Fekete poloska (Cimicifuga racemosa) a hormonpótló kezelés nem ösztrogén alternatívája

Absztrakt

Felülvizsgálat

A hormonpótló terápia (HRT) továbbra is a menopauza tüneteinek leghatékonyabb kezelése, némi segítséget nyújtva a csontritkulás megelőzésében is. A kényes vagy súlyos mellékhatások azonban korlátozzák annak alkalmazását. A HRT kimutatta például az emlődaganat növekedését [1–5], és a Women Health Initiative (WHI) tanulmányban konjugált ösztrogének és medroxiprogeszteron-acetát kombinációjának beadása több mint 8 év alatt megnövekedett halálos kockázatot eredményezett kardiovaszkuláris események [1], amelyek idő előtti megszűnéséhez vezettek. Ilyen események valójában csak akkor fordulnak elő, amikor a hormonpótló kezelést a posztmenopauza késői szakaszában kezdik meg, míg a menopauza kezdetekor azonnal elkezdődhet, és valóban védelmet nyújt a szív- és érrendszeri betegségek ellen [6].

A nők hormonpótló szereket keresnek a klimaxos panaszok, különösen a hőhullámok enyhítésére. Az ideális termékek nem lennének ösztrogén hatásúak a méhben és az emlőmirigyben, és nem fokoznák a véralvadást. A gyógynövényes gyógyszereket egyre inkább a hormonok alternatívájaként ismerik el, és az orvosok, és a betegek hajlandók használni őket. Klinikai bizonyítékok is vannak arra vonatkozóan, hogy a kiválasztott növényi gyógyszerek pozitív hatásokat fejthetnek ki a menopauzás időszakra jellemző néhány állapotban.

A hagyományosan nagy mennyiségű szóját fogyasztó távol-kelet-ázsiai nőknél ritkábban alakul ki mellrák, mint a kaukázusi nőknél: amikor a japán nők azonban az USA-ba vándorolnak és megváltoztatják étkezési szokásaikat, női gyermekeiknél emlődaganatok alakulnak ki a kaukázusi térségben megfigyelt gyakorisággal népesség. Ez megalapozta azt a meggyőződést, hogy a szója, valószínűleg a benne lévő ösztrogén izoflavonok miatt, megakadályozhatja az emlődaganatot. Valójában felnőtt patkányokban a 7,12-dimetilbenz (a) antracén (DMBA) által kiváltott emlődaganatok több mint 50% -os csökkenését érte el az izoflavon genistein, de csak akkor, ha a szója izoflavont peripubertális időpontban adták be [ 7, 8]. Ezeknek a tanulmányoknak a szerzői azt állították, hogy a korai események döntő fontosságúak a rákvédelem szempontjából, és ezt számos más tanulmány is megerősítette, amelyek a mögöttes molekuláris mechanizmusokat is tisztázták [9]. Ma már egyre több bizonyíték van arra, hogy ez az emberekre is vonatkozik: Valójában a legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a pubertás után az USA-ba vándorolt japán lányoknál lényegesen kevesebb emlőrák alakult ki, mint azoknál, akik pubertás előtt mentek az Egyesült Államokba, vagy kaukázusi társaiknál [10].

Az ösztrogén izoflavonokat tartalmazó szója vagy vörös lóhere készítményeket intenzíven vizsgálták, de a legtöbb kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban, amelyet az ajánlott napi 50 mg izoflavon dózisok alkalmazásával végeztek, ezek a termékek nem voltak szignifikáns hatással a klimaxos panaszokra [11–14], és nem csontvédő hatások figyelhetők meg [13, 15, 16]. Ennél az adagnál az izoflavonok nem gyakoroltak hatást az emlőmirigyre és a méhre; másrészt a napi ajánlott adag 3-4-szer nagyobb mennyisége, amelyet a nők gyakran használnak a jobb hatékonyság elérése reményében, nem kívánt ösztrogén hatásokat fejthet ki.

Cimicifuga racemosa (fekete poloska)

A nem hormonális kezelés természetes gyógymódokkal lehet opció és Cimicifuga racemosa (CR; szinonima: Actaea racemosa) valószínűleg a legígéretesebb elérhető alternatíva. Klinikai hatékonyságát és biztonságosságát klimaxos tünetek esetén számos, főként pozitív eredménnyel végzett vizsgálatban értékelték. Hagyományosan a CR-t az őslakos amerikai indiánok használták izom- és ízületi fájdalmak, neuralgiák, reumás ízületi gyulladás, menstruációs görcsök és általánosabb nőgyógyászati panaszok esetén. A CR az Egyesült Államokból származik, és ma már szisztematikusan növekszik Európában. A CR-kivonatokat 1956 óta forgalmazzák Németországban, és a növényi gyógyszerrel kapcsolatos tudományos ismereteket számos monográfia foglalta össze, köztük kiemelkedően az ESCOP monográfiája [17], ami a közösségi gyógynövény-monográfia közzétételéhez vezetett. Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. rizómát az EMA gyógynövényes gyógyszerek bizottsága [18]. Ázsiai tartalmú készítmények az étrend-kiegészítő piacon Cimicifuga azokra a fajokra, amelyeket soha nem teszteltek klinikailag, és amelyek meglehetősen eltérő vegyületeket tartalmazhatnak, a közösségi monográfia nem vonatkozik, és nem tekinthetők hasonlónak a CR kivonatokhoz.

A Cimicifuga racemosa nem rendelkezik ösztrogén aktivitással és nem kötődik az ösztrogén receptorokhoz (ER)

Majdnem harminc évvel ezelőtt egy izopropanolos kivonat CR leírták, hogy tartalmazza az ösztrogén izoflavon-formononetint [19], de a különféle CR-kivonatokon végzett későbbi vizsgálatok nem erősítették meg ezt a megállapítást. In silico, in vitro és in vivo állati és klinikai bizonyítékok, amelyeket elsősorban a BNO 1055 * vizes/etanolos CR kivonattal végzett kísérletek során gyűjtöttek, azt mutatják, hogy az összes eddig tesztelt CR kivonat nem tartalmaz ösztrogén vegyületeket.

Az ösztrogénvegyületeknek meg kell kötődniük az ösztrogén receptorokhoz (ER). Az ERα-t és az ERß-t is klónozták és felhasználták in vitro kötési vizsgálatok a BNO 1055 CR kivonattal [20]. A kivonat egyetlen vegyülete sem kötődött a rekombináns ERα-hoz vagy ERß-hez (1a. Ábra, b).

Az ösztradiol (E2) a radioaktívan jelölt E2-t kiszorítja a rekombináns emberből. a ösztrogénreceptor (ER) ERa; (b) ERß. A BNO 1055 CR kivonat nem szorítja ki a radioaktívan jelölt E2-t mindkét receptor altípusból

Az ösztrogénvegyületek stimulálják az ösztrogénre fogékony humán emlő karcinóma sejtek szaporodását. Az ösztrogén befogadási tulajdonságokkal rendelkező, legelterjedtebb MCF-7 carcinoma sejtvonalban a proliferációt inkább gátolja, mint stimulálja a CR [21–23] izopropanolos kivonata vagy a BNO 1055 CR kivonat [20] (ábra 2). Az emlőmirigy szövete és az MCF-7 sejtek olyan aromatázokat expresszálnak, amelyek növelhetik az ösztrogének hozzáférhetőségét az emlőmirigyekben az androgének ösztrogénekké történő aromatizálásával. Ezt a konverziót gátolta egy etanolos CR-kivonat az MCF 7 sejtekben [24], ami az extraktum emlődaganat-védő hatására utalhat.

A CR BNO 1055 hatása az MCF-7 sejtek szaporodására. A humán emlődaganatos eredetű MCF7 sejtvonal ER-expresszióját az ösztradiol (E2) stimulálja. A BNO 1055 CR kivonat dózisfüggően gátolja e sejtek szaporodását

A CR hatásait az emlőmirigyben és a méhben petefészekektómás (ovx) patkányokon tesztelték, ez az OECD által javasolt modell a feltételezhetően ösztrogén hatások vizsgálatára [25]. Az állatokat orálisan BNO 1055 CR kivonattal kezeltük 3 hónapig. A kontrollállatok ál- vagy ösztrogénkezelésben részesültek. A kivonat nem befolyásolta az ovx patkányok lobuloalveoláris és csatorna készülékét, míg az ételt tartalmazó ösztradiol (E2) a lobulus és a csatorna hatalmas stimulációját eredményezte (3a-f. Ábra) [26]. A DMBA-val kezelt Sprague – Dawley patkányok tipikus emlődaganatos struktúrákat fejlesztettek ki, amelyeket egy izopropanolos CR kivonat orális beadása gátolt [27].

Egy nagy, 6 hónapos klinikai vizsgálatban a korai posztmenopauzás nőknél a BNO 1055 nem befolyásolta az emlőmirigy sűrűségét, amelyet a mammográfia vagy az endometrium vastagsága határoz meg [28]. Az izopropanolos CR kivonat 65 nőnél vizsgálták, akik mammográfián és finom tűszívásos biopszián estek át. Ez nem növelte a mammográfiás emlő sűrűségét vagy a sejtek proliferációját [29]. A Tamoxifen-kezelés alatt 50 emlőrákos betegen végzett prospektív, megfigyelési vizsgálat során a 6 hónap alatt beadott izopropanolos CR-kivonat jelentősen csökkentette a pszicho-vegetatív tüneteket a menopauza besorolási skála (MRS) szerint [30]. Egy nemrégiben közzétett, 949 emlőrákos beteg bevonásával végzett esettanulmányi tanulmány kimutatta, hogy több fekete cohosh készítmény alkalmazása jelentős emlőrákvédő hatással bír [31]. Végül a CR-kivonatokból származó 2,5% -os triterpének bevitelének hatásait összehasonlítottuk egy nyomot tartalmazó triterpéneket tartalmazó kivonatéval, és nem figyeltünk meg specifikus ösztrogénhatást a mellen [32].

Az eddig összegyűjtött bizonyítékok tehát inkább az emlőmirigy védelmére, mint káros hatására utalnak.

Az ovx patkányok méhének súlya nő egy ösztrogén ingerre adott válaszként [25]. Az ezt az állatmodellt használó vizsgálatokban számos CR kivonat nem okozott semmilyen növekedést a méh súlyában [20]. A méh szövettana és az ösztrogénnel szabályozott gének expressziója a méhben változatlan maradt, míg az E2 kezelés tipikus ösztrogén hatásokat fejtett ki (4a., B. Ábra) [33].

Egy placebo-kontrollos, klinikai vizsgálatban a BNO 1055 CR kivonatnak nem volt hatása a méhnyálkahártyára, szemben egy ösztrogénkészítménnyel, amely serkentette az endometrium vastagságának növekedését hüvelyi ultrahanggal mérve [34]. A CR által valaha végzett leghosszabb klinikai biztonsági vizsgálatban ugyanazt a CR készítményt tesztelték egy éven át, és az endometrium biztonságát a szövet szövettani értékelésével értékelték. Több mint 300 vizsgált betegnél nem találtak endometrium rendellenességet [28].

A CR hatékonysága klimaxos panaszokban

A petefészekektől eltávolított patkányok olyan hőhullámokban szenvednek [35–38], amelyek olyan gyakran fordulnak elő, mint az LH impulzusok. Kapur és mtsai. [39] kimutatták, hogy az ovx patkányok bőrhőmérséklete rendszeres időközönként növekszik (5. ábra), és ezen impulzusok eredményeként az ovx patkányok átlagos bőrhőmérséklete lényegesen magasabb, mint az ép egyedekben. Nagyon valószínű, hogy a túlaktív impulzusgenerátor hőhullámokat vált ki ovx patkányokban is, hasonlóan a posztmenopauzás nőkhöz. Bemutatták a vizes-etanolos BNO 1055 CR kivonat és egy izopropanolos CR kivonat hatását az ovx patkányok hőhullámaira [39, 40]. Az Ovx patkányok bőrhőmérséklete magasabb volt, mint a BNO 1055 CR kivonattal kezelt állatoké (6. ábra). Ezért biztonságosan megállapítható, hogy a CR-kivonatok nem csökkentik az ovx patkányok hőhullámait ösztrogén, hanem nem ösztrogén, neurotranszmitter-szerű anyagok révén.

Ovx és ép patkányok bőrhőmérséklete. Ovx patkányokban a szubkután mért bőrhőmérséklet tipikus ingadozása nem látható intakt vagy BNO 1055 CR kivonattal kezelt állatokban (5 percenként pásztáz; n ovx, sf; intakt, sf; Ÿ ovx). CR: Cimicifuga racemosa; ovx: petefészek-eltávolított; sf: szójamentes étel