A diabetes mellitusban szenvedő betegek hajlamosak súlyos hepatitis és májelégtelenség kialakulására a hepatitis vírusfertőzés miatt

Kumar K. Singh

∗ Gasztroenterológiai Tanszék, All India Orvostudományi Intézet, New Delhi 110029, India

Subrat K. Panda

† Patológiai Tanszék, All India Orvostudományi Intézet, Újdelhi 110029, India

Shalimar

∗ Gasztroenterológiai Tanszék, All India Orvostudományi Intézet, New Delhi 110029, India

Subrat K. Acharya

∗ Gasztroenterológiai Tanszék, All India Orvostudományi Intézet, New Delhi 110029, India

Absztrakt

Háttér

Az akut vírusos hepatitis (AVH) általában önkorlátozó betegség. A cukorbetegek hajlamosak májbetegségek kialakulására, és a máj regenerációja károsodott bennük. Az AVH természetes lefolyását cukorbetegeknél nem értékelték, és súlyos lehet.

Tervezés

Megfigyelő prospektív vizsgálat az AVH természetes lefolyásának értékelésére diabetes mellitusban és anélkül. Az egymást követő, AVH-ban szenvedő betegeket felvették és besorolták a cukorbetegségben szenvedők vagy anélkül. Az AVH etiológiáját, szövődményeit, mortalitását és gyógyulási paramétereit azonosítottuk és összehasonlítottuk két csoport között.

Eredmények

131 egymást követő AVH-t értékeltek 2007. március és 2009. március között; 12 cukorbeteg és 83 nem cukorbeteg (n = 95) került elemzésre. A hepatitis E volt a leggyakoribb ok (n = 55, 57,89%) az egész kohorszban. A hepatitis B vírus (HBV) etiológiája azonban szignifikánsan magasabb volt a cukorbetegek körében, mint a nem cukorbetegeknél (58,33% vs. 25,3%, P = 0,02). Ezzel szemben a nem cukorbetegek 61,44% -ában a hepatitis E volt az etiológia. A súlyos hepatitis gyakorisága szignifikánsan magasabb volt a cukorbetegeknél, mint a nem cukorbetegeknél (5/12; 41,67% vs. 9/83; 10,64%, P Kulcsszavak: akut vírusos hepatitis, cukorbetegség, súlyos hepatitis

A diabetes mellitus előfordulása világszerte növekszik. Becslések szerint 2030-ig körülbelül 366 millió cukorbeteg lenne a világon. 1 A cukorbetegségben szenvedő betegek hajlamosak olyan májbetegségek kialakulására, amelyek magukban foglalják a zsírmájat, a steatohepatitist, a fibrózist a cirrhosissal 2,3 és a hepatocelluláris carcinomát. 4–6 A máj regenerációs képessége a máj részleges reszekciója után károsodik a zsírmájú állatoknál és embereknél. 7–9 Ezért lehetséges, hogy az alkoholmentes zsírmájbetegségben (NAFLD) szenvedő cukorbetegek regenerációs képessége gyenge lehet, ami az akut hepatitis elhúzódó és bonyolult lefolyásához vezet. 10 A Veteránügyi Minisztérium adatbázisának elemzése a cukorbetegséget az akut májelégtelenség rizikófaktoraként azonosította. 11.

Az akut vírusos hepatitis (AVH) többnyire önkorlátozó jóindulatú folyamattal rendelkezik. 12 Feltételeztük, hogy az AVH-nak súlyos és bonyolult lefolyása lenne a cukorbetegek körében. Objektív, prospektív módon gyűjtött adatok az AVH természetes lefolyásáról cukorbetegek körében az angol szakirodalomban nem léteznek. Ezért a jelen prospektív kohorszvizsgálatot az AVH természetes lefolyásának értékelésére és összehasonlítására tervezték cukorbetegségben szenvedő vagy anélkül szenvedő betegeknél.

Mód

Dizájnt tanulni

Felvételre kerültek azok az AVH-s betegek, akik 2007. március és 2009. március között az Új-Delhi All India Orvostudományi Intézet (AIIMS) gasztroenterológiai ambuláns osztályán vettek részt. Megfigyelési tervet fogadtak el az AVH természetes lefolyásának értékelésére cukorbetegségben és cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Minden egyes beteget klinikailag értékeltek, és májfunkciós teszteket (LFT), protrombin időt, teljes vérképet, éhomi és 2 órás glükóz utáni vércukorszintet, orális glükóz tolerancia tesztet, szérum lipid profilt és rutinszerű szürkeárnyalatos valós idejű ultrahangvizsgálatot végeztek. . Minden beteg szérumát HBsAg, IgM anti-HBc, IgM anti-HAV és Anti-HCV szempontjából teszteltük kereskedelmi ELISA készletekkel (Bio-Rad, Franciaország; MBS, Olaszország; Xcyton, Bangalore, India) a gyártó utasításainak felhasználásával. Az IgM anti-HEV-t házon belüli ELISA-val végeztük, a HEV genom ORF1, ORF2 és ORF3 rekombináns peptidjeinek felhasználásával. Az AVH etiológiája elfogadott konvencionális kritériumokon alapult.

Minden beteget heti rendszerességgel követtek nyomon klinikai értékeléssel, LFT-vel, vesefunkciós tesztekkel és protrombin idővel, amíg el nem érik a végpontot, vagy 6 hónapig (akut hepatitis B fertőzés esetén).

Betegek

Felvételi kritériumok

Minden olyan 10 és 70 év közötti beteg, akiknél tipikus ikterikus (szérum bilirubin> 2 mg/dl) AVH volt jelen 2007. március és 2009. március között, és akik hajlandóak voltak hetente nyomon követni az AIIMS májklinikáján.

Kizárási kritériumok

A májcirrhosis klinikai, biokémiai és/vagy képalkotó bizonyítékokkal rendelkező betegei, a közelmúltban bevett hepatotoxikus gyógyszerek, a napi 20 g-os alkoholfogyasztás története, ischaemiás hepatitis gyanúja, HIV-vel társult fertőzés, terhességi cukorbetegség, terhesség és hepatitis miatt A maláriát, az enterális lázat, a Leptospirosist és a szeptikémiát kizártuk a vizsgálatból. Ezenkívül kizárták azokat a betegeket is, akik társított társbetegségekkel, amelyek hat hónapon belül befolyásolhatják a túlélést, mint például a szív- és érrendszeri betegségek és a diabéteszes nephropathia.

Definíciók és diagnosztikai kritériumok

Akut icterikus hepatitis: akut sárgaságként definiálható, tipikus prodromális tünetekkel vagy anélkül, valamint az alanin-transzamináz (ALT) szintje a normál határérték (ULN — 40 NE/ml) legalább> 2,5-szerese, a szérum bilirubin értéke> 2 mg/dl felett. . 14

Diabetes mellitus: a következő kritériumok bármelyikén diagnosztizálták (American Diabetes Association) 15: a cukorbetegség tünetei és véletlenszerű glükózkoncentráció ≥ 200 mg/dl; éhomi plazma glükóz ≥126 mg/dl; vagy 2 órás plazma glükóz ≥ 200 mg/dl orális glükóz tolerancia teszt során.

Metabolikus szindróma: a Felnőtt Kezelési Panel III. Irányelvei szerint 16 diagnosztizálták az alábbi kritériumok 3 jelenlétével: éhomi vércukorszint> 110 mg% vagy anamnézisben bevitt antidiabetikus gyógyszerek; magas vérnyomás jelenléte szisztolés vérnyomással> 130 Hgmm vagy diasztolés> 85 Hgmm; a szérum triglicerid> 150 mg%; HDL szérum férfiaknál 102 cm, nőknél> 88 cm.

A komplikációk meghatározása a nyomon követés során

Az ascites kialakulása: klinikailag gyanúja merült fel, ha hasi duzzanat, változó tompaság és/vagy folyadék izgalom volt jelen, és ezt ultrahanggal igazolták.

Spontán vérzés kialakulása: gasztrointesztinális vérzésként vagy bármely más helyről történő vérzésként definiálták koagulopathia miatt.

Májelégtelenség kialakulása: Az akut májelégtelenséget az enkefalopátia kialakulásaként határozták meg, a tünetek megjelenésétől számított 4 héten belül. A szubakut májelégtelenséget encephalopathia és/vagy progresszív ascites kialakulásaként határozták meg a tünetek megjelenésének 4–24 hete között. 17.

Veseelégtelenség kialakulása: a szérum kreatininszint megduplázódását 2,5 mg/dl-nél nagyobb szintre kevesebb, mint 2 hét alatt. 18.

Súlyos hepatitis: 3 kritérium közül 2 jelenléteként definiálták: máj encephalopathia, szérum bilirubin több mint 10 mg/dl, és a protrombin idő megnyúlása 6 másodperccel több, mint a kontroll minta. 19.

A hepatitis felbontása: a szérum bilirubin 2 mg/dl alá csökkenésével határozta meg az aminotranszferáz szint normalizálásával.

Elsődleges eredménymérés

Az elsődleges eredménymérés a szövődmények vagy a halál kialakulása volt.

Másodlagos eredménymérők

A másodlagos eredménymérés a hepatitis időtartama volt, amelyet a nyílt icterus megjelenése és az akut hepatitis megszűnése közötti intervallumként határoztak meg.

Végpontok

A vizsgálat végpontjai vagy az akut hepatitis teljes megszűnése, vagy a szövődmények vagy a halál kialakulása voltak.

Statisztikai analízis

A demográfiai és klinikai paramétereket összehasonlítottuk cukorbetegségben szenvedő és cukorbetegek között, és a különbségeket hallgatói „t” teszttel, Mann – Whitney U és Chi négyzet tesztekkel értékeltük.

A súlyos hepatitist függő változónak tekintették, és olyan változókat, mint az életkor, a BMI, a nem, a kóros derék-csípő arány, a metabolikus szindróma, a cukorbetegség, a NAFLD és az AVH etiológiáját tekintették független változóknak. Egyváltozós elemzést és ezt követően többszörösen változó logisztikai regressziót hajtottunk végre. Statisztikai elemzést végeztek a STATA-val (9.0 verzió).

Eredmények

A vizsgálati időszak alatt 131 egymást követő AVH-s beteget vontak be a vizsgálatba. Ezek közül tizenhétet kizártak (terhesség = 1, szisztémás lupus erythematosus lupus nephritissel = 1, krónikus májbetegség = 5, késői megjelenés = 6, alkoholfogyasztás> 20 g/d = 3, anti-tuberkuláris kezelés egyidejű alkalmazása = 1). A fennmaradó 114-ből 16 elveszett, hogy nyomon kövesse az előadástól számított 2-3 héten belül, és 2-nél aniktera volt, és kizárták őket a végső elemzésből. Az egyik glükokortikoid kezelést kapott egy másik orvos által, és szintén kizárták.

A fennmaradó 95 AVH-s beteget bevonják a végső elemzésbe. Ebből a 95-ből nyolcvanhárom nem cukorbeteg, tizenkettő cukorbeteg volt. A demográfiai jellemzőket, a májfunkciós vizsgálatokat és a metabolikus szindróma jelenlétét az 1. táblázat mutatja be .

Asztal 1

Akut vírusos hepatitisben szenvedő betegek kiindulási jellemzői (n = 95).

A hepatitis E vírus (HEV) volt az AVH leggyakoribb oka ebben a vizsgálatban. Az AVH-ban szenvedő 95 beteg közül 55 (58%) volt akut hepatitis E. A HBV és a HAV a betegek 30,5% -ában és 12% -ában okozott akut hepatitist. Két betegnél kettős fertőzés volt HAV és HEV miatt (2. táblázat). Annak ellenére, hogy a HEV a leggyakoribb ok az egész kohorszban, az akut hepatitis B gyakorisága szignifikánsan magasabb volt cukorbetegeknél, mint nem cukorbetegeknél [7/12 (58,33%) HBV-vel cukorbeteg, szemben 21/83 (25,3%) nem cukorbetegséggel HBV, P = 0,02] (3. táblázat). Annak ellenére, hogy a HEV által kiváltott akut hepatitis gyakorisága gyakoribb volt nem cukorbetegeknél (61,44% nem cukorbetegeknél és 33,44% cukorbetegeknél), a különbség nem volt szignifikáns.

2. táblázat

Etiológia és eredmény akut vírusos hepatitisben szenvedő betegeknél (diabetes mellitusszal vagy anélkül).

Nem cukorbeteg (n = 83) Diabéteszes (n = 12) P érték Összesen (%) (n = 95)

Etiológia
IgM anti-HAV	11 (13,25%)	1 (8,33%)	1.0	12. (12.63)
IgM anti-HBc	21 (25,30%)	7 (58,33%)	0,02	28. (30.52)
IgM anti-HEV	51 (61,44%)	4 (33,33%)	0.12	55 (57.89)
Eredmény
Az akut hepatitis teljes feloldásának időtartama (napokban)	41,01 ± 22,30	41,01 ± 22,30	0.741	-
Súlyos hepatitis gyakorisága - n. (%)	9 (10,84%)	5 (41,67)	0,005	-
Májelégtelenség gyakorisága-n. (%)	0 (0)	2. (16.67)	0,02	-

3. táblázat

Egyváltozós és többváltozós elemzés a súlyos hepatitishez kapcsolódó tényezők azonosítására.

Változók Súlyos hepatitis (n = 14) Komplikálatlan hepatitis (n = 81) P-érték

Életkor (év): átlag ± SD	37,57 ± 15,38	31,96 ± 12,53	0,138
BMI (kg/m 2): átlag ± SD	21,82 ± 2,59	22,18 ± 3,38	0,735
Férfi nem: nem. (%)	10. (71.43)	60 (74.07)	1.000
Rendellenes derék-csípő arány: nem (%)	2 (20.00)	13. (30.23)	0,706
Metabolikus szindróma: nem. (%)	1. (11.11)	10. (13.70)	1.000
Cukorbetegség: nem. (%)	5. (35.71)	7 (8,64)	0,015
NAFLD: nem. (%)	1 (7.14)	4 (5,0)	0,542
HBV: nem. (%)	9. (64.28)	19. (23.46)	0,004
HAV: nem. (%)	1 (7.14)	11. (13.58)	0,687
HEV: nem. (%)	4. (28.57)	51. (62.96)	0,021

BMI: testtömeg-index; NAFLD: alkoholmentes zsírmájbetegség; HBV: hepatitis B vírus; HAV: hepatitis A vírus; HEV: hepatitis E vírus.

A jelen vizsgálatba bevont betegeket a hepatitis megszűnéséig követték nyomon. Az AVH átlagos időtartama ebben a kohorszban 7 hét volt (SD = 3 hét). Az akut hepatitis B-ben szenvedő betegeket a tünetek megjelenésétől számított 6 hónapig követték. Mindannyian megtisztították fertőzésüket a nyomon követési időszak alatt. Az akut icterikus hepatitis átlagos időtartama hasonló volt a cukorbeteg és a nem diabéteszes csoportokban (P = 0,741; tartomány 10 nap – 129 nap (2. táblázat)).

Többszörös változó logisztikus regresszió esetén az akut hepatitis B fertőzés OR-értéke 4,7 (95% CI 1,34–16,47), a cukorbetegségé pedig 4,0 (95% CI 0,96–16,47) volt a súlyos hepatitishez társulás esetén (3. táblázat).

Vita

Az AVH rendszerint a spontán klinikai, biokémiai és virológiai teljes gyógyuláshoz társul a megjelenéstől számított 4–6 héten belül, és a betegek 1–5% -ában olyan szövődmények alakulnak ki, mint akut májelégtelenség (ALF), szubakut májelégtelenség vagy elhúzódó icterikus lefolyás. Az ilyen bonyolult természetes lefolyás azonosított meghatározói közé tartozik a specifikus vírus etiológia, 20 gazda tényező, mint például az immunképesség, a fertőzés kora 21 és a korábban kompenzált, krónikus májbetegség jelenléte. 22–26

Jelen tanulmányban a cukorbetegség jelenléte a bonyolult kimenetel kockázati tényezőjeként jelent meg az AVH epizódja alatt. 12 cukorbetegből kettőnél májelégtelenség és haláleset volt, halálozási aránya 16,67% volt. Ezzel szemben a nem cukorbetegek egyike sem halt meg, vagy nem alakult ki májelégtelenség. Továbbá a súlyos hepatitis gyakorisága szignifikánsan magasabb volt cukorbetegeknél, mint nem cukorbetegeknél (P = 0,005; 2. táblázat). Összességében a súlyos hepatitisben szenvedő betegek 36% -a volt cukorbeteg, ami jelentősen magasabb, mint az általános populációban előforduló diabetes előfordulása. 27.

Járványos és szórványos helyzetekben az ALH gyakoriságát AVH-ban a betegek 1-2% -ánál jelentették. 12 Az AVH-ban szenvedő cukorbetegeknél az ALF több mint 16% -os gyakorisága riasztó, és a cukorbetegséget a májelégtelenség kialakulásának kockázati csoportjaként azonosítja az AVH után. A többváltozós elemzés azt is megállapította, hogy a cukorbetegség jelenléte súlyos hepatitissel jár. Ezek az eredmények fontosak az Indiai Orvosi Kutatási Tanács és az Indiai Cukorbetegség (ICMR-INDIAB) tanulmánya közelmúltbeli multicentrikus tanulmánya kapcsán is, amely a cukorbetegség előfordulását Indiában 62,4 millióra becsülte. 28.

Korábbi tanulmányok azt is megjegyezték, hogy az ALF előfordulása növekedni látszik cukorbetegeknél: 2,31/10 000 személyév, szemben a háttérpopuláció 1,44-ével. 11,29 Bizonytalan azonban, hogy a cukorbetegség önmagában, a cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerek vagy valamilyen ismeretlen tényező okozza-e az ALF fokozott kockázatát a diabetes mellitusban. 30 Ez azonban az első olyan vizsgálat, amelyben súlyos májgyulladást és májelégtelenséget értékeltek hepatotrop vírusfertőzésben szenvedő cukorbetegeknél.

Az inzulinrezisztencia kulcsfontosságú elem a NAFLD és a 2-es típusú diabetes mellitus patogenezisében. A súlyos hepatitis és az ALF magasabb aránya a hepatociták inzulinrezisztencia jelenlétében bekövetkező regenerálódási képességének romlásának tudható be, amint azt a NAFLD-ben szenvedő betegek részleges hepatectomia 9-ben és kísérleti patkány modelleken mutatják be. 34,35 A jelen vizsgálatban azonban a BMI és a derék csípő aránya nem volt összefüggésben a súlyos hepatitis előfordulásával. Ezek a paraméterek túlnyomórészt a cukorbetegek körében voltak rendellenesek (1. táblázat), ezért a cukorbetegség jelenléte a súlyos hepatitis kialakulásának robusztus előrejelzőjeként mind a változatos, mind a többváltozós elemzés során ebben a tanulmányban elfedheti más metabolikus tényezők kapcsolatát a súlyos hepatitis előfordulásával.

Összefoglalva, a jelen tanulmány dokumentálta, hogy a nyílt cukorbetegségben szenvedő betegeknél nagy a kockázata annak, hogy súlyos májgyulladás, valamint májelégtelenség alakuljon ki az AVH után. Még a hepatitis E hiperendémiás területein, például Indiában is, a cukorbetegek nagyobb kockázatot jelentenek a hepatitis B vírusfertőzés megfertőzésére. Ezért a cukorbetegeknél rutinszerű HBV oltást kell javasolni.

A szerzők közreműködése

KKS: Megvalósítás, adatkezelés, elemzés, vázlat; SKP: laboratóriumi támogatás; S - intellektuális adatok, betegkezelés, vázlat; SKA: tervezés, koncepció, végleges írás.