Vészhelyzeti és folyamatos expozíciós útmutató szintjei a kiválasztott tengeralattjáró-szennyezők számára: 2. kötet (2008)

Fejezet: 4 2,6-di-terc-butil-4-nitro-fenol

4
2,6-di-terc-butil-4-nitro-fenol

Ez a fejezet összefoglalja a 2,6-di-terc-butil-4-nitrofenol (DBNP) vonatkozó epidemiológiai és toxikológiai tanulmányait. Kiválasztott kémiai és fizikai tulajdonságokat, valamint toxikokinetikai és mechanisztikus adatokat is bemutatunk. A rendelkezésre álló adatok hiánya miatt a bizottság nem tudta javasolni a DBNP expozíciós iránymutatásait. Az expozíciós útmutatási szintek levezetéséhez szükséges kutatások áttekintése a fejezet végén található.

FIZIKAI ÉS KÉMIAI TULAJDONSÁGOK

A DBNP sárga kristályos por, amely viszonylag oldódik szerves oldószerekben, de vízben nem oldódik (Alexander és mtsai 2001). A kiválasztott kémiai és fizikai tulajdonságokat a 4-1. Táblázat tartalmazza.

FOLYAMAT ÉS HASZNÁLAT

Sárga anyagot figyeltek meg az Egyesült Államok tengeralattjáró flottájában, különösen az újabb hajókban, az építők udvarán és a tengeri kísérletek során (MacMahon et al. 1999). Az Egyesült Államok haditengerészetének és a General Dynamics Inc. Electric Boat divíziójának 1992-1993 közötti vizsgálata során megállapították, hogy a sárga anyag DBNP, amely antioxidánsból, 2,6, -di-terc-butilfenolból (DBP) származik TEP-ben. 2190 gőzturbina kenőolaj (szintetikus turbinaolaj MILSPEC-L-17331). A TEP 2190 kenőolaj mintáinak elemzése azt mutatta, hogy az 10 000 ppm-nél kevesebb DBP-t tartalmaz (Alexander és mtsai 2001). Kis mennyiségű kenőolaj felszabadítása a gőzturbina működése során lehetővé teszi, hogy a DBP érintkezésbe kerüljön a légkezelő rendszerek elektrosztatikus leválasztóival, amelyek képesek nitrálni a DBP-t és ezáltal DBNP-t generálni (Alexander és mtsai 2001). 1993-ban megváltoztatta a TEP 2190 kenőolaj specifikációját a Naval Sea Systems Command

4-1. TÁBLÁZAT A 2,6-di-terc-butil-4-nitrofenol fizikai és kémiai tulajdonságai

2,6-di-terc-butil-4-nitro-fenol; dibutil-4-nitrofenol; di-terc-butil-4-nitro-fenol; di-tercier-butil-4-nitro-fenol; dibutil-p-nitrofenol; dibutil-p-nitrofenol; di-terc-butil-p-nitrofenol

CAS nyilvántartási szám

1 ppm = 10,27 mg/m 3; 1 mg/m 3 = 0,09741 ppm

Rövidítések: NA, nem áll rendelkezésre vagy nem alkalmazható.

Forrás: A molekulatömegre és az olvadáspontra vonatkozó adatok Alexander et al. 2001.

hogy a TEP 2190 olajban lévő DBP mennyiségét legfeljebb 10 ppm-re korlátozzuk (Still és mtsai. 2005). A készletben lévő, DBP-tartalmú TEP 2190 kenőolaj maradék készletet azonban évek óta a flotta ellátására fordítják (MacMahon et al. 1999). Still és mtsai. (2005) szerint sok tengeralattjáróban a DBNP-expozíció is előfordulhat, mivel a „régi” és „új” TEP 2190 olaj keveredik a tengeralattjáró-turbinás rendszerekben és a tartályokban. A DBNP-nek való kitettség egyébként korlátozott. DBNP-t javasoltak miticidként rezisztens atkafertőzések kezelésére emlősökben (Vesselinovitch et al. 1961), de semmi nem utal arra, hogy valaha is használták volna erre a célra.

A TOXICITÁS ÖSSZEFOGLALÓJA

A DBNP-vel kapcsolatos toxicitási információk csak állatkísérletekre korlátozódnak, amennyiben nincsenek esettanulmányok, kísérleti expozíciós vizsgálatok vagy epidemiológiai vizsgálatok, amelyek emberi expozícióból származnak. A DBNP toxikológiai adatbázisa elsősorban akut expozíciós vizsgálatokat és néhány ismételt dózisú vizsgálatot tartalmaz. Nincs megfelelő adat az inhalációs toxicitás, a szubkrónikus toxicitás, a mutagenitás, a karcinogenitás vagy a reproduktív toxicitás vizsgálatokról.

Egyszeri vagy ismételt orális vagy intraperitoneális (ip) dózisok után a patkányok olyan klinikai tüneteket mutatnak (prostráció, gyors légzés, hipertermia és a halál utáni rigor mortis gyors indukciója), amelyek összhangban állnak a mitokondriális oxidatív anyagcsere gátlásával (Alexander és mtsai 2001; Carpenter et al., 1997). Egyetlen 40 mg/kg dózisú dimetil-szulfoxid (DMSO) és repceolaj dózis elegendő a

Hatások az embereknél

Véletlen expozíció

A véletlen expozícióról nem találtak információt.

Kísérleti vizsgálatok

A kísérleti vizsgálatokról nem találtak információt.

Foglalkozási és epidemiológiai vizsgálatok

1992-1993-ban, amint azt fentebb megjegyeztük, az amerikai haditengerészet tengeralattjáró-személyzete a válaszfalak és más szerkezetek sárgulását észlelte a víz alatti időszakokban és-

als. Megállapították, hogy a sárgulás a DBNP jelenlétének köszönhető (Alexander és mtsai 2001). A személyzet tagjai arról is beszámoltak, hogy a bőrük megsárgult, amikor szennyezett felületekkel érintkeztek. A sárga anyag lerakódása a tengeralattjáró belső részének szerkezeti elemein volt látható, és a legkiemelkedőbb a mérnöki rekeszben; Alexander és mtsai. (2001) szerint a DBNP nagy valószínűséggel jelen volt a tengeralattjárók ruházatán, ágyneműin, étkezési eszközökön és egyéb felületeken, mivel a szellőztető rendszer a DBNP-t az egész tengeralattjárón elosztotta. A haditengerészet vállalkozója által összegyűjtött adatok elemzése azt mutatta, hogy a „régi” TEP olajat használó tengeralattjárókban a levegőben lévő DBNP koncentráció 90 napos üzemeltetési periódusok alatt 24 órás/nap 3,0-13 ppb alatt volt (Alexander és mtsai 2001). A tengeralattjáró üzemi környezetének laboratóriumi szimulációja a „régi” TEP-olaj felhasználásával DBNP-t jelentett 122 ppb-ig (Alexander és mtsai 2001). Nincsenek adatok arról, hogy a DBNP-expozíció befolyásolja-e a sugárterhelésnek kitett személyzet egészségét. A „régi” TEP olajat használó tengeralattjárókban dokumentált legmagasabb DBNP felületi koncentráció 0,2 µg/cm 2 (J. McDougal, személyes kommunikáció: Inman et al. 2003).

Hatások állatokban

Úgy tűnik, hogy a DBNP orális toxicitását jelentősen befolyásolja a beadott oldatok elkészítéséhez használt vivőanyag típusa. A DBNP nem oldódik wa-ban-

de oldható a szokásos szerves oldószerekben (Vesselinovitch et al. 1961). Az alábbiakban leírtak szerint a DBNP toxicitása vizes vivőanyagokban kisebb, mint amelyet szerves oldószerekkel végzett vizsgálatokban jelentettek. A toxicitási vizsgálatokban alkalmazott DBNP tisztasága további zavaró tényező lehet a tőlük származó adatok értelmezésében. A tanulmányok, amelyeket Vesselinovitch et al. (1961) nem azonosította az általuk használt DBNP forrását, előállítási módszerét vagy tisztaságát. Carpenter és mtsai. (1997), MacMahon és mtsai. (1999), Alexander és mtsai. (2001), Inman és mtsai. (2003) és Still és mtsai. (2005) Rivera-Nevares és munkatársai által leírt módszerrel készült anyagokat használtak. (1995), és az ezekben a vizsgálatokban használt DBNP tisztasága 97-99,5%, az elsődleges szennyeződés 1-3% koncentrációjú DBP.

Akut toxicitás

A DBNP orális LD50 értéke hím és nőstény Sprague-Dawley patkányokban 500, illetve 450 mg/kg volt (Vesselinovitch et al. 1961), amikor 0,2% -os vizes karboxi-metil-cellulóz-oldatban szondával adták. Halálos dózisokban a patkányok az aktivitás általános depresszióját mutatták az adagolás után 3 órával; halálozás az adagolás után 4–3 nappal következett be. A hím tengerimalacok orális LD50-értéke 800 mg/kg volt (Vesselinovitch et al. 1961).

MacMahon és mtsai. (1998, idézi MacMahon és mtsai. 1999) arról számolt be, hogy a hím F-344 patkányoknak kukoricaolaj hordozóban adott DBNP orális LD50 értéke 82 mg/kg, és a nem megfigyelt káros hatás szintje (NOAEL) ) kevesebb, mint 50 mg/kg. A hatások hipertermia (a hallójáratban végzett méréssel meghatározva) és enyhe hisztopatológiai degeneratív változások több szervben (váz-, szív- és simaizom-degeneráció, valamint kisebb máj- és vesesejt-degeneráció).

Sprague-Dawley patkányok kukoricaolajban DBNP-t kapott vizsgálatában az orális LD50 93 mg/kg volt (MacMahon et al. 1999). Az egyes dózisok túlélői mind öten voltak 0 mg/kg-nál, mind az öt 62,5 mg/kg-nál, mind az öt négyen 78 mg/kg-nál, kettő az ötnél 98 mg/kg-nál, az öt nem volt 250 mg/kg-nál. A klinikai rendellenességek minden dózisnál prostrációt, hipertermiát és nehézlégzést jelentettek. A túlélők klinikailag (normoterm) gyógyultak meg az adagolást követő 24 órán belül, bár a 98 mg/kg dózisban adagolt patkányok kezdetben testtömegüket csökkentették, és kisebb ütemben növekedtek, mint a többi csoportba tartozó állatok. A 250 mg/kg dózisú expozíció után elhullott állatok hisztopatológiai változásai közé tartoztak a csontváz-, szív- és simaizomrostok minimális degenerációja, esetenként összehúzódási sávokkal, és minimális degeneratív változások az egyes hepatocytákban és a vese tubulus hámsejtjeiben. A NOAEL kevesebb, mint 62,5 mg/kg volt.

Az LD50 értékek különbsége Vesselinovitch et al. (1961) és MacMahon et al. (1998, idézi MacMahon et al. 1999) és MacMahon et al. (1999) feltételezése szerint a patkánytörzs és a tesztanyagok beadásához használt vivőanyag különbségei okozzák (Alexander és mtsai 2001).

Still és mtsai. (2005) hím Sprague-Dawley patkányoknak egyetlen orális DBNP-dózist adott 15 vagy 40 mg/kg dózisban, amelyet úgy állítottak elő, hogy először DMSO-ban feloldották, majd repceolajhoz adták. A keverékbe kis mennyiségű 14 C-jelölt DBNP került. A 40 mg/kg dózisban adagolt patkányok közül 16 16 közül az elhullást követő 24 órán belül elhunyt. A DBNP adagolása után elhullott állatok boncolásának vizsgálata ödémát vagy a mellüreg torlódását és tüdővérzéseket tárt fel. Azok az állatok, akik túlélték a 40 mg/kg-ot, az adagolást követően legfeljebb 8 napig prostrációt mutattak, hallási-megdöbbentő reakció nem volt, csökkent mozgásszervi aktivitás és izommerevség. 15 mg/kg dózisban történő adagolás után a patkányok letargiát mutattak és csökkent az ijedtségi reakció az első 24-48 órában. Az adagolás után 7-8 nappal nem voltak megkülönböztethetők a kontrollaktól.

A tengerimalacokban és az egerekben az ip LD50-értékek hímeknél 580 mg/kg, hímeknél és nőknél 700, illetve 850 mg/kg voltak (Vesselinovitch et al. 1961). A hím és nőstény Sprague-Dawley patkányokban az ip LD50 értékek 270, illetve 260 mg/kg voltak (Vesselinovitch et al. 1961). Vesselinovitch és munkatársai (1961) arról is beszámoltak, hogy patkányok egyszeri halálos ip dózisokat kaptak

A DBNP-nek (300, 400 vagy 600 mg/kg) szövettani elváltozásai voltak a szívben (foltos, viaszos izomrostok degenerációja), májban (enyhe vagy közepes zsírváltozás), lépben (lymphorrhexis, abortív mitózis és egyéb sejtes változások), és a vesék (a vese tubulus hám zónás nekrózisa). Patkányokban, akiknek 130 mg/kg ip-t adtak, a vesekárosodásokat a vér karbamid-nitrogénjének növekedése, a vizelet koncentrálóképességének csökkenése, a vizelet kalciumszintjének csökkenése és a vérnyomás csökkenése kísérte (Vesselinovitch et al. 1961).

A DBNP intravénás (iv.) Beadása rágcsálóknak (fajok nem jelölve) DMSO-ban 3,3 mg/kg dózisban a testhőmérséklet jelentős emelkedését és halálát okozta 1 órán belül, majd a rigor mortis gyors megjelenése következett be (Rivera-Nevares et al. 1995) . Az iv vizsgálat szerzői úgy ítélték meg, hogy a DBNP beadása után észlelt jelek összhangban vannak az ATP raktárak kimerülésével a mitokondriális funkció megzavarása miatt.

1000 mg/kg patkányok borotvált hátán történő alkalmazása nem eredményezett szisztémás toxicitást és nem mutatott bőrirritációt (Vesselinovitch et al. 1961). Öt új-zélandi fehér nyúlnál DBNP-t alkalmaztak közvetlenül borotvált hátukra 2000 mg/kg dózisban; egy összehasonlító csoport állt rendelkezésre összehasonlítás céljából (Alexander és mtsai 2001). A DBNP-t 24 órán át kötéssel tartották a helyén, és az állatokat 14 napig figyelték meg rendellenességek miatt. A nyulak nem mutattak káros hatásokat az expozícióból eredően. Boncoláskor nem jelentettek kezeléssel kapcsolatos elváltozásokat, és a DBNP-vel érintkező bőr szövettani elemzését nem befolyásolta a DBNP-vel való érintkezés. Az öt DBNP nyúl közül kettőnél a súlygyarapodás statisztikailag szignifikáns változásokat mutatott a kontroll csoporthoz képest. A DBNP a kimutatott határok alatt volt a kitett nyulak „vérében és szerveiben”.

Ismételt expozíció és szubkrónikus toxicitás

Vesselinovitch et al. (1961) hat hím és hat nőstény Sprague-Dawley patkányból álló táplálékcsoportot etetett, amelyek 0, 0,05%, 0,1%, 0,2% vagy 0,4% DBNP-t tartalmaztak 16 hétig. A halálozás nulla, nulla, nulla, hat és 12 volt. A takarmányfogyasztás és a testtömeg csökkent a túlélő állatoknál a 0,2% -os csoportban, de az állatoknál nem alacsonyabb dózisoknál.

Vesselinovitch et al. (1961) olyan tanulmányokról számolt be, amelyekben öt nőstény Sprague-Dawley patkány csoportjának adagolták ip-ben DBNP-t 0, 10, 25, 50 vagy 100 mg/kg-ban 0,2% -os karboxi-metil-cellulózban napi 60 napig. A halálozás nulla, nulla, kettő, öt és öt volt, és az 5-30. Napon következett be a 25 és 50 mg/kg csoportokban, és a 0-5. Napon a 100 mg/kg csoportban. 10 mg/kg dózisban az állatok normálisan nőttek. 25 mg/kg dózis mellett az állatok megtartották kiinduló testtömegüket, de nem híztak.

Carpenter és mtsai. (1997) négy hím F-344 patkányból álló csoportot adagoltak 10 napig DBNP-vel 0 vagy 10 mg/kg DMSO-ban. A patkányokat a testtömeg-gyarapodás, a vízfogyasztás, a vizelet- és székletürítés, valamint a viselkedés szempontjából figyeltük meg. A növekedés sebességét és a vizelettermelést a DBNP nem befolyásolta. Presuma-