Papaverin-hidroklorid, amely nanostrukturált liotróp folyadékkristályos készítményt jelent, mint potenciális gyógyszeradagoló rendszert az erekciós zavarok kezelésére

Berkó Szilvia

1 Gyógyszertechnológiai és Szabályozási Intézet, Szegedi Tudományegyetem, Szeged, Magyarország, uh.degezs-u.mrahp@iynasc

nanostrukturált

Stella Zsikó

1 Gyógyszertechnológiai és Szabályozási Intézet, Szegedi Tudományegyetem, Szeged, Magyarország, uh.degezs-u.mrahp@iynasc

Deák Gábor

2 Szegedi Tudományegyetem Urológiai Tanszék, Szeged, Magyarország

Gácsi Attila

1 Gyógyszertechnológiai és Szabályozási Intézet, Szegedi Tudományegyetem, Szeged, Magyarország, uh.degezs-u.mrahp@iynasc

Kovács Anita

1 Gyógyszertechnológiai és Szabályozási Intézet, Szegedi Tudományegyetem, Szeged, Magyarország, uh.degezs-u.mrahp@iynasc

Budai-Szűcs Mária

1 Gyógyszertechnológiai és Szabályozási Intézet, Szegedi Tudományegyetem, Szeged, Magyarország, uh.degezs-u.mrahp@iynasc

Pajor László

2 Szegedi Tudományegyetem Urológiai Tanszék, Szeged, Magyarország

Bajory Zoltán

2 Szegedi Tudományegyetem Urológiai Tanszék, Szeged, Magyarország

Csányi Erzsébet

1 Gyógyszertechnológiai és Szabályozási Intézet, Szegedi Tudományegyetem, Szeged, Magyarország, uh.degezs-u.mrahp@iynasc

Absztrakt

Célja

A papaverin-hidroklorid (PaHCl) egy régi, jól ismert gyógyszer, spasmolyticus aktivitással, de erekciós diszfunkcióban is terápiás hatású. Intrakavernás injekcióként ma nem használják az urológiai klinikákon, mert az injekció mellékhatásai fájdalom, hegesedés vagy priapizmus. Célunk egy PaHCl-ot tartalmazó félig szilárd készítmény kifejlesztése és tesztelése volt, amely alternatív beadási lehetőséget biztosítana az injekció nemkívánatos mellékhatásainak kiküszöbölésével.

Anyagok és metódusok

A liotróp folyadékkristályos (LLC) rendszereket félig szilárd készítményként formulázták, különböző PaHCl-koncentrációkkal. Az LLC szerkezet jellemzését polarizációs mikroszkóppal végeztük Leica képelemzővel és reológiai mérésekkel. A gyógyszer-diffúziós és penetrációs teszteket in vitro szintetikus membránnal és ex vivo humán epidermiszszel végeztük, Franz diffúziós sejttel a PaHCl bőr penetrációjának tesztelésére. Az emberi bőrt Raman mikroszkóppal vizsgálták az aktív gyógyszerészeti összetevő (API) megjelenítésére különböző bőrrétegekben.

Eredmények

A diffúzió és a penetráció eredménye fordított koncentrációfüggést mutatott. Az in vitro és az ex vivo vizsgálatok korreláltak egymással és a Raman-mikroszkópia eredményeivel. Az LLC szerkezet befolyásolta a behatolási eredményeket, az alacsonyabb viszkozitás és a lamelláris szerkezet növelte a bőrön keresztüli behatolást.

Következtetés

Eredményeink alapján a helyileg alkalmazott LLC készítményt tartalmazó PaHCl megfelelő és hatékony alternatíva lehet az injekciós készítményhez.

Bevezetés

Az erekciós diszfunkciót (ED) a kielégítő szexuális teljesítmény eléréséhez elegendő erekció eléréséhez és fenntartásához szükséges tartós fogyatékosságként írják le. Az 1,2 ED gyakori betegség. Körülbelül 100 millió férfinak van ED-je világszerte. Felmérések szerint a 40 év feletti férfiak 40% -ának legalább enyhe fokú ED-je van, amely az életkor előrehaladtával növekszik.3 Az epidemiológiai adatok minden országban magas gyakorisággal és gyakorisággal igazolták az ED-t. A valódi prevalenciát nehéz kideríteni, mert sokan szégyellik a problémát. Emiatt az ED-ben szenvedő férfiak 70% -át nem kezelik. Az ED megváltoztathatja a fizikai és pszichoszociális egészséget, és fontos hatással lehet a betegek és partnereik életminőségére is. 4 Bizonyíték van arra, hogy az ED a szívkoszorúér és a perifériás érrendszeri megbetegedések korai jele lehet.

Az ED jelenlegi terápiás lehetőségei a következők.6 Az első vonalbeli kezelésben orális foszfodiészteráz-5 (PDE5) inhibitorokat alkalmaznak. A klasszikus gyógyszerek a szildenafil, a vardenafil és a tadalafil, míg a legújabb az avanafil.7,8 Ezeknek számos nem kívánt mellékhatása van, például fejfájás, hányinger, szédülés. A második vonalbeli kezelésben intracavernosalis vagy intraurethralis alprostadil-terápiát alkalmaznak azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak a PDE5-gátlókra, vagy amelyek ellenjavallt .9 Mindkét módszer rendkívül kényelmetlen a beteg számára; fájdalmasak és jelentős pénzügyi nehézségekkel járnak, valamint olyan nemkívánatos mellékhatásokkal járnak, mint például a pénisz fájdalmai, vérzések és égés a húgycsőben. A terápiás lehetőségek kis számának növelése és a kellemetlen mellékhatások elkerülése érdekében egyre több kutatás irányul a transzdermális bejárati kapura.

A helyi kezelés során, ha a hatóanyagot a bőr mélyebb rétegeibe juttatjuk, akkor lehetséges a behatolni a corpus cavernosumba azáltal, hogy az alapul szolgáló ereken keresztül kifejtjük a hatást. A gyógyszerek helyi alkalmazásának számos előnye van az orális vagy injekciós alkalmazásokhoz képest. Helyi alkalmazás esetén az aktív gyógyszerészeti összetevők (API) elkerülik az első passz hatást, és jobb biológiai hozzáférhetőség válik lehetővé. Nincs plazma csúcskoncentráció, ezért a mellékhatások előfordulása csökkenhet. Sőt, a helyi alkalmazás lehetővé teszi a folyamatos gyógyszeradagolást, és a beteg megfelelősége javítható a készítmény gyógyszeradagoló rendszereivel is. A felmérés azt mutatja, hogy szükség van helyi kezelésre, mert az emberek 53% -a választotta először ezt az alkalmazási módot.20

A liotróp folyadékkristályoknak (LLC) a gyógyszerészeti technológia szempontjából számos előnyös tulajdonsága van. Az LLC-k általában vízből, egy vagy két tenzidből és olajból állnak, meghatározott koncentrációban és hőmérsékleti tartományban. Alkalmas hordozó rendszerek hidrofil, lipofil vagy amfifil gyógyszerekhez. Termodinamikailag rendkívül stabil rendszerek, és hosszú ideig fenntarthatók a fázisok szétválasztása nélkül, így szerkezetük sokáig megmarad strukturális változások nélkül. A víz-olaj határfelületen kialakuló alacsony felületi feszültség miatt elősegítik a hatóanyagok bőrön keresztüli behatolását is. 21,22 Használatuk a bőrön keresztül különösen előnyös, tekintettel az LLC komponenseinek koncentrációs arányára; a stratum corneum kettős lipid rétegének szerkezete hasonló lamelláris szerkezettel rendelkezik, ezért alkalmazásuk javíthatja a hatóanyagok behatolását.

A papaverin-hidroklorid (PaHCl) egy régi, jól ismert ópium-alkaloid. Elsősorban spasmolyticus indikációkkal alkalmazzák a terápiában. 1982-ben Ronald Virág francia sebész felfedezte Párizsban, hogy a PaHCl intravernális injekcióként alkalmazható. hatások a beteg számára.

Egy új gyógyszeradagoló rendszer egy régi, jól ismert gyógyszerrel ígéretes kombináció lehet a várt hatás elérése és a mellékhatások profiljának javítása érdekében. Jelen tanulmány célja PaHCl-tartalmú LLC készítmények (PaHCl – LLC) előállítása javított hatóanyag-leadási tulajdonságokkal (az ED lehetséges kezelésére), valamint a készítmény jellemzése olyan technikákkal, mint polarizációs mikroszkópia és reológiai mérés a bőr behatolását vertikális Franz diffúziós sejtrendszerrel és Raman mikroszkóppal modellezzük.24,25

Anyagok és metódusok

Anyagok

A PaHCl hatóanyagot a Hungaropharma Kft-től (Budapest, Magyarország) szerezték be. Az LLC két nemionos felületaktív anyagból állt: a Kolliphor RH40 (polioxil 40 hidrogénezett ricinusolaj, az Egyesült Államok Pharmacopeia-National Formulary [USP/NF]) a BASF SE Chemtrade GmbH (Ludwigshafen, Németország) és a Tween 80 (polioxietilén [20 ] szorbitán-oleát) és egy olajkomponens, izopropil-mirisztát a Merck-től (Budapest, Magyarország).

A minták előkészítése

A PaHCl-t három különböző koncentrációban alkalmaztuk, 2,5, 3 és 4 tömeg/tömeg% -ban az LLC rendszerekben. Kábítószerrel terhelt LLC-ket a következő eljárással készítették el. A PaHCl-ot feloldottuk a forró víz fázisában. A Kolliphor RH 40-et megolvasztjuk, izopropil-mirisztáttal és Tween 80-zal elegyítjük, végül a vizes fázist kis adagokban hozzáadjuk ehhez az elegyhez enyhe keverés közben, így a folyadékkristályok képződnek. Blank készítményt is készítettünk PaHCl nélkül ugyanezzel az eljárással.

Polarizációs mikroszkópia

Az LLC összetétel speciális szerkezetének igazolásához polarizációs mikroszkópot (Leica Q500MC képfeldolgozó és elemző rendszer, Leica Microsystems Cambridge Ltd., Cambridge, Egyesült Királyság) használtunk keresztezett polarizátorokkal szobahőmérsékleten. A nagyítás 200 × volt.

Reológiai vizsgálatok

A frekvenciafüggő oszcillációs reológiai méréseket Physica MCR101 reométerrel hajtottuk végre, hogy ellenőrizzük az LLC rendszerek felépítését és megkülönböztessük a PaHCl különböző koncentrációját tartalmazó készítmények szerkezetét. A tárolási (G ′) és veszteség (G ″) modulokat a lineáris viszkoelasztikus tartományon belüli frekvencia (0,01–100 Hz) változásának függvényében mutattuk be. A méréseket 32 ​​° C-on végeztük.

Kábítószer-diffúziós és penetrációs vizsgálatok

A függőleges Franz-diffúziós sejtet (Hanson Microette TM Topical & Transdermal Diffusion Cell System, Hanson Research Corporation, Chatsworth, CA, USA) használtuk a gyógyszer felszabadulásának modellezéséhez az LLC-kből, valamint diffúzió és behatolás in vitro szintetikus membránon és ex vivo humán hővel elválasztott epidermiszen . A kivágott emberi bőrt egy kaukázusi nőbetegtől kapta rutinszerű plasztikai sebészeti eljárással a Szegedi Tudományegyetem Bőrgyógyászati ​​és Allergológiai Tanszékén. Az ex vivo bőr penetrációs teszthez nincs szükség etikai engedélyre és a beteg beleegyezésére az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény, Magyarországon 210/A. Szakasz szerint. A helyi etikai bizottságot (a Szegedi Tudományegyetem Etikai Bizottsága, Szent-Györgyi Albert Klinikai Központ) tájékoztatták az ex vivo bőrbetörési vizsgálatokról (Human Investigation Review Board engedély száma: 83/2008).

In vitro vizsgálatok esetében 0,3 g mintát tettünk donor fázisként a szintetikus membránszűrőre (Porafil membránszűrő, cellulóz-acetát, pórusátmérő: 0,45 µm, Macherey-Nagel GmbH & Co. KG, Düren, Németország) . Ex vivo vizsgálatok esetében hővel elválasztott emberi epidermist használtak membránként. Az emberi bőrt plasztikai műtétből nyerték. Elfogadó fázisként termosztált foszfátpuffert (PBS pH 7,4 ± 0,15) használtunk 37 ° C ± 0,5 ° C hőmérsékleten. A membrán diffúziós és a bőr behatolási kísérletei 6 (in vitro) és 24 órán át (ex vivo) tartottak. A gyógyszer koncentrációját spektrofotometriásán mértük Thermo Scientific Evolution 201 spektrométerrel, Thermo Insight v1.4.40 szoftvercsomaggal (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) 250 nm hullámhosszon.

Az emberi teljes vastagságú bőr kezelése, szövetek előkészítése és vizsgálata Raman mikroszkóppal