A citromfű levelekből származó ALS-L1023 angiogenezis-gátló a zsigeri zsírszövet-funkció szabályozásával csillapítja a magas zsírtartalmú étrend által kiváltott alkoholmentes zsírmájbetegséget.

Jeongjun Kim

1 Biomedical Engineering Department, Mokwon University, Daejeon 35349, Korea; moc.revan@6852dsds (J.K.); moc.revan@5156rhl (H.L.); moc.revan@ldsltdhwjvbt (J. L.); moc.revan@03htoreblek (J.O.)

Haerim Lee

1 Mokwoni Egyetem Orvosbiológiai Mérnöki Tanszék, Daejeon 35349, Korea; moc.revan@6852dsds (J.K.); moc.revan@5156rhl (H.L.); moc.revan@ldsltdhwjvbt (J. L.); moc.revan@03htoreblek (J.O.)

Jonghoon Lim

1 Mokwoni Egyetem Orvosbiológiai Mérnöki Tanszék, Daejeon 35349, Korea; moc.revan@6852dsds (J.K.); moc.revan@5156rhl (H.L.); moc.revan@ldsltdhwjvbt (J. L.); moc.revan@03htoreblek (J.O.)

Jaeho Oh

1 Mokwoni Egyetem Orvosbiológiai Mérnöki Tanszék, Daejeon 35349, Korea; moc.revan@6852dsds (J.K.); moc.revan@5156rhl (H.L.); moc.revan@ldsltdhwjvbt (J. L.); moc.revan@03htoreblek (J.O.)

Hamarosan Shik Shin

2 Képlettudományi Tanszék, Koreai Orvostudományi Főiskola, Dongeui Egyetem, Busan 47340, Korea; rk.ca.ued@nihsss

Michung Yoon

1 Mokwoni Egyetem Orvosbiológiai Mérnöki Tanszék, Daejeon 35349, Korea; moc.revan@6852dsds (J.K.); moc.revan@5156rhl (H.L.); moc.revan@ldsltdhwjvbt (J. L.); moc.revan@03htoreblek (J.O.)

Absztrakt

1. Bemutatkozás

Az angiogenezis - új erek képződése a már meglévő erekből - szigorúan szabályozott folyamat. Normál fiziológiai körülmények között az angiogenezis csak az embrionális fejlődés, a sebgyógyulás és a menstruáció során megy végbe [1]. Az angiogenezis szabályozásának kudarca számos betegséggel korrelál, például rákkal, reumás ízületi gyulladással, pikkelysömörrel és proliferatív retinopátiával [2,3]. A neoplasztikus szövetekhez hasonlóan az angiogenezis a felnőttek növekvő zsírszövetében is előfordul [4]. A legtöbb szövet általában nem növekszik felnőttkorában, és a tartó érrendszer nyugalmi állapotban van [5], míg a zsírszövet egész életen át növekedhet és visszafejlődhet. A zsírszövet növekedéséhez és tágulásához új erek szükségesek, amelyek oxigént és tápanyagot biztosítanak az adipociták számára [6]. Ezért azt javasoljuk, hogy a zsírszövet növekedése angiogenezis-függő legyen, és az angiogenezis inhibitorai gátolhatják. Nemrégiben bebizonyítottuk, hogy az Ob-X anti-angiogén étrend-kiegészítő csökkenti a zsírszövet tömegét és elnyomja az elhízást az angiogenezis gátlásával [7].

A nem alkoholos zsírmájbetegség (NAFLD) közvetlenül az emberi populáció 10–30% -át érinti, és kóros elváltozások jellemzik az egyszerű steatosistól az alkoholmentes steatohepatitisig (NASH), a fibrózisig és az irreverzibilis cirrhosisig. A NAFLD a metabolikus szindrómák májkomponensének számít, és ezért szorosan kapcsolódik olyan anyagcsere-betegségekhez, mint az elhízás, az inzulinrezisztencia, a magas vérnyomás és a dyslipidaemia [8]. A NAFLD prevalenciája szorosan összefügg az elhízással és a túlzott táplálkozás metabolikus szövődményeivel, amelyek általában a zsigeri elhízást kísérik [9]. A zsigeri elhízás különösen a NAFLD-hez kapcsolódik [10,11]. A zsigeri zsír mennyisége közvetlenül kapcsolódik a májgyulladás és a fibrózis súlyosságához a NAFLD-ben [10,12]. Emberi és állatkísérletek azt mutatják, hogy a NAFLD szorosan összefügg az VAT gyulladással és az emelkedett keringő gyulladásos faktorokkal, például a gyulladásos adipokinekkel és a lipidekkel [13,14,15]. Ésszerű, hogy a zsigeri zsírszövet (VAT) célzása hozzájárulhat a NAFLD kezeléséhez és megelőzéséhez. Ennek megfelelően hihetőnek tartottuk, hogy az anti-angiogén okozott áfa-veszteség csökkentheti a NAFLD-t az elhízás során.

Beszámoltak arról, hogy az elhízás és a NAFLD kialakulása számos kockázati tényezőhöz kapcsolódik, beleértve a magas kalóriabevitelt, az alacsony fizikai aktivitást és a genetikai hajlamot. Míg a teljes kalóriabevitel kritikus tényező a NAFLD-ben, a specifikus tápanyagok szintén fontos szerepet játszanak a NAFLD fejlődésében és előrehaladásában. A magas zsírtartalmú étrendet (HFD), a nyugati (magas zsírtartalmú és magas szacharóztartalmú) étrendet, a magas fruktóz tartalmú étrendet, a magas zsírtartalmú és magas koleszterin tartalmú étrendet, valamint a fruktóz és a mérsékelt alkohol kombinációját a zsírmáj, a steatohepatitis okai közé sorolják és fibrózis [16,17,18,19,20].

Korábban azt tapasztaltuk, hogy a citromfű (Melissa officinalis L.) levelekből származó szerves extrakció ALS-L1023 nevű aktív frakciója antiangiogén hatást mutat [21,22]. Itt megvizsgáltuk az ALS-L1023 hatását az angiogenezisre, a zsigeri elhízásra és az elhízás által kiváltott NAFLD-re HFD-vel táplált C57BL/6J egerekben, és hatásmechanizmusát. Megállapítottuk, hogy az ALS-L1023 anti-angiogén növényi kivonat enyhíti a zsigeri elhízást és az elhízás által kiváltott NAFLD-t az VAT angiogenezisének gátlásával és az VAT tömeg csökkentésével. Adataink alátámasztják azokat a korábbi jelentéseket, amelyek szerint a magas áfa-tömeg független kockázati tényező a NAFLD számára. Eredményeink azt sugallják, hogy az angiogenezis gátlása az VAT funkció szabályozásával szabályozhatja az elhízás által kiváltott NAFLD-t.

2. Eredmények

2.1. Az ALS-L1023 hatása az endothel sejt-cső képződésére in vitro

In vitro teszteltük az ALS-L1023 angiogenezisre gyakorolt hatásait humán köldökvénás endothelsejt (HUVEC) csőképződés vizsgálattal. A kontroll HUVEC-ek kapillárisszerű csőszerű hálózatokat képeztek (1. A. ábra). Az ALS-L1023 hozzáadása ezekhez a tenyészetekhez dózisfüggő módon gátolta a kapillárisszerű hálózat kialakulását (1B ábra). A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor (VEGF) és a fibroblaszt növekedési faktor (FGF) azonban megfordította az endotheliális sejt-cső képződés gátlását az ALS-L1023 által. Ezek az endothelsejt-proliferációt gátló hatások összehasonlíthatók voltak a jól ismert TNP-470 angiogenezis-gátló hatásával. Az ALS-L1023 gátlását nem a citotoxikus hatások okozták, mert a 2,3-bisz [2-metoxi-4-nitro-5-szulfofenil] -2H-tetrazolium-5-karboxanilid-dinátrium-só (XTT) vizsgálatok azt mutatták, hogy az ALS-L1023 a 0,1 és 10 μg/ml közötti koncentrációk nem befolyásolták a HUVEC életképességét (1. C ábra).