A 2-es típusú cukorbetegség visszafordítása: a béta-sejtek működésének normalizálása csökkent hasnyálmirigy- és májtriacil-glicerin mellett

E. L. Lim

1 Mágneses Rezonancia Központ, Sejtorvosi Intézet, Öregedés és vitalitás campus, Newcastle Egyetem, Newcastle upon Tyne, NE4 5PL UK

K. G. Hollingsworth

1 Mágneses Rezonancia Központ, Celluláris Orvostudományi Intézet, Öregedés és vitalitás campus, Newcastle Egyetem, Newcastle upon Tyne, NE4 5PL UK

B. S. Aribisala

1 Mágneses Rezonancia Központ, Celluláris Orvostudományi Intézet, Öregedés és vitalitás campus, Newcastle Egyetem, Newcastle upon Tyne, NE4 5PL UK

M. J. Chen

1 Mágneses Rezonancia Központ, Sejtorvosi Intézet, Öregedés és vitalitás campus, Newcastle Egyetem, Newcastle upon Tyne, NE4 5PL UK

J. C. Mathers

2 Humán Táplálkozási Kutatóközpont, Idősödési és Egészségügyi Intézet, Newcastle Egyetem, Newcastle upon Tyne, Egyesült Királyság

R. Taylor

1 Mágneses Rezonancia Központ, Sejtorvosi Intézet, Öregedés és vitalitás campus, Newcastle Egyetem, Newcastle upon Tyne, NE4 5PL UK

Absztrakt

Célok/hipotézis

A 2-es típusú cukorbetegséget elkerülhetetlenül progresszívnek tekintik, visszafordíthatatlan béta-sejt-kudarccal. Tesztelték azt a hipotézist, miszerint a béta-sejtek elégtelensége és az inzulinrezisztencia is megfordítható az energiabevitel étrendi korlátozásával.

Mód

Tizenegy, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő embert (49,5 ± 2,5 év, BMI 33,6 ± 1,2 kg/m 2, kilenc férfi és két nő) vizsgáltak 2,5 MJ (600 kcal)/nap diéta előtt, után és után 1, 4 és 8 hétig. Mérték a bazális máj glükóz kibocsátását, a máj és a perifériás inzulin érzékenységet és a béta sejtek működését. A hasnyálmirigy és a máj triacil-glicerin tartalmát hárompontos Dixon mágneses rezonancia képalkotással mértük. Nyolc nem diabéteszes résztvevőből álló életkor, nem és súly szerinti csoportot vizsgáltak.

Eredmények

1 hét korlátozott energiafogyasztás után az éhomi plazma glükóz normalizálódott a diabéteszes csoportban (9,2 ± 0,4–5,9 ± 0,4 mmol/l; p = 0,003). A máj glükóztermelésének inzulinszuppressziója 43 ± 4% -ról 74 ± 5% -ra javult (p = 0,003 a kiindulási értékhez képest; kontroll 68 ± 5%). A máj triacil-glicerin tartalma a 8. hétre a diabéteszes csoport 12,8 ± 2,4% -áról 2,9 ± 0,2% -ra csökkent (p = 0,003). Az első fázisú inzulinválasz a vizsgálati periódus alatt fokozódott (0,19 ± 0,02 - 0,46 ± 0,07 nmol min -1 -1 m -2; p -1 m 2; p = 0,42). A maximális inzulinválasz 8 hét után szupranormálissá vált (1,37 ± 0,27, szemben a kontrollokkal, 1,15 ± 0,18 nmol min –1 m –2). A hasnyálmirigy-triacil-glicerin 8,0 ± 1,6% -ról 6,2 ± 1,1% -ra csökkent (p = 0,03).

Következtetések/értelmezés

A 2-es típusú cukorbetegségben mind a béta-sejtek működésének, mind a máj inzulinérzékenységének normalizálását kizárólag étrendi energia korlátozással érték el. Ez a hasnyálmirigy és a máj triacil-glicerin-készletének csökkenésével járt. A 2-es típusú cukorbetegség hátterében álló rendellenességek visszafordíthatók az étrendi energia bevitel csökkentésével.

Bevezetés

A 2-es típusú cukorbetegséget régóta krónikus progresszív állapotnak tekintik, amely képes enyhíteni, de nem gyógyítható. A plazma glükózszintje folyamatosan emelkedik, függetlenül a kontroll mértékétől vagy a kezelés típusától [1]. A béta-sejtek működése az idővel lineárisan csökken, és 10 év után az egyének több mint 50% -a inzulinterápiát igényel [2]. A béta-sejtek működésének alapvető változásait jól leírták [3, 4], és a béta-sejtek tömege folyamatosan csökken a 2-es típusú cukorbetegség során [5, 6]. Összességében megalapozott bizonyíték van arra, hogy a 2-es típusú cukorbetegség menthetetlenül progresszív, és nagy valószínűséggel az inzulinkezelésre van szükség a jó glikémiás kontroll fenntartásához.

A 2-es típusú cukorbetegség azonban egyértelműen reverzibilis a bariatrikus műtétet követően [7]. A plazma glükózkoncentrációjának normalizálása a műtétet követő napokon belül következik be, jóval azelőtt, hogy nagyobb súlycsökkenés történt volna, és széles körben feltételezik, hogy a gyomor-bélrendszeri műtétek védőhatásait az inkretin hormonok megváltozott szekréciója közvetíti [8, 9]. Mások kimutatták, hogy a 2-es típusú cukorbetegségben a vércukorszint mérsékelt energia-korlátozással történő jobb szabályozásáról van szó [10]. Feltételezzük, hogy a hirtelen negatív energiaegyensúly anyagcserére gyakorolt mély hatása magyarázhatja a bariatriás műtét utáni hatást [11], és különösen azt, hogy a máj intracelluláris zsírsavkoncentrációjának csökkenése alacsonyabb lipoprotein triacil-glicerin a hasnyálmirigybe, a béta-sejtek felszabadulásával a túlzott zsírsav-expozíció krónikus gátló hatásaiból.

Ezt a tanulmányt annak a hipotézisnek a tesztelésére tervezték, hogy az akut negatív energiaegyensúly önmagában megfordítja a 2-es típusú cukorbetegséget azáltal, hogy normalizálja a béta-sejtek működését és az inzulinérzékenységet. Megvizsgáltuk az első fázisú és a teljes inzulinválasz helyreállítását, valamint a máj és a perifériás inzulinérzékenységet. Ezenkívül a megfigyelt eredmények mechanisztikus alapjának vizsgálatához számszerűsítettük a hasnyálmirigy és a máj zsírtartalmának változását.

Mód

Asztal 1

Antropometriai adatok a diétás beavatkozás 8 hete előtt és alatt, összehasonlítva a kontroll egyénekkel

VariableControlsBaselineWeek 1Week 4Week 8

Súly (kg)	101,5 ± 3,4	103,7 ± 4,5	99,7 ± 4,5 *	94,1 ± 4,3 *	88,4 ± 4,3 * †
BMI (kg/m 2)	33,4 ± 0,9	33,6 ± 1,2	32,3 ± 1,2 *	30,5 ± 1,2 *	28,7 ± 1,3 * †
Zsírtömeg (kg)	36,2 ± 2,7	39,0 ± 3,5	36,6 ± 3,6 *	31,7 ± 3,7 *	26,3 ± 4,0 *
ffm (kg)	64,7 ± 3,8	64,7 ± 3,0	63,2 ± 3,1	62,4 ± 3,0 *	62,1 ± 3,0 *
Derék kerülete (cm)	105,0 ± 1,5	107,4 ± 2,2	104,4 ± 2,2 *	99,7 ± 2,4 *	94,2 ± 2,5 * †
Csípő kerülete (cm)	109,8 ± 2,4	109,5 ± 2,9	108,3 ± 2,7 *	105,0 ± 2,6 *	99,5 ± 2,6 * †
WHR	0,96 ± 0,02	0,98 ± 0,02	0,97 ± 0,02	0,95 ± 0,01	0,95 ± 0,01

Az adatok átlag ± SE

† p 2 H] glükózt (98% -ban dúsítva; Cambridge Isotope Laboratories, Andover, MA, USA) használtuk a máj glükóztermelésének meghatározásához [12, 13], és a bazális sebességet a 150 perces bazális periódus utolsó 30 percében számítottuk ki . Az izotóp előtti infúzióban történő dúsítása mindvégig jelentéktelen volt. Izoglykaemiás – hiperinsulinaemiás bilincset (inzulin infúziós sebesség 40 mU m −2 perc -1) indítottak 0 percnél [14]. Izoglykaemiát alkalmaztak annak biztosítására, hogy az egyes résztvevők valódi koplalási állapota megfigyelhető legyen minden vizsgálati időpontban. Minden résztvevőt a bazális periódus végén megfigyelt glükózszintre szorítottunk. A teljes test inzulinérzékenységét a hiperinszulinémiás glükózbilincs utolsó 30 percében határoztuk meg, az egész test glükózelhelyezésének korrekciójaként a glükóztér és a vizeletvesztés szempontjából [14, 15]. A glükóz metabolikus clearance sebességét egyensúlyi állapotban úgy számítottuk, hogy az egész test inzulinérzékenységét elosztottuk az egyensúlyi állapotú plazma glükózzal.

A béta sejtek működésének értékelése Hatvan perccel a clamp teszt után két egymást követő, 30 perces, négyszöghullámú hiperglikémia lépést (2,8 és 5,6 mmol/l a kiindulási érték felett) értünk el egy primer glükózadagolással, majd változó 20% -os glükózinfúzióval [16]. Vérmintákat kaptunk a plazma glükóz-, inzulin- és C-peptid-koncentrációinak meghatározásához az első 10 percben 2 percenként, a másik 20 percben pedig 5 percenként. A hiperglikémia második lépése során arginin bolust adtunk be, amelyet 2 percenként 10 percig vettünk. Az inzulin szekréció sebességét egy számítógépes program segítségével számítottuk ki, amely a dekonvolúció szabályozási módszerét valósította meg [17], és a C-peptid kinetika populációs modelljét használta [18].

Testösszetétel és antropometria A testzsír százalékát egy éjszakán át tartó gyors böjtöt követően mértük levegő-elmozdulásos pletizmografiával (BOD POD Express; Life Measurement, Concord, CA, USA). A derék és a csípő kerületeit a résztvevőkkel nyugodt testtartásban mérték. A derékbőséget az elülső felső csípőgerinc és a borda alsó széle közötti középpontban vettük fel, a csípő kerülete pedig a nagyobb trochanter szintjén. Az összes mérést a vizsgálati időszak alatt egyetlen megfigyelő végezte (E. L. Lim).

Analitikai eljárások A plazma glükózkoncentrációt glükóz-oxidáz módszerrel (YSI glükóz-analizátor; Yellow Springs, OH, USA), a plazma inzulin- és C-peptid-koncentrációt ELISA-val (Dako, Ely, Egyesült Királyság), a plazma triacil-glicerint lipázzal és felszabadult glicerinnel mértük. Roche Cobas centrifugális analizátor kolorimetriás vizsgálattal (ABX Diagnostics, Montpellier, Franciaország) és HbA1c alkalmazásával Biorad HPLC-vel (TOSOH Corporation, Tokió, Japán). A 2 H atom százalékos plazma glükózfelesleget egy Thermo ’Voyager’ kvadrupól tömegspektrométerrel határoztuk meg, Thermo ’Trace’ gázkromatográffal (Thermo Scientific, Waltham, MA, USA).

Az adatok átlag ± SE

Az inzulin szekrécióteszt adatai a kontrollokban és a cukorbetegek résztvevőiben minden időpontban. a Az egyes csoportokban elért plazma glükózszintek. Az inzulin metszet aránya (ISR) (b) a nem cukorbeteg kontrollcsoport, (c) a cukorbetegek csoportja a kiinduláskor, (d) a cukorbetegek csoportja az étrend 1. hetében, (e) a cukorbetegek csoportja a 4. héten és (f) a cukorbetegek csoportja a 8. héten. Az adatokat átlag ± SE-ként mutatjuk be

a Az első fázis inzulinreakciójának változása, és (b) változás a hasnyálmirigy triacilglicerin (TG) tartalmában a 8 hetes étrendi beavatkozás során cukorbetegeknél (fekete háromszögek). A fehér körök a súly-egyeztetett, nem diabéteszes kontrollcsoport átlagát jelzik. Az adatokat átlag ± SE-ként mutatjuk be

Perifériás inzulinérzékenység A perifériás inzulinérzékenység glükóz-ártalmatlanítási arányban kifejezve nem változott szignifikánsan az egész vizsgálat során. Az inzulinnal stimulált glükóz-ártalmatlanítás 3,83 ± 0,23 és 4,36 ± 0,36 mg kgffm −1 perc -1 (ahol az ffm zsírmentes tömeg) az alapvonalon, illetve 8 hét volt (p = 0,21). A glükóz metabolikus clearance sebességének változását megvizsgáltuk annak érdekében, hogy korrigáljuk a szorító glükózszint különbségét a vizsgálati napok között. Az éhomi plazma-glükóz csökkent a kiindulási érték és az 1. hét között. Az étrendi beavatkozásnak nem volt szignifikáns hatása a glükóz metabolikus clearance sebességére sem 1, sem 4 héten belül (3,1 ± 0,3 vs 4,23 ± 0,34 és 4,21 ± 0,36 ml kgffm −1 perc −1, ), de a javulás a 8. hétre volt kimutatható (5,2 ± 0,5 ml kgffm –1 perc –1; p = 0,003 a kiindulási értékhez képest és 8 hétig; a kontrollcsoport 5,2 ± 0,4 ml kgffm –1 perc –1; p = 0,98).

Súly és testösszetétel Az étkezési beavatkozás 8 hete alatt az átlagos testsúlycsökkenés 15,3 ± 1,2 kg volt, ami a kezdeti testtömeg 15 ± 1% -ának felel meg (1. táblázat). A testsúlycsökkenés az első héten 3,9 ± 0,2 kg volt (amelynek 61% -a zsírvesztés volt), 5,7 ± 0,6 kg (86% zsír) az 1. és 4. hét között, és 5,7 ± 0,7 kg (94% zsírként) utolsó 4 hét. A derék és a csípő kerülete egyaránt csökkent és a WHR változatlan maradt a 8 hét alatt (1. táblázat).

Plazma lipidek A plazma triacil-glicerin szintje felére csökkent az étrendi energia-korlátozás első hetében (2,4 ± 0,5–1,2 ± 0,1 mmol/l; p 2). Az összes koleszterinszint is csökkent, és a HDL-koleszterin változatlan maradt a vizsgálati időszak alatt (2. táblázat). Az éhomi plazma NEFA-szint mérsékelten, de nem szignifikánsan magasabb volt a diabéteszes résztvevőknél a kiindulási összehasonlított kontrollokhoz képest (0,69 ± 0,06 vs 0,57 ± 0,07 mmol/l; p = 0,24). A vizsgálati periódus alatt az éhgyomri NEFA a cukorbetegségben résztvevőknél szignifikánsan növekedett az 1. héten (0,93 ± 0,05 mmol/l; p = 0,03 szemben a kiindulási értékkel). A folyamatos hipoenergetikus bevitel mellett a plazma NEFA folyamatosan csökkent a kiindulási értékek felé (0,81 ± 0,08 és 0,72 ± 0,06 mmol/l a 4., illetve a 8. héten).

Intervenció utáni megfigyelés Az étrendi beavatkozás befejezése után 12 héttel végzett nyomon követéskor az átlagos súlygyarapodás 3,1 ± 1,0 kg volt. A máj triacil-glicerin alacsony és változatlan maradt (2,9 ± 0,2 vs 3,0 ± 0,3%; p = 0,80), és a hasnyálmirigy-triacilglicerin kis mértékben tovább csökkent (6,2 ± 1,1 vs 5,7 ± 1,1%; p = 0,005). A HbA1c változatlan volt (6,0 ± 0,2 vs 6,2 ± 0,1% [42 ± 2 vs 44 ± 1 mmol/mol]; p = 0,10), és az éhomi plazma glükózszint mérsékelten növekedett (5,7 ± 0,5 vs 6,1 ± 0,2 mmol/l; p 11,1 mmol/l. Az éhomi plazma inzulin koncentrációja változatlan volt (57 ± 11 vs 65 ± 15 pmol/l), és az éhomi plazma NEFA tovább csökkent (0,72 ± 0,06 vs 0,54 ± 0,05 mmol/l; p Egyesült Királyság Prospektív Diabétesz Vizsgálati Csoport Intenzív szulfonilureák vagy inzulin a hagyományos kezeléshez és a szövődmények kockázatához képest 2-es típusú cukorbetegségben (UKPDS 33) Lancet. 1999; 352: 837–853. [PubMed] [Google Scholar]