Megváltozott hipotalamusz mikrostruktúra az emberi elhízásban

Absztrakt

Bevezetés

Az elhízás a központi homeosztatikus szabályozás diszfunkcióihoz kapcsolódik, amelyek szintén kulcsfontosságú szerepet játszhatnak annak patogenezisében. Az energia homeosztázis (azaz az étkezés és az energiafogyasztás egyensúlya) a hipotalamuszban található jelátviteli utaktól függ, amely egy kis diencephalikus agyi régió, amely különböző almagokból áll. 3,4 Itt az idegsejtek külön alcsoportjai integrálják a jóllakottságot jelző keringő hormonokat (pl. Leptin), inzulin) és éhség (pl. ghrelin) 5 .

Az állatmodellek alátámasztják azt a hipotézist, hogy a magas zsírtartalmú étrend (HFD) gyulladásszerű választ vált ki a hipotalamuszban, ami viszont rontja az anorexigén jelek érzékelését, hozzájárulva ezzel a folyamatos táplálékfelvételhez és a súlygyarapodáshoz. 6,7 Például rágcsálók HFD-vel táplálva növekvő mennyiségű proinflammatorikus citokin, például interleukin-6 (IL-6) és tumor nekrózis faktor alfa (TNFα) mutatkozott a hipotalamuszban 8, még a jelentős súlygyarapodás előtt is. 9 Ez az immunológiai válasz a mikroglia és asztrociták toborzása 7,10 Ezenkívül a hipotalamusz neuronok toxikus stressz jeleit mutatták, és a HFD 11 után apoptózison mentek keresztül. Míg egyes tanulmányok arról számoltak be, hogy ez a gyulladásszerű válasz több napos túlzott táplálkozás után csökkent, ami kompenzációs mechanizmusra utal, amely megakadályozza az idegsejtek károsodását 12, mások azt mutatták, hogy a gliózis és az asztrocitózis több hét után ismét jelentkezett, rámutatva a hipotalamusz szövetének és a mikrostrukturális tulajdonságainak elhúzódó változásaira. elhízott állatok 9 .

Összefoglalva, az állatkísérletek és az első, de nem minden, humán vizsgálatok alátámasztják azt a hipotézist, miszerint az elhízásban jelen vannak a hipotalamusz kompromittált (mikro) szerkezetében tükröződő központi homeosztatikus változások. A humán vizsgálatok módszertana azonban továbbra sem volt meggyőző 18,20–22. Ezért fejlett voxel-mentes 23, 24 MRI technikákat alkalmaztunk annak meghatározására, hogy a nagyobb hipotalamusi térfogat és a magasabb hipotalamusz átlagos diffúzió (MD) diffúziós tenzor képalkotással (DTI) származnak-e és általában kevésbé intakt sejtes mikroszerkezetként értelmezve 25, 26 pozitív kapcsolatban a BMI-vel mért elhízással jól jellemzett nagy populáció-alapú mintában. Megvizsgáltuk azt is, hogy a hipotalamusz MD-je összefüggésbe került-e a visceralis zsírszövet nagyobb volumenével (VAT), tekintettel a testzsírraktár megnövekedett gyulladásos kockázati profiljára.

Eredmények

Hipotalamusi térfogat

338 résztvevőből álló mintában (48% nő, 21-78 éves, BMI-tartomány 18-43 kg/m2) a T1-súlyozott anatómiai MRI-n korszerű technika segítségével meghatároztuk a bal és a jobb hipotalamust. félig automatizált szegmentációs algoritmus, amely egyedi hipotalamusz maszkokat eredményez a voxel-szinten (1A. Ábra, lát Mód a részletekért).

A: Egy reprezentatív résztvevő kétoldali hipotalamusa (jobbra: piros, balra: narancssárga) az anatómiai képek félautomatizált szegmentálása szerint. B: A T1-súlyozott (T1w) -eredetű hipotalamusz-maszk regisztrálása a diffúzióval súlyozott képalkotással nyert átlagos diffúziós (MD) képre. Vegye figyelembe a hipotalamusz voxelek kímélését, amelyeket az MD képre (nyilakra) gyakorolt részleges hangerő hatással vannak. A képeket radiológiai konvencióban mutatjuk be.

A hipotalamusz térfogatának elemzése nagyobb értékeket tár fel a férfiaknál, mint a női résztvevőknél (p. 25, 28. Egy gondosan megtervezett feldolgozási folyamat biztosította, hogy a hipotalamusz régióval szomszédos DTI-vel kapcsolatos torzulások ne torzítsák a hipotalamusz MD becsléseit (1B. Ábra, lát Mód a részletekért).

Elhízás és hipotalamusz mikrostruktúrája. A magasabb testtömeg-index (BMI) szignifikánsan megjósolja a magasabb hipotalamusz átlagos diffúziót (MD), amelyet általában kevésbé intakt sejtes mikroszerkezetként értelmeznek, az első (A, n1 = 311, összehasonlítva az életkorral, nem szerint korrigált modell, F1, 306 = 7,1, p = 0,008) és egy második független minta (B, n2 = 236, összehasonlítás az életkorral, nem szerint korrigált modell, F1,232 = 4,2, p = 0,041). A vonal regressziós illeszkedést jelez 95% -os konfidencia intervallummal.

Megerősítő elemzés

Megállapításaink független mintában való igazolásához egy új, több címkés fúziós atlaszt dolgoztunk ki a kezdeti szegmentációk alapján, amely automatikusan generál egyedi hipotalamusz szegmentációkat (4. ábra; lát Mód a részletekért). Ezt az atlas-megközelítést alkalmazva egy 236 résztvevőből álló második csoportban megerősítették a magasabb BMI és a magasabb hipotalamusz MD közötti hasonló összefüggést hasonló nagyságrendben (β = 0,14, p = 0, 04, 3B. Ábra; regressziós modell: F3,232 = 15,5, p 2 = 0,41), életkorhoz igazítva (β = 0,37, p 0,87) a hipotalamusz MD félig automatizált és teljesen automatizált szegmentálási eljárásai között.

A: A regisztrációs lépésben mind az atlasz, mind a célképeket nemlineárisan regisztráltuk egy sablonképbe. Ebben a közös térben az atlasz képek újabb nemlineáris regisztrációját hajtották végre a célképen. B: A címke terjedési lépésében az összes transzformációt összefűztük, és az atlas hipotalamit bevittük a célkép natív terébe (felső képek, sárga: szaporított címke, piros: kézi címke, narancs: átfedés). Az érdekes régió fúzióját a STEPS segítségével végeztük el (alsó kép, sárga: összeolvadt címke, piros: kézi címke, narancs: átfedés, a részleteket lásd a szövegben).

A zsigeri zsír feltáró elemzése

Annak feltárására, hogy a zsigeri elhízás magyarázta-e a hipotalamusz MD további eltéréseit, a regressziós modellbe további előrejelzőként log-transzformált magassággal korrigált áfát adtunk (F5,300 = 19,8, p 2 = 0,24). Az áfát a T1-súlyozott hasi MRI alapján becsültük meg a kezdeti minta egy részében (n = 306, lásd Mód a részletekért). Az életkor hatásának ellenőrzése (β = 0,37, p 9,20,22,29,30 Ezzel szemben a DTI-eredetű MD a szürkeállományi régiókban, a jelenlegi vizsgálatban használt módon, tükrözi az idegsejtek mennyiségét, sűrűségét vagy integritását, dendritek, axonok vagy glia rekeszek, amelyek korlátozzák a víz diffúzióját a szövetben állatokban és emberekben egyaránt 25,26,29 Korábbi munkák azt mutatták, hogy a magasabb MD például a hippocampusban korrelál a gyengébb memóriafunkcióval 28 Ez azt jelezheti, hogy az elhízáshoz kapcsolódó a hipotalamuszban lévő magasabb MD együtt jár a mikrostrukturális változásokkal, amelyek diszfunkcionális kimenetelekhez vezethetnek. Azt is tapasztaltuk, hogy a férfiaknál magasabb a hipotalamusz MD értéke, mint a nőknél, valamint az életkorral összefüggő MD növekedés. Ez utóbbit széles körű tanulmányok, amelyek következetesen pozitív összefüggéseket találtak a diffúziós mutatók (például MD és FA) és az életkor között a különböző GM struktúrákban, gyakran a rosszabb kognitív teljesítménynek megfelelően 31,32 .

Annak ellenére, hogy a sejtek szintjén képesek észlelni a változásokat, a DTI-mutatók, például az MD, nem specifikusak, és zavarják őket a szövetek geometriája. Ennek megfelelően az MD különböző neurológiai rendellenességekhez, valamint olyan nem specifikus agyi rendellenességekhez kapcsolódik, mint például ödéma, nekrózis, demyelinizáció vagy megnövekedett cellularitás 25. Ezért különféle mögöttes mechanizmusok magyarázhatják tanulmányunkban a hipotalamusz MD-k elhízással összefüggő növekedését.

Először is, amint azt a hipotalamusz gyulladás fogalmában tárgyaltuk, az MD változásai a diéta által kiváltott elhízás következményeként tartós gliozisnak tulajdoníthatók. Ezt támasztják alá az egerekben tett megállapítások, amelyek azt mutatják, hogy a HFD-vel táplált egerekben a mikrogliózis és az asztrocitózis tartósan visszatért, bár átmenetileg alábbhagyott. hipotalamusz post mortem sztereológia alapján értékelve 12 .

Másodszor, az egerekben a hipotalamusz gyulladása a hipotalamusz idegsejtjeinek elvesztésével is összefügg, amelyek a HFD 11 következtében apoptózison mentek keresztül. Ezért a megfigyelt diffúziós változás oka lehet az extracelluláris folyadék megnövekedett mennyisége is, amelyhez idegvesztés vagy általában a neuroinflammáció társul 33 .

Az MD növekedésének másik lehetséges magyarázata az érek integritásával foglalkozik, mivel bebizonyosodott, hogy a HFD megnövekedett érsűrűségű és hosszúságú egerekben hipotalamuszos angiopathiát vált ki. 34 Jelenleg olyan új megközelítések folynak, amelyek célja a vér perfúziója által vezérelt diffúziós metrikák változásainak szétválasztása. az extracelluláris térből származik 35

Összességében az MD két nagy mintában pozitívan társult a BMI-hez. Míg ez elhízott emberek kismértékű, de megbízható változásaira utal a hipotalamusz mikrostruktúrájában, a mögöttes szövettani mechanizmusok továbbra is megfoghatatlanok. Javasoljuk a jövőbeni tanulmányokat, amelyek összekapcsolják idegképalkotó eredményeinket a fejlett elemzéssel sejtszinten (pl. Post-mortem sztereológia) az alapul szolgáló mechanizmusok további feltárása érdekében.

Hipotalamusi térfogat

A hipotalamusz térfogatának voxel szerinti becslései összesen 338 résztvevőnél, ami a félig automatizált szegmentálással nyert eddigi legnagyobb minta a hipotalamusz térfogatából, a korábbi jelentésekhez hozzáteszi, hogy az MRI technikákkal értékelt teljes hipotalamusz térfogata körülbelül 1 cm 3 [ 49]. A megbízhatósági elemzés a hipotalamusz térfogatának és az értékelők közötti kiváló megbízhatóságnak és a kapott maszkok térbeli átfedésének kiváló elfogadhatóságát mutatta ki ezzel a módszerrel. Ez rávilágít az eljárásunk érzékenységére és specifikusságára, és összehasonlítható a korábbi, kiváló mintaméretekben alkalmazott, kiváló minőségű szegmentálási protokollokkal 13,19,36 .

Azt is megállapítottuk, hogy a hipotalamusz térfogata nagyobb volt a férfiaknál a nőknél, függetlenül a fej méretétől, életkorától és BMI-jétől. Ez a megállapítás a metabolikus diszreguláció 37 és a neuroendokrin szabályozási rendszer ismert nemi különbségeinek tulajdonítható. Ezenkívül a hipotalamusz térfogatában jelentős bal-jobb aszimmetriát találtunk, a bal oldali térfogat nagyobb, mint a jobb oldali hipotalamusz esetében, ami összhangban van egy korábbi publikáció, amely 84 alany mintájában azonos irányú tendenciát írt le 24 E vonalak mentén egyes hipotalamusz funkciókat balra lateralizálva írtak le 39 A legújabb vizsgálatok azt is javasolják, hogy a hipotalamusz részt vegyen egy lateralizált agyi áramkörben, amely közvetíti az etetést viselkedés és homeosztatikus szabályozás 40. A jövőbeli vizsgálatoknak meg kell vizsgálniuk, hogy ezek a folyamatok hozzájárulhatnak-e a hipotalamusz térfogatának aszimmetriájához is.

Nem találtunk szignifikáns kapcsolatot a hipotalamusz térfogata és a BMI között, kontrollálva az életkor, a nem és a különböző értékelők hatását. Bár szakirodalom széles skálája bizonyítja, hogy a magasabb BMI alacsonyabb GM-térfogatokkal társul a különféle agyi régiókban 41, az elhízással járó hipotalamusz-térfogat jelentős változásainak bizonyítékai kevésbé figyelhetők meg, 42,43 a hipotalamust érintő több agyi áramkörben 44. Érdekes, hogy míg az életkorral összefüggő atrófia különböző subkortikális struktúrákban általában megfigyelhető 45, az életkor nem volt összefüggésben a hipotalamusz térfogatával a jelenlegi kohorszban.

Korlátozások és erősségek

Következtetés

Újszerű multimodális MRI-megközelítést alkalmazva az általános populáció egészséges felnőtteinek két nagy mintájában sikerült bizonyítani, hogy a magasabb BMI kifejezetten a hipotalamuszban lévő magasabb MD-hez kapcsolódik, függetlenül az olyan zavaróktól, mint az életkor, a nem és az elhízáshoz kapcsolódó társ- betegségek. Ez a megállapítás tehát az energia homeosztázis kulcsfontosságú szabályozási területén továbbra is fennálló mikrostrukturális változásokra utal, amelyek túlsúlyosak. A mögöttes mechanizmusok közé tartozhat a gyulladásos aktivitás, az idegsejtek degenerációja vagy az angiopathia a hipotalamuszban az elhízással kapcsolatos túlzott táplálkozás és anyagcsere-változások miatt. A jövőbeli vizsgálatoknak meg kell vizsgálniuk ezeknek a mikrostrukturális változásoknak a funkcionális relevanciáját, és ha az elhízás csökkentésére irányuló beavatkozások képesek hatékonyan visszafordítani a hipotalamusz MD-ben megfigyelt változásokat.

Anyag és módszerek

Résztvevők

A vizsgálat folyamatábra, amely bemutatja a kizárási kritériumokat, az alminta méretét és az adatelemzés különböző megközelítéseit.