A felnőttkori elhízás kockázatának genetikai markereinek feltárása fekete serdülő dél-afrikaiaknál - a húsz születésű kohort

Tárgyak

Absztrakt

Bevezetés

A legújabb tanulmányok azt mutatják, hogy a túlsúly és az elhízás (kombinált) átlagos prevalenciája a dél-afrikai gyermekeknél és serdülőknél

15%. 1 A gyermekkori elhízás megelőzése kulcsfontosságú globális egészségügyi prioritás, mivel az elhízás a felnőttkorban bekövetkezett megnövekedett halálozás egyik fő tényezője, 2 és mind a fejlett, mind a fejlődő országokban, például Dél-Afrikában egyre gyakoribb az előfordulás.

Az elhízás kialakulásának kockázatát örökletes és környezeti tényezők egyaránt modulálják. 3 A testtömeg-index (BMI) öröklődési vizsgálatai azt mutatták, hogy a BMI varianciájának jelentős része (40–70%) a genetika miatt következik be 4, az elhízással kapcsolatos jellemzők genomszerte végzett asszociációs vizsgálataival, amelyek eddig több mint 90 kockázati lokuszt azonosítottak . 5, 6, 7 Az afrikai központú, a genom egészére kiterjedő társulási tanulmányok adatainak kifejezett hiánya létezik a testösszetételre és az elhízásra vonatkozóan, különösen a szubszaharai afrikai populációk esetében. Ezenkívül a BMI legtöbb publikált genetikai asszociációs vizsgálata elsősorban a felnőtt BMI-vel való összefüggésre összpontosított. Az elhízásra hajlamos lokuszok azonosítása az élet korai szakaszában jobban megismerheti a felnőttkori elhízás korai meghatározóit, és feltárhatja az elhízás terápiás megelőzésének lehetséges új céljait is.

Korábban csoportunk egy serdülő kohorszban vizsgálta a génvariánsok szerepét az étvágyat szabályozó génekben a BMI mellett, 8 replikálva az egy nukleotid polimorfizmus (SNP) asszociációkat FTO és MC4R, valamint újszerű társulást hoz létre a LEP gén. Itt leírjuk a hat változat ugyanazon kohorszán belüli replikációt, amelyet a nem afrikai populációkban a BMI-vel való szoros összefüggés korábbi bizonyítékai alapján választottunk ki, a GIANT konzorcium nagy metaanalízisében. 9., 10., 11. Ezek közé tartoznak az SNP-k, amelyek közel vannak, vagy azok közelében GNPDA2, MTCH2, NEGR1, SH2B1, STK33 és TMEM18.

Tantárgyak és módszerek

A Birth to Twenty (Bt20) vizsgálat résztvevőinek adatait és mintáit használtuk fel, amelyeket másutt részletesen leírtak. 12 A vérmintavételt megelőzően minden serdülőről írásos hozzájárulást kaptak a gondozók írásos beleegyezésével együtt. Ezt a tanulmányt a Witwatersrandi Egyetem Humán Kutatási Etikai Bizottsága hagyta jóvá (M010556 számú tanúsítvány). A Bt20 kohorsz résztvevői dél-afrikai emberek, akik önmagukat szotho beszélőként azonosították (vagyis délkelet-bantu nyelvű származásúak), így a niger-kordofán etno-nyelvi csoportba tartoznak. Az egyének egy része (43%, n= 990) a Bt20 kohorszból véletlenszerűen választottuk ki erre a vizsgálatra, és 524 (53%) nőből és 466 (47%) férfi serdülőből állt, átlagos (± sd) életkoruk 13,7 ± 0,2 év volt. Az antropometriai méréseket standard 13. módszerrel kaptuk, a pubertás stádiumot pedig validált önértékelési módszerrel értékeltük. 14

A korábban a BMI 9-hez, 10-hez, 11-hez társított SNP-ket kiválasztották az elemzéshez, és ezek közé tartozik az rs2568958 near NEGR1, rs6548238 közelében TMEM18, rs10938397 közelében GNPDA2, rs10769908 in STK33, rs10838738 in MTCH2 és rs7498665 in SH2B1. A genotipizálást GoldenGate VeraCode assay (Illumina, San Diego, CA, USA) segítségével végeztük. A belső minőségellenőrzést az összes nyers genotípusadaton a beszállító specifikációinak megfelelően végeztük a BeadStudio (Framework 3.1.3.0 verzió; Illumina) genotípus-modul segítségével. További minőségellenőrzési szűrők kisebb allélfrekvencián alapulva (MAF 8

A statisztikai elemzésekhez a PLINK v.1.9 szoftvert használták, hacsak másként nem jelezzük. A BMI eloszlása torz volt, ezért logaritmusba transzformálódott a normálissá az összes elemzés során. Lineáris regressziót alkalmaztunk a kiválasztott SNP-k BMI-hez való társulásának értékelésére. Mivel a BMI szignifikánsan korrelált a nemmel, a pubertás stádiummal és az életkorral, az elemzéseket ezekre a változókra korrigálták, bevonva őket a lineáris modellbe kovariátorként (Padj). Tekintettel arra, hogy az itt tesztelt SNP-k és a BMI összefüggése közötti erős előzetes információról van szó, ezt replikációs vizsgálatnak tekintettük, ezért P-0,05 alatti értékeket tekintettünk szignifikánsnak. Tekintettel a tesztelt SNP-k kisebb allélfrekvenciáira, a tanulmány 80% -os teljesítményt ér el a BMI átlaga közötti különbségek kimutatására, a lineáris regresszióra vonatkozó standard F-teszttel, amint azt korábban kiszámolták. 8 A kockázati allélek BMI-re gyakorolt együttes hatásának felméréséhez kiszámítottuk a kockázati allél pontszámát, összeadva az egyénenként a BMI-t növelő allélok számát. Ezt a pontszámot az itt leírt kockázati allélok, valamint az ebben a kohorszban korábban azonosított négy, BMI-hez kapcsolódó variánssal számolták: FTO (rs17817449), LEP (rs10954174 és rs6966536) és MC4R (rs17782313). 8.

Eredmények

A vizsgálati csoportba 524 (53%) nő és 466 (47%) férfi serdülő tartozott, átlagos (± sd) életkor 13,7 ± 0,2 év volt. A BMI-vel kapcsolatos összefoglaló statisztikákat és tendenciákat ebben az alcsoportban korábban leírtuk, 8 és ezek alapján az összes elemzést a nem, a nemspecifikus pubertás stádium és az életkor szerint igazítottuk.

Az 1. táblázat az SNP-k (log) BMI-vel való összefüggését mutatja be. A hat vizsgált SNP közül a BMI-vel való asszociációkat három SNP-re replikálták ebben az afrikai kohorszban, és hasonló (bár kisebb) irányú hatást mutattak, mint amit a felfedezési vizsgálatok során megfigyeltek. Jelentős összefüggéseket azonosítottunk a BMI és az rs10938397 (allél-G hatás) közelében GNPDA2 (Padj = 0,003), rs7498665 (allél-G hatás) SH2B1 (Padj = 0,014), és az rs6548238 (C-hatású allél) közelében van TMEM18 (Padj = 0,030).

A kockázati allélek BMI-re gyakorolt együttes hatásának értékeléséhez kiszámítottunk egy kockázati allél-pontszámot (1. ábra), amelybe belefoglaltuk az itt leírt három kockázati allélt, valamint négyet, amelyet korábban azonosítottunk ugyanabban a kohorszban. 8 Az átlagos BMI különbség a magas genetikai érzékenységi pontszámmal rendelkező (defined 10 BMI-t növelő alléllal rendelkező) és alacsony genetikai érzékenységi pontszámú (⩽ 4 BMI-t növelő allél) egyedek között 3,90 kg m - 2 volt, ami az átlagos BMI 21,7% -os növekedését jelenti e két csoport között. Összehasonlításképpen, ha csak a cikkben szereplő három SNP-t elemezzük, az átlagos BMI növekedése (összehasonlítva a legalacsonyabbat a legmagasabb kockázati ponttal) 2,06 log kg m - 2, ami az átlagos BMI 10,5% -os növekedését jelenti e két csoport között. Ez azt jelenti, hogy a kockázati SNP mindkét halmaz hozzájárul a BMI-re gyakorolt hatáshoz.

A kockázati allélek együttes hatása az átlagos BMI-re a Bt20 kohorszban. A kockázati alléleket összesítettük. Az egyes kockázati allél kategóriákban az egyedek száma a x tengely.

Vita

Számos gyakori genetikai variáns szorosan összefügg a felnőttkori elhízás kockázatával. Ez a tanulmány megerősíti, hogy ezek közül a változatok közül három társul a BMI-vel egy dél-afrikai serdülőkorcsoportban. Mindkét rs7498665 G-allélja (SH2B1) és rs10938397 (GNPDA2), és az rs6548238 C-allélja (TMEM18) kimutatták, hogy a BMI növekedésével járnak. Hasonló, bár kisebb irányított hatást figyeltek meg a nem afrikai kohorszokban végzett felfedezési vizsgálatokban tapasztaltakkal. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a felnőtt BMI genetikai változatai az élet korábbi szakaszában is társulnak a BMI-hez, ami betekintést nyújthat az afrikai őslakosok elhízásának genetikai etiológiájába.

GNPDA2, TMEM18 és SH2B1 mind nagyon elfogadható biológiai jelöltek az adipozitásra - mindhárman kifejeződnek az agyban, bizonyítékokkal szolgálva az étvágyszabályozásban vagy befolyásolva a zsírszövetbiológiát. 16 A GNPDA2 a hipotalamuszban fejeződik ki, utalva az energiaegyensúly idegsejtekre gyakorolt hatására, és mind a 17, mind a felnőtt gyermekcsoportban összefüggésbe hozható a BMI-vel, ideértve az afrikai-amerikai kohorsz replikációját is. 18. SH2B1A metabolikus funkcióval fennálló kapcsolata jól megalapozott 19, és ennek a génnek a deléciói súlyos, korán kialakuló elhízással járnak. 20 Továbbá, rs7498665 in SH2B1 egy missense variáns, és az alanin treoninnal való helyettesítését eredményezi, ami valószínűleg befolyásolja a fehérje aktivitását és expresszióját. A TMEM18 mindenütt kifejeződik, és bár az elhízással való közvetlen kapcsolat még mindig megfoghatatlan, a korai bizonyítékok valószínű szerepet játszanak a kritikus célpontok transzkripciós szabályozásán keresztül. 16.

Vizsgálatunk során számos korlátozást ismerünk el. A minta nagysága mérsékelt, ezért nem alkalmas a BMI-re gyakorolt kis hatások felderítésére, ami arra utal, hogy a MTCH2 és STK33 utólagos vizsgálatot indokol nagyobb kohorszban. Az afrikai és a nem afrikaiak genomjainak genomiális szerkezetében mutatkozó jelentős különbségek olyan helyzethez vezethetnek, ahol az SNP-k, amelyekről kimutatták, hogy az európai populációkban jellemzőkkel társulnak, gyenge előrejelzői lehetnek az afrikai populációkban előforduló ok-okozati változatoknak, a kapcsolatok egyensúlyhiánya miatt. Egy másik szempont az, hogy bár a BMI megállapított elhízási index, ez nem a legjobb mutatója az adipozitásnak 22, és megfelelőbb intézkedések alkalmazása segíthet a genetika szerepének tisztázásában az adipozitásban.

Végül a tanulmány adatai serdülőkortól származnak a pubertás közepén. Ezért lehetséges, hogy egyes polimorfizmusok súlyára gyakorolt hatást a testzsír pubertással összefüggő változásai takarhatnak. Ezenkívül egyes polimorfizmusok BMI-re gyakorolt hatása elképzelhető, hogy csak az élet későbbi szakaszaiban figyelhető meg. Az elhízás genetikai összetevőjének tisztázása a gyermekeknél azért fontos, mert olyan tényezőket tárhat fel, amelyek erősebb fenotípusos hatással bírnak, mint azok a génvariánsok, amelyek csak évek után nyilvánvalóvá válnak egy obesogén környezetben. A gyermekkori elhízást kiváltó génvariánsok fontos információkat nyújthatnak a fontos anyagcsere- vagy neurológiai utakról, amelyek terápiás úton manipulálhatók a zsírszövet felhalmozódásának csökkentése érdekében. Az ilyen polimorfizmusok felfedezése segíthet azonosítani az elhízás magas kockázatával küzdő egyéneket, és ezáltal lehetővé teszi a korai életmódbeli beavatkozásokat.

Összefoglalva, tanulmányunk megismételte a megnövekedett BMI-vel összefüggéseket a SNP-kkel, amelyek jelen vannak vagy közel vannak TMEM18, SH2B1 és GNPDA2 afrikai serdülő populációban. Ezek a megfigyelések azt sugallják, hogy ezeknek a géneknek vagy a szomszédos lókuszoknak a változatai fontosak lehetnek a testtömeg-szabályozásban a divergens populációkban.

Hivatkozások

Shishana O, Labadarios D, Rehle T, Simbayi L, Zuma K, Dhansay A et al A dél-afrikai nemzeti egészségügyi és táplálkozási vizsgálati felmérés, 2012: SANHANES-1: A nemzet egészségi és táplálkozási állapota. HSRC Press, Dél-Afrika, 2014, 424. o.

Reilly JJ, Kelly J. A gyermekkori és serdülőkori túlsúly és elhízás hosszú távú hatása a felnőttkori morbiditásra és a korai halálozásra: szisztematikus áttekintés. Int J Obes (Lond) 2010; 35: 891–898.

Wardle J, Carnell S, Haworth CM, Plomin R. Bizonyíték a gyermekkori zsírosodás erős genetikai hatására az obesogén környezet ereje ellenére. Am J Clin Nutr 2008; 87: 398–404.

Bodurtha JN, Mosteller M, Hewitt JK, Nance WE, Eaves LJ, Moskowitz WB et al. Az antropometriai mérések genetikai elemzése 11 éves ikreknél: a Virginia Medical College Twin Study. Pediatr Res 1990; 28.: 1–4.

T ősz, Ingelsson E. Az elhízás és a metabolikus szindróma genomszintű társulási vizsgálata. Mol Cell Endocrinol 2014; 382: 740–757.

Locke AE, Kahali B, Berndt SI, Justice AE, Pers TH, FR nap et al. A testtömeg-index genetikai vizsgálata új betekintést nyújt az elhízás biológiájába. Természet 2015; 518: 197–206.

Loos RJ. A gyakori elhízás genetikai meghatározói és azok értéke a jóslatban. Legjobb gyakorlat Res Clin Endocrinol Metab 2012; 26.: 211–226.

Lombard Z, Crowther NJ, van der Merwe L, Pitamber P, Norris SA, Ramsay M. Az étvágyszabályozó gének társulnak a fekete-afrikai serdülők testtömegindexével: genetikai asszociációs vizsgálat. BMJ Open 2012; 2: e000873.

Speliotes EK, Willer CJ, Berndt SI, Monda KL, Thorleifsson G, Jackson AU et al. A 249 796 egyén asszociációs elemzése 18 új lókuszt tár fel, amelyek a testtömeg-indexhez kapcsolódnak. Nat Genet 2010; 42: 937–948.

Willer CJ, Speliotes EK, Loos RJ, Li S, Lindgren CM, Heid IM et al. Hat új, a testtömeg-indexhez kapcsolódó lókusz kiemeli a testtömeg-szabályozás neuronális hatását. Nat Genet 2009; 41: 25–34.

Thorleifsson G, Walters GB, Gudbjartsson DF, Steinthorsdottir V, Sulem P, Helgadottir A et al. A genom egészére kiterjedő asszociáció hét lókuszon új szekvenciaváltozatot eredményez, amelyek az elhízás mértékével társulnak. Nat Genet 2009; 41: 18–24.

Richter L, Norris S, Pettifor J, Yach D, Cameron N. Kohorsz profil: Mandela gyermekei: 1990-ben született a húsznak tanulmánya Dél-Afrikában. Int J Epidemiol 2007; 36: 504–511.

Cameron N, De Wet T, Ellison GT, Bogin B. A dél-afrikai városi csecsemők magasságának és súlyának növekedése születéstől öt évig: A születés tízig tanulmány. Am J Hum Biol 1998; 10.: 495–504.

Norris SA, Richter L. A cserző pubertás önértékelésének hasznossága és megbízhatósága a dél-afrikai városi fekete serdülők számára. J Res Adolesc 2005; 15: 609–624.

Purcell S, Neale B, Todd-Brown K, Thomas L, Ferreira MA, Bender D et al. PLINK: eszközkészlet az egész genom társulásához és a populációalapú kapcsolatok elemzéséhez. Am J Hum Genet 2007; 81.: 559–575.

Speakman JR. A testtömeg-indexhez és az adipozitáshoz kapcsolódó hét gén funkcionális elemzése a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatokkal: áttekintés. Hum Hered 2013; 75: 57–79.

Zhao J, Bradfield JP, Li M, Wang K, Zhang H, Kim CE et al. A genom egészére kiterjedő társulási vizsgálatokban azonosított, az elhízással társult lókuszok szerepe a gyermek BMI meghatározásában. Elhízás (ezüst tavasz) 2009; 17.: 2254–2257.

Gong J, Schumacher F, Lim U, Hindorff LA, Haessler J, Buyske S et al. A BMI Loci finom feltérképezése és azonosítása afroamerikaiaknál. Am J Hum Genet 2013; 93: 661–671.

Ren D, Zhou Y, Morris D, Li M, Li Z, Rui L. A neuronális SH2B1 elengedhetetlen az energia és a glükóz homeosztázis szabályozásához. J Clin Invest 2007; 117.: 397–406.

Bochukova EG, Huang N, Keogh J, Henning E, Purmann C, Blaszczyk K et al. Nagy, ritka kromoszóma-deléciók, amelyek korán kialakuló súlyos elhízással járnak. Természet 2010; 463: 666–670.

Teo YY, Kis KS, Kwiatkowski DP. A genom egészére kiterjedő asszociációs elemzés módszertani kihívásai Afrikában. Nat Rev Genet 2010; 11.: 149–160.

Wells JC. Kommentár: a testtömeg-index paradoxonja az elhízás felmérésében: nem jó az adipozitás indexe, de nem rossz a kardio-metabolikus kockázat indexe. Int J Epidemiol 2014; 43: 672–674.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük a születés húszig tanulmány résztvevőinek és Punita Pitambernek a laboratóriumi munkában nyújtott segítséget. Ez a munka azon a kutatáson alapul, amelyet részben a Wellcome Trust támogatott (080535/Z/06/Z számú támogatás a SAN számára); a Nemzeti Egészségügyi Intézetek Fogarty Nemzetközi Központja (D43 TW008330 díjszám); a Dél-afrikai Orvosi Kutatási Tanács, a Dél-afrikai Nemzeti Kutatási Alapítvány (TTK20110713000020761 támogatásszám a ZL-nek) és a Witwatersrandi Egyetem a Bt20 kohorszhoz tartozó minták összegyűjtéséhez és a genotipizáláshoz. Ezen túlmenően a genotipizálást a Dél-afrikai Nemzeti Kutatási Alapítvány finanszírozta (az MR számára IFR2011062100004 támogatásszám). A tartalom kizárólag a szerzők felelőssége, és nem feltétlenül képviseli a Nemzeti Egészségügyi Intézet hivatalos álláspontját. Az ebben az anyagban megfogalmazott vélemény, megállapítás, következtetés vagy ajánlás a szerzők véleménye, és az NRF nem vállal felelősséget ebben a tekintetben.

Szerzői információk

Hovatartozások

Humángenetika Osztály, Patológiai Iskola, Egészségtudományi Kar, Országos Egészségügyi Laboratóriumi Szolgálat és Witwatersrandi Egyetem, Johannesburg, Dél-Afrika

V Pillay és M Ramsay

Kémiai Patológiai Tanszék, Patológiai Iskola, Egészségtudományi Kar, Országos Egészségügyi Laboratóriumi Szolgálat és Witwatersrandi Egyetem, Johannesburg, Dél-Afrika

Sydney Brenner Molekuláris Biológiai Tudományok Intézete, Wits Bioinformatika, Witwatersrandi Egyetem, Johannesburg, Dél-Afrika

M Ramsay és Z Lombard

MRC Integratív Epidemiológiai Egység, Bristoli Egyetem, Bristol, Egyesült Királyság

Gyermekgyógyászati Klinika, MRC/Wits Fejlesztési utak az egészségkutatáshoz, Klinikai Orvostudományi Kar, Egészségtudományi Kar, Witwatersrandi Egyetem, Johannesburg, Dél-Afrika

Molekuláris és sejtbiológiai iskola, Természettudományi Kar, Witwatersrandi Egyetem, Johannesburg, Dél-Afrika