Fejlett neuroprotekció agyi iszkémia esetén: alternatív megközelítés a stroke károsodásának minimalizálására

Szerkesztőségi

Teljes cikk
Ábrák és adatok
Hivatkozások
Idézetek
Metrikák
Újranyomtatások és engedélyek
PDF

Absztrakt

Az iszkémiás stroke elleni küzdelemben a neuroprotektorokkal kapcsolatos évtizedes kutatások ellenére nem sikerült eredményeket elérni, és sürgősen új alternatív megközelítésekre van szükség. A kísérleti vizsgálatok során a hatékony jelölt gyógyszerek fordítása a betegek számára szisztematikusan kudarcot vallott. Azonban azoknak a kezeléseknek vagy neuroprotektív étrendeknek a némelyike, amelyek csak jótékony hatást mutattak, ha az ischaemia indukciója előtt (de nem utána) adták és elvetették a hagyományos neuroprotektív kezelésre, megmenthetők egy „fejlett neuroprotektív stratégia” (ADNES) alkalmazása érdekében. A szerzők itt megvitatják, hogy a legjobb potenciállal rendelkező neuroprotektív jelölt gyógyszerek és diéták újraprofilozása, amelyek közül néhányat ebben a cikkben ADNES néven említenek, jó megközelítés lehet az agyat ischaemiás károsodásoktól védő sikeres kezelések kifejlesztéséhez. Ez az új megközelítés megpróbálja megvédeni azon betegek agyát, akiknek a károsodása előtt nagy a kockázata annak, hogy agyvérzést kapjanak, annak érdekében, hogy a neuroprotektív szer vagy a diéta „fedélzetén” legyen, ha sajnos agyvérzés előfordul, az agykárosodás minimalizálása érdekében.

1. Bemutatkozás

A stroke a fejlett országokban az egyik vezető halálok és a felnőttek állandó fogyatékosságának fő oka. Minden hatodik ember stroke-ot szenved életében. Így ez egy valódi vaszkuláris járvány és orvosi vészhelyzet, amelyet hatékonyan meg kell oldani. Ezért az új terápiás stratégiák azonosítására és a megelőzés végrehajtására irányuló minden intézkedés elengedhetetlen [1] .

Az iszkémiás stroke elleni neuroprotektorokkal kapcsolatos több évtizedes kutatás után csak sikertelen eredményeket értek el, és egyetlen neuroprotektív szert sem hagytak jóvá. Ezért új alternatív megközelítésekre van szükség a csata megnyeréséhez. A kísérleti vizsgálatokban hatásos jelölt gyógyszerekből a betegekre történő fordítás szisztematikusan kudarcot vallott, azonban néhány olyan kezelés, amely csak jótékony hatást mutatott, ha az ischaemia indukciója előtt (de nem utána) adták, ezért elvetették a hagyományos neuroprotektív kezeléshez, megmenthetők egy „fejlett neuroprotekciós stratégia” (ADNES). Ebben az áttekintésben megpróbálunk többet támogatni és részletesen kifejteni ezt az alternatív stratégiát és az ADNES-hez használandó legjobb profilú jelölt kezeléseket.

Az iszkémiás stroke oka elsősorban az agyi artériák elzáródása, ami csökkenti a véráramlást és agyi infarktusokhoz vezet. Ez a folyamat súlyos metabolikus stresszt okoz, és számos sejtmechanizmust indít el iszkémiás kaszkád, amely magában foglalja az excitotoxicitást, a kalcium beáramlását, az oxidatív stresszt, a másodlagos mikrocirkulációs károsodást, a gyulladást és az apoptózist. Ez egy dinamikus folyamat, amely visszafordíthatatlan veszteséget okoz a sejt életképességében, és végül neuronális halálhoz vezet [2] .

A szöveti plazminogén aktivátorral végzett intravénás trombolízis a mai napig az egyetlen jóváhagyott és elérhető gyógyszer az ischaemiás stroke akut fázisában. Ennek a kezelésnek a célja a véráramlás helyreállítása, az iszkémiás kaszkád előrehaladásának megakadályozása és az iszkémia által okozott károk korlátozása. Az elmúlt hónapokban a trombektómia eszközöket (stent retrievereket) alkalmazó reperfúziós stratégiák valódi forradalma reményt ad a hagyományos reperfúziós terápiák hatékonyságának javítására és az időablakok meghosszabbítására [3] .

Ezért egyértelműnek tűnik, hogy a „vízvezeték-szerelők” verik a „vegyészeket” a stroke területén; mindazonáltal a reperfúzió alkalmasságának szigorú felvételi kritériumai (beleértve a terápiás ablakot, amely a tünetek megjelenése után 4,5 órára korlátozódik) korlátozza a trombolitikus lehetőséget [4]. Ezért a neuroprotektív stratégiák megvalósításának új módszereinek vizsgálata elengedhetetlen az agykárosodás korlátozásához a kezeletlen stroke-os betegek többségében.

Két fő stratégiát lehet megengedni a stroke megelőzésében, az egyik az egészségpolitikához kapcsolódik (például az élelmiszerek sótartalmának csökkentése), és egy másik orvosi stratégia, amely a legmagasabb érrendszeri kockázattal rendelkező célpopulációk azonosítását tartalmazza a stroke előfordulásának aktív megelőzése érdekében. Köztudott, hogy számos olyan betegcsoport van, akiknél magas az agyi iszkémia kockázata, például carotis- vagy szívműtéten áteső betegek, vagy olyan betegek, akiknél a következő napokban vagy hetekben óriási a stroke-kockázat, például csendes agyi infarktusban szenvedő, koponyaűri betegek szűkület, átmeneti iszkémiás rohamok és szívritmuszavarok (1. táblázat).

Online közzététel:

Asztal 1. Potenciális betegcsoportok, amelyek az ADNES célpontjai lehetnek, és amelyek rövid vagy hosszú távú ADNES-t igényelnek.

Hipotézisünk az, hogy e csoportok némelyikében a kockázat olyan magas, hogy indokolt lenne neuroprotektív kezeléseket elkezdeni még az iszkémiás esemény bekövetkezte előtt. Célunk az lenne, hogy megvédjük a veszélyeztetett agyat a stroke előtt, és minimalizáljuk az agy károsodását, amikor ez bekövetkezik.

A „klasszikus” neuroprotekció célja az iszkémiás penumbra sérülékeny sejtjeinek halálának megakadályozása, amely körülveszi az infarktus magját. Ez megpróbál beavatkozni az iszkémiás kaszkád korai szakaszában azzal a céllal, hogy korlátozza az agykárosodás kiterjedését.

A fordítási folyamatban bekövetkezett szisztematikus kudarcok után a tudományos közösség megpróbálja megoldani ezeket a módszertani kérdéseket, hogy hatékony neuroprotektív anyagot találjon az akut stroke-hoz, és például a MULTI-PART kezdeményezésben humán klinikai vizsgálatokat utánzó multicentrikus kísérleti tanulmányokat terveznek [7]. .

Úgy gondoljuk azonban, hogy nem kell mindezeket a korábbi eredményeket örökre elvetni, és hogy továbbra is fennáll a lehetősége azoknak a neuroprotektív szereknek a használatára más esetekben, amelyek nem a stroke sürgős kezelése a sürgősségi osztályon.

A korábbi sikertelen tanulmányok során megszerzett ismeretek hasznosak lehetnek, ha új terápiás lehetőségekbe - például az ADNES-be - építik át a veszélyeztetett agy védelmét annak érdekében, hogy minimalizálják a bekövetkező agykárosodás egy részét (1. ábra).

Online közzététel:

1.ábra. Azok a neuroprotektív gyógyszerek vagy megelőző étrendek, amelyek jótékony hatást mutattak, ha az ischaemia indukciója előtt adták őket és elvetették a hagyományos neuroprotektív kezelésre, megmenthetők a „fejlett neuroprotektív stratégia” (ADNES) alkalmazása érdekében. Az ADNES egy újszerű megközelítés, amely megpróbálja megvédeni a veszélyeztetett agyat a stroke kialakulása előtt, megelőzni és különösen minimalizálni az agykárosodást annak érdekében, hogy alkalmazzák azokat a betegeket, akiknek magas a stroke kockázata. A képek agyvérzés utáni agykárosodás lehetséges különbségeit mutatják be olyan betegeknél, akiknél nagy az agyi iszkémia kockázata ADNES-sel vagy anélkül.

Vannak adatok, amelyek alátámasztják ezt az új stratégiát? Igen, valójában vannak olyan tanulmányok, amelyek azt mutatják, hogy a sztatinok, hipotermia vagy PSD-95 gátlók neuroprotektorként ígéretesnek bizonyultak a szélütésnél, különösen fejlett alkalmazás esetén.

Például a stroke előtt sztatinokat használó betegek neurológiai eredménye jobb volt [8], ezért akut stroke-ban kezdik vizsgálni őket [9] .

A hipotermiát jelenleg a szívmegállás és az újraélesztés utáni másodlagos agyi iszkémia megelőzésére alkalmazzák a betegeknél [10], és akut stroke-ban tesztelik olyan klinikai vizsgálatokban, mint az EUROHYP [11]. .

Az NA-1 neuroprotektív vegyületet, a PSD-95 gátlót is tesztelték olyan betegeknél, akiknél az aneurysma helyreállítása során előforduló iatrogén stroke-ban szenvedtek (ENACT vizsgálat), az ischaemia megelőzésére korlátozva annak következményeit [12] .

Ezek az eredmények valószínűleg további vizsgálatokra ösztönzik a carotis műtétet, a nyílt szívműtétet és sok más, agykárosodás kockázatával járó invazív kezelést ilyen típusú stratégiákkal (szélütés, hipotermia, NA-1), rövid időtartamra a vizsgálat megkezdése előtt. beavatkozás (amit rövid távú ADNES-nek neveztünk el).

Ezenkívül számos kiváló biztonsági profillal rendelkező vegyület alkalmazása, amely neuroprotektív hatását bizonyította az agyi ischaemia modellek különböző modelljeiben, lehetővé tenné számukra a stroke előtti hosszú ideig történő alkalmazást. A hónapokig vagy évekig adandó biztonságos vegyület paradigmája egy neuroprotektív étrend lenne.

Néhány, a szív- és érrendszeri események megelőzésére is alkalmazott étrend, például az ω 3 -val dúsított étrend az ADNES példaként bizonyítja, hogy csökkenti az infarktus méretét (halolajjal dúsított étel 6 hétig) .

Ennek a stratégiának a célpopulációja olyan emberek lennének, akiknek vaszkuláris kockázati tényezői halmozódnak fel, és akiknek nagy a kockázata a stroke átélésének. Agyvérzés hetekkel, hónapokkal vagy évekkel fordulhat elő az ADNES megkezdése után, amit hosszú távú ADNES-nek neveztünk el.

Valójában az idősebbek étrendjének típusa hozzájárulhat a neurovaszkuláris betegségek kialakulásához. A közelmúltban ezt a hatást egy mediterrán étrenddel végzett klinikai vizsgálat során bizonyították, amely extra szűz olívaolajjal vagy dióval kiegészítve 30% -kal csökkentette a szívinfarktus, agyvérzés vagy a szív- és érrendszeri halál kockázatát [14]. Ezenkívül feltételezzük, hogy az ischaemiás sérülés lefolyása, ha bekövetkezik, a beteg étrendjétől függően eltérő lehet. Az étrend nemcsak megelőző stratégiát jelentene, amely ellensúlyozza az érrendszeri kockázati tényezőket, hanem olyan tényező is, amely módosíthatja a sérülés mértékét, amikor az agyi artéria elzáródik.

Köztudott, hogy a rostban gazdag, alacsony zsír- és alacsony cukortartalmú étrend valószínűleg pozitívan jár együtt az alacsonyabb kardiovaszkuláris kockázattal, és hogy az egyes étrendek táplálkozási tulajdonságait összetevőik határozzák meg. Például a tenger gyümölcseinek bevitele fordítottan összefügg a kardiovaszkuláris és az agyi érrendszeri mortalitással [15]. A tonhal vagy más halak, a sült halak kivételével, mérsékelt fogyasztása a szubklinikai agyi infarktusok és a fehérállomány-rendellenességek alacsonyabb gyakoriságával társult az MRI-vizsgálatok során [16]. A magas ω-3 zsírsavtartalmú halak bevitele klinikailag fontos előnyökkel járhat.

A 2. táblázatban bemutatjuk, hogy a hagyományos idegvédelemre eldobott vegyületek egy része megmenthető, hogy fejlett neuroprotektív alkalmazásban alkalmazhatók legyenek, valamint néhány természetes termék és természetes termékből származó vegyület, amely ismert neuroprotektív hatással.

Online közzététel:

2. táblázat. Potenciális kezelések a fejlett neuroprotekciós stratégia alkalmazására.

Ezen bioaktív vegyületek között vannak a flavonoidok. Köztudott, hogy a gyümölcsökből és zöldségekből származó flavonoidok pozitív hatással vannak a vérnyomásra, az érrendszer működésére és a szérum lipidszintjére [17]. Hasonlóképpen, az NT-020 (áfonya polifenolokat, zöld tea katechineket, aminosavakat és D3-vitamint tartalmazó étrend-kiegészítő) agyi iszkémiás modellben végzett vizsgálata gyulladáscsökkentő és antioxidáns tulajdonságokat mutatott az állatok funkcionális javulásával és a sejtek proliferációjával kapcsolatban. az infarktus [18]. Valójában a 2% áfonyás étrend az infarktus térfogatának csökkenésével és az apoptotikus sejtpusztulással függ össze [19]. Fontos megérteni ezen vegyületek hatásmechanizmusait; ebben az esetben az eritroid 2-hez kapcsolódó nukleáris faktor 2-es faktort a flavonoidok által közvetített védelem kritikus szabályozójaként írták le [20]. .

Bár megpróbáltuk megkülönböztetni a rövid távú ADNES gyógyszereket és a hosszú távú ADNES étrendet, ez mesterséges megkülönböztetés, és ezek a vegyületek természetesen hasznosak lehetnek, ha végre mindkét körülmények között működnek. Valójában olyan komponenseket, mint például a kiváló biztonsági profillal rendelkező melatonin, évekig adhatunk, ha ADNES-ként hatékonynak bizonyulnak [21]. .

Továbbá, bár az izolált bioaktív vegyület beadása előnyös lehet, előfordulhatnak az élelmiszer-összetevők közötti szinergiák, amelyek több haszonnal járnak, mint bármelyik kezelés önmagában. Így további kutatásokra van szükség az optimális mennyiség és az élelmiszer-mátrix meghatározásához, amely jelentős klinikai hasznot eredményez. Ezen túlmenően, az iszkémiás kaszkád bonyolultsága miatt az ideális gyógyszereknek vagy bioaktív vegyületeknek a károsodás több mechanizmusára kell irányulniuk annak érdekében, hogy egyszerre elnyomják azokat. Ennek megfelelően a kombinált terápia alkalmazása hatékony lehet.

Végül, és követve azt az elképzelést, hogy a stroke neuroprotektív kutatása során évtizedek óta kutatunk, megszerezzük, hogy a transzgénikus modellek nagyszerű eszközei lehetnek az ADNES hatékonyságának fejlesztésére és bemutatására. A transzgénikus állatokat az iszkémia kiváltása előtt módosítják, vagyis már kondicionálják, mielőtt kísérleti iszkémiás agykárosodást szenvednének. Például, amikor egy KO egér az agyi infarktus egyértelmű csökkenését mutatja az agyi artéria középső elzáródását követően, ez a gén vagy útvonal elméletileg jó jelölt az ADNES-re [22]. Annak megértése, hogy a genetikai módosítás hogyan befolyásolja a betegség kialakulását, segíthet az új gyógyszerek tervezésére és szintézisére irányuló erőfeszítések irányításában ezekre a célokra. Ez az új megközelítés fontolóra vehető az ADNES jövőbeni neuroprotektív gyógyszerfejlesztése szempontjából.

Példaként egy nemrégiben végzett tanulmány, amelynek során a magas zsírtartalmú étrendet tápláló humán apolipoprotein E4 allélt expresszáló egerek felhasználásával az agy középső artériájának állandó elzáródása előtt kimutatták, hogy az ezt a fehérjét expresszáló egerek hajlamosabbak voltak az agyi iszkémia okozta szenzomotoros hiányokra. Ezeket a hiányosságokat megváltoztatja az asztrogliális aktiváció, a neurogenezis, a ciklooxigenáz-2 immunreaktivitás és a megnövekedett plazma IL-6 szint [23] .

Természetesen jól megtervezett vizsgálatokra van szükség az új megközelítés hatékonyságának és biztonságosságának bemutatásához. Laboratóriumunkban az új stratégiára koncentrálunk kísérleti és klinikai szinten az elkövetkező években.

Összegzésként elmondható, hogy az évtizedek alatt megszerzett ismeretek megmentése olyan gyógyszerekről, amelyek hatékonyak, ha a kísérleti agyi iszkémia előtt adják őket, és az ADNES alkalmazása érdekében a legjobb potenciális neuroprotektív jelöltek újraprofilozása jó megközelítés lehet egy sikeres kezelés kialakításához az emberi agy az iszkémiás károsodások ellen.

2. Szakértői vélemény

Az ADNES egy újszerű megközelítés, amely megpróbálja megvédeni a veszélyeztetett agyat a károsodás előtt, megelőzni és különösen minimalizálni az agykárosodást annak érdekében, hogy alkalmazzák azokat a betegeket, akiknek magas a stroke kockázata. Bár a kísérleti vizsgálatokban hatékony neuroprotektív gyógyszerekből a stroke-os betegekre történő fordítás szisztematikusan kudarcot vallott, némelyik olyan kezelés, amely csak jótékony hatást mutatott, ha az ischaemia indukciója előtt adták be, eldobták a hagyományos neuroprotektív kezelésre, megmenthetők és újrafilmesíthetők.

Kiválasztottuk és áttekintettük az ADNES-hez a legjobban alkalmazható jelölt kezelések (gyógyszerek és diéták) listáját. A táplálékanyagok (hosszú távú ADNES) stratégiai befektetése a neuroprotektív farmakológiai beavatkozásokkal (rövid távú ADNES) szemben számos következménnyel jár. A kábítószerek és az élelmiszerek közötti küzdelem során egyértelmű, hogy a megfelelő táplálkozási stratégiák az egyik leghatékonyabb és legköltségesebb módszert kínálják számos betegség és az azokhoz kapcsolódó kockázati tényezők csökkentésére, különösen a hosszú távú kezelések során. A farmakológiai terápiák hasznosak lehetnek rövid távú kezeléseknél, de a magas biztonsági profilú szerek hosszú távú kezeléseknél is hasznosak lehetnek. Új erőfeszítésekre lesz szükség az ADNES tesztelését lehetővé tevő kísérletek megtervezéséhez, és mivel nagy mintaméretre lesz szükség, az együttműködési erőfeszítések kötelezőek lesznek. Úgy gondoljuk, hogy az ischaemiás károsodás megelőzése vagy csökkentése érdekében az ischaemiás károsodás megelőzése vagy csökkentése érdekében fejlett neuroprotektív módszer alkalmazása egy adott, magas iszkémiás kockázatú betegpopulációra sikert hozhat a stroke a következő évtizedekben.

Asztal 1. Potenciális betegcsoportok, amelyek az ADNES célpontjai lehetnek, és amelyek rövid vagy hosszú távú ADNES-t igényelnek.