétének ellenőrzésére. Ha inzulinrezisztenciát találnak, további vizsgálatokat végeznek a gyulladásos markerek meghatározására a fibrózis jelenlétének meghatározására. A NASH magas gyanúja esetén májbiopszia javasolt.

Kezelések

A NAFLD első kezelési és megelőzési vonala az életmódbeli beavatkozásokra összpontosít. 1,2 tanulmány azt mutatja, hogy az étrend és a fizikai aktivitás nagyon szerény változásai, amelyek súlycsökkenéshez vezethetnek vagy nem, javíthatják a májfunkciós teszteket, a citokineket és a NASH szövettanát. 1 Egy tanulmány az inzulinrezisztencia, az aminotranszferázok és a máj lipidtartalmának jelentős javulását állapította meg a biopsziával igazolt NAFLD-vel rendelkező 84 gyermekgyermek 68% -ánál, akiket egy évig követtek egy életmód-intervenciós vizsgálatban. 2 Egy másik tanulmány szerint az étrend és a fizikai aktivitás megváltoztatása után heteken belül javulások történhetnek.

Bár úgy tűnik, hogy egyértelmű előnye van az étrend és a fizikai aktivitás módosulásának az elhízásra és a NAFLD kapcsolódó betegségmechanizmusaira, a gyermekek és serdülők ezen életmódbeli változásokon való átélése és fenntartása továbbra is kihívást jelent, és az életmód megváltoztatására jelenleg nincsenek szabványok, amelyek a legtöbb haszon. 1,2 Egyes szakértők azt javasolják, hogy a gyermekeket és serdülőket ösztönözzék alacsony zsírtartalmú, alacsony glikémiás indexű étrend betartására, amely napi legalább 5 adag zöldség és gyümölcs elfogyasztását, napi legalább 1 órás fizikai aktivitást foglal magában. és a televíziós/számítógépes idő minimalizálása napi 2 órára. 2

Az életmódbeli változásoknak való megfelelés nehézségeit figyelembe véve más kezelési megközelítések közé tartozik a NAFLD orvosi terápiája, amely a metabolikus szindrómát (tiazolidinedionok, metformin) vagy a hepatoprotektív választ (sztatinok, E-vitamin) célozza meg. 1,2 Két randomizált klinikai vizsgálat támogatja az E-vitamin alkalmazását az életmódbeli beavatkozások mellett a NASH kezelésében. 4 A PIVENS (Pioglitazone vagy E-vitamin a NASH-tanulmányhoz) 96 hetes vizsgálatában, amelyben a pioglitazont vagy az E-vitamint placebóval hasonlították össze 247, biopsziával igazolt NASH-ban szenvedő felnőtt betegnél, jelentősen javultak a steatosis és a lobularis infiltráció (de a fibrózis pontszámokban nem). az E-vitamin csoportban a placebo csoporttal összehasonlítva. A TONIC (NAFLD kezelése gyermekeknél) vizsgálatban 173, biopsziával igazolt NAFLD-ben szenvedő gyermek vett részt, amely két éven keresztül hasonlította össze az E-vitamint a metforminnal vagy a placebóval, és megállapította, hogy sem a magas dózisú E-vitamin, sem a metformin nem javította szignifikánsan az ALT-t a placebóhoz képest. Az E-vitamint szedő gyermekeknél azonban jelentős javulást tapasztaltak a szövettani megállapításokban. A kezdeti biopsziánál megállapított NASH-s gyermekek egy részénél az E-vitamint kapó betegek 58% -a mutatott szignifikáns szövettani megoldást 96 hét kezelés után, káros hatások nélkül.

Következtetés

A gyermekkori NAFLD növekedésével az alapellátási orvosok és más egészségügyi szolgáltatók fontos szerepet játszhatnak a korai betegség jeleinek és tüneteinek felismerésében, és beavatkozhatnak a betegség előrehaladása előtt.

HIVATKOZÁSOK

1. Widhalm K, Ghods E. Nem alkoholos zsírmájbetegség: kihívás a gyermekorvosok számára. Int J Obes (Lond). 2010; 34 (10): 1451-1467.

2. Mencin AA, Lavine JE. Előrehaladás a gyermekek alkoholmentes zsírmájbetegségében. Pediatr Clin North Am. 2011; 58 (6): 1375-1392.

3. Schwimmer JB, Deutsch R, Kahen T, Lavine JE, Stanley C, Behling C. A zsírmáj prevalenciája gyermekeknél és serdülőknél. Gyermekgyógyászat. 2006; 118 (4): 1388-1393.

4. Ovchinsky N, Lavine JE. A gyermekek alkoholmentes zsírmájbetegségében elért eredmények kritikus értékelése. Semin Máj Dis. 2012; 32 (4): 317-324.

5. Schwimmer JB, Behling C, Newbury R és mtsai. Gyermekek alkoholmentes zsírmáj betegségének kórszövettana. Hepatológia. 2005; 42 (3): 641-649.

6. Carter-Kent C, Yerian LM, Brunt EM és mtsai. Alkoholmentes steatohepatitis gyermekeknél: multicentrikus klinikopatológiai vizsgálat. Hepatológia. 2009; 50 (4): 1113-1120.

7. Vajro P, Lenta S, Socha P és mtsai. Nem alkoholos zsírmájbetegség diagnosztizálása gyermekeknél és serdülőknél: az ESPGHAN Hepatológiai Bizottság állásfoglalása. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012; 54 (5): 700-713.

8. A Feldstein AE, Alkhouri N, De Vito R, Alisi A, Lopez R, Nobili V. A szérum citokeratin-18 fragmensszintje hasznos biomarkerek a gyermekek alkoholmentes steatohepatitisében. Am J Gastroenterol. 2013. Epub a nyomtatás előtt.

9. Lalor PF, Faint J, Aarbodem Y, Hubscher SG, Adams DH. A citokinek és kemokinek szerepe a steatohepatitis kialakulásában. Semin Máj Dis. 2007; 27 (2): 173-193.

10. Carter-Kent C, Zein NN, Feldstein AE. A citokinek a zsírmáj patogenezisében és a betegség steatohepatitis-vé válásában: következmények a kezelésre. Am J Gastroenterol. 2008; 103 (4): 1036-1042.

11. Cortez-Pinto H, de Moura MC, Nap CP. Alkoholmentes steatohepatitis: a sejtbiológiától a klinikai gyakorlatig. J Hepatol. 2006; 44 (1): 197-208.

12. Nagata K, Suzuki H, Sakaguchi S. Gyakori kórokozó mechanizmus az alkoholmentes vagy alkoholos steatohepatitis okozta májkárosodás fejlődésében. J Toxicol Sci. 2007; 32 (5): 453-468.

13. Yang HR. Gyermekek alkoholmentes zsírmájbetegségének nem invazív diagnózisa. Koreai J Pediatr. 2013; 56 (2): 45-51.

MS NIERENGARTEN, a minnesotai St. Paul orvosírója több mint 25 éves orvosi írói tapasztalattal rendelkezik, a Lancet Oncology, Lancet Neurology, Lancet Infectious Diseases és Medscape cikkek társszerzője. DR FREED a Kortárs Gyermekgyógyászat szerkesztőségének tagja. A szerzőnek és a recenzensnek nincs mit elárulnia a szervezethez fűződő kapcsolatokról vagy pénzügyi érdekekről, amelyek érdekeltek lehetnek a cikk bármely részében.

Iratkozzon fel a Kortárs gyermekgyógyászatra, hogy havi klinikai tanácsokat kapjon a mai gyermekorvoshoz.