Az elhízás kockázatának genetikai markerei: A túlsúlyos testek összetételének erősebb társulása a normál testsúlyú gyermekeknél

Andreas Beyerlein

1 Szociális Gyermekgyógyászati és Serdülőkori Intézet, Müncheni Ludwig-Maximilians Egyetem, München, Németország,

Rüdiger von Kries

1 Szociális Gyermekgyógyászati és Serdülőkori Intézet, Müncheni Ludwig-Maximilians Egyetem, München, Németország,

Andrew R. Ness

2 Száj- és fogtudományi iskola, Bristol, Egyesült Királyság,

Ken K. Ong

3 MRC Epidemiológiai Egység, Metabolikus Tudomány Intézet, Cambridge, Egyesült Királyság,

Elemezte az adatokat: AB. Hozzájáruló reagensek/anyagok/elemző eszközök: KKO. Írta az írást: AB RvK ARN KKO.

Absztrakt

Háttér

A genetikai tényezők a túlsúly fontos meghatározói. Megvizsgáltuk, hogy vannak-e differenciális hatásméretek a gyermekek testösszetételétől függően.

Mód

Elemeztük n = 4837 gyermek adatait, amelyeket a szülők és gyermekek Avon longitudinális vizsgálatában (ALSPAC) rögzítettünk, kvantilis regressziót alkalmazva a testtömeg-index (BMI) nemi és életkor-specifikus szórásmutatóival (SDS) vagy testzsír-tömegével. index és zsírmentes tömegindex 9 év alatt eredményváltozóként és „elhízás-kockázat-allél pontszám” alapján, amely nyolc genetikai variánst alapul, amelyekről ismert, hogy magyarázó változóként társulnak a gyermekkori BMI-vel.

Eredmények

A kvantilis regressziós együtthatók a gyermek BMI-SDS és a zsírtömeg-index százalékának növekedésével nőttek, ami a genetikai tényezők nagyobb hatásait jelzi magasabb százalékoknál. Míg a BMI-SDS-szel való asszociációk hasonló méretűek voltak a közepes és a magas BMI-kvantilisokban (40. percentilis és felette), a zsírtömeg-indexű hatásméretek az egész zsírtömeg-index eloszlásban növekedtek. Például egy normál testtömegű (50. percentilis) gyermek zsírtömeg-indexét további allélenként 0,13 kg/m 2 (95% konfidencia intervallum (CI): 0,09, 0,16) növelte, összehasonlítva a 0,24 kg/m allél (95% CI: 0,15, 0,32) gyermekeknél a 90. percentilisnél. A zsírmentes tömegindex genetikai asszociációi gyengébbek voltak, és a kvantilis regressziós hatások kevésbé voltak kifejezettek, mint a zsírtömeg-indexnél.

Következtetések

Úgy tűnik, hogy a gyermekkori túlsúly genetikai kockázati tényezői nagyobb hatással vannak a kövérebb gyermekekre. Az ismert genetikai tényezők és a környezeti vagy ismeretlen genetikai tényezők kölcsönhatása potenciális magyarázatot adhat ezekre a megállapításokra.

Bevezetés

Világszerte beszámoltak a gyermekkori túlsúly prevalenciájáról [1]. A genetikai tényezők fontos meghatározói a túlsúly kockázatának, amint azt az örökbefogadási és ikertanulmányok [2], [3], valamint az anya testtömeg-indexének (BMI) a gyermekek túlsúlyának kialakulásában betöltött fontos szerepére rámutató megfigyelési tanulmányok kimutatták [ 4], [5].

A legújabb genom-szerű társulás (GWA) vizsgálatok lehetővé tették a gyermekkori és felnőttkori elhízással összefüggő számos genetikai tényező azonosítását, mint például az FTO és MC4R gének variánsai [6], [7]. Vizsgálati csoportunk tagjai a közelmúltban nyolc genetikai variánst egyesítettek (amelyek a korábbi vizsgálatokban egyéni összefüggéseket mutattak a gyermekkori BMI-vel) egy úgynevezett „elhízás-kockázat-allél pontszámmal”, és erős statisztikai bizonyítékot találtak ennek a pontszámnak az átlagos BMI-vel való pozitív összefüggéseire és a testzsír tömege 9 éves korban [8].

Hasonlóképpen megfigyelték az átlagos BMI elmozdulását a környezeti tényezőknél, amelyeket részletesebb vizsgálat után elsősorban az eloszlás felső farka elmozdulásai okoztak [9], [10]. Például azt tapasztaltuk, hogy míg a BMI-eloszlás középső része 5-6 éves korban hasonló volt a korábban szoptatott és tápszerrel táplált gyermekeknél, addig az alsó farok magasabb értéket mutatott a szoptatott gyermekeknél, a felső farok pedig az alsó értékeket [ 11]. Ezeket az elemzéseket kvantilis regresszió [12], [13] alkalmazásával végeztük, amely statisztikai módszer átfogóbb megközelítést kínál, mint a széles körben alkalmazott lineáris regresszió. Míg a lineáris regresszió az átlag eltolódására összpontosít, addig a kvantilis regresszió lehetővé teszi az eltolódások differenciálását az eloszlás különböző részeiben.

Ezért feltételeztük, hogy a túlsúly genetikai kockázati tényezőinek hatásnagysága erősebb lehet a magas gyermekekben, szemben a normál vagy alacsony BMI vagy zsírtömegű gyermekekkel. Ennek a kérdésnek a megválaszolása érdekében kvantilis regresszióval értékeltük a gyermekkori elhízás genetikai kockázati tényezőinek BMI és zsírtömeg függő asszociációit.

Anyagok és metódusok

A szülők és gyermekek Avon-i longitudinális vizsgálata (ALSPAC) egy longitudinális születési kohorsz-tanulmány a fejlődés, az egészség és a betegség meghatározó tényezőiről gyermekkorban és másutt, és másutt részletesebben leírták [14]. Kezdetben 14 541 terhes nőt vettek fel, akiknek várható szülési ideje 1991 áprilisa és 1992 decembere között volt; 13 971 gyermekük alkotta az eredeti kohortot 1 éves korában. Részletes információkat gyűjtöttünk önállóan kitöltött kérdőívek, az orvosi feljegyzésekből történő adatgyűjtés, valamint a rutinszerű információs rendszerekhez és a kutatóklinikákhoz való kapcsolódás segítségével. A tanulmány etikai jóváhagyását az ALSPAC Jogi és Etikai Bizottsága és a Helyi Kutatási Etikai Bizottságok szerezték meg. A záró dolgozat közzétételét az ALSPAC testülete jóváhagyta. A Bajorországi Orvosi Kamara Etikai Bizottsága lemondott a beleegyezés szükségességéről, mivel ez a tanulmány névtelen adatok elemzésén alapult.

A gyermekkor súlyát és magasságát évente 7 és 11 éves kor között mérték az erre kijelölt ALSPAC Focus klinikákon egy képzett kutatócsoport. A magasságot 0,1 cm pontossággal mértük egy Leicester Height Measure (Holtain Crosswell, Dyfed) segítségével, a fehérnemű viselése közben pedig a súlyt 0,1 kg pontossággal Tanita elektronikus mérleg segítségével. A zsírtömeget és a zsírmentes tömeget (csak) a 9 éves kutatóklinika látogatásakor (amelyen a gyermekek 7725 gyermekét látták) értékelték az egész test kettős energiájú röntgenabszorpciós módszerrel (DXA) (Prodigy szkenner, Lunar Radiation Corp, Madison, Wisconsin, USA).

A BMI-t súlyként/magasságként (kg/m 2) számítottuk. A nemhez és az életkorhoz való igazodás érdekében a megfigyelt BMI-értékeket az Egészségügyi Világszervezet (WHO) által megállapított nem- és életkor-specifikus szórásértékekre (SDS) alakítottuk át, elérhető: http://www.who.int/growthref/ hu /) az LMS módszerrel [15]. A gyermekek BMI-értékeinek helyzete az eloszláson belül (a kvantilis) nem változott jelentősen a BMI-SDS-hez való életkor és nem szerinti korrekció révén. Leíró elemzésekhez a túlsúlyt és az elhízást a Nemzetközi Elhízás Munkacsoport (IOTF) BMI referenciaértékei alapján határoztuk meg [16]. Kiszámítottuk a 9 éves korú DXA mérések alapján minden gyermek zsír- és zsírmentes tömegindexét a zsírtömeg és a zsírmentes tömeg (kg) elosztásával négyzetmagassággal (m 2) [17].

Genotípus-információk 7333 gyermek számára álltak rendelkezésre hat GWA-elhízási változat tekintetében, amelyekről korábban beszámoltak arról, hogy összefüggést mutatnak a gyermekek BMI-jével vagy elhízással [6], [7], [18]; ezek a változatok a következők voltak: rs9939609 (az FTO-ban/annak közelében); rs17782313 (MC4R), rs6548238 (TMEM18), rs10938397 (GNPDA2), rs368794 (KCTD15), rs2568958 (NEGR1). Továbbá felvettük elemzéseinkbe az rs925946 (BDNF) és az rs7647305 (ETV5) variánsokat, amelyekről beszámoltak a felnőttek BMI-jével [19], és korábbi vizsgálatunkban kiderült, hogy a gyermekek túlsúlyával vannak összefüggésben [8]. Ahogy az utóbbi tanulmányban, úgy az „elhízás-kockázat-allél pontszámot” is kiszámítottuk, hogy megszámoltuk az elhízási kockázat alléljainak teljes számát e nyolc genetikai változatban. Mindegyik lokuszból csak egy variáns került kiválasztásra, és csak az egyének, akik mind a nyolc változat teljes genotípus adataival rendelkeztek, bekerültek az elhízás-kockázat-allél pontszám elemzésbe. Ez a pontszám megközelítette a normális eloszlást, és lineáris összefüggést mutatott a BMI SDS-sel 9 éves korban [8]. Nem használtunk „súlyozott elhízás-kockázat-allél pontszámot” (az egyes változatok súlyozott hozzájárulása szerint a felnőtt BMI-re gyakorolt látszólagos hatásméretük szerint), mivel egy ilyen súlyozott pontszám lényegében ugyanazokat az összefüggéseket mutatta, mint a súlyozatlan pontszám a mi előző tanulmány [8].

Elemzéseinket egyedülálló fehér európaiakra, valamint egy véletlenszerűen kiválasztott gyermekre korlátoztuk, minden olyan anyától, akinek egynél több gyermek vett részt a vizsgálatban (n = 7 146 gyermek). Összességében az adatkészlet n = 4837 megfigyelést tartalmazott, teljes információval mind a 9 éves BMI-ről, mind az elhízás-kockázat-allél pontszámról, amelyek közül n = 4613 a zsírtömeg és a zsírmentes tömeg mérését is rögzítette.

statisztikai elemzések

Számítottunk külön kvantilis regressziós modelleket, amelyek BMI-SDS-t, zsírtömeg-indexet vagy zsírmentes tömeg-indexet eredményváltozóként, és az elhízás-kockázat-allél pontszámot magyarázó változóként értékeltünk a 0,03, 0,1, 0,2,…, 0,9 és 0,97 értékeként az adott eredményváltozó kvantilisai. Korrigáltuk a zsírtömeg-indexet és a zsírmentes tömegindexet tartalmazó modelleket a nem, az életkor és a magasság eredményeként. A BMI-SDS modelljeit kezdetben nem igazították a nemhez és az életkorhoz, mivel a BMI-SDS-t nem- és életkor-specifikus transzformációk alapján határozták meg. Szenzitivitás-elemzés során megvizsgáltuk, hogy a nem és az életkor szerinti kiigazítás megváltoztatta-e az eredményeket a BMI-SDS modelljeihez képest.

A kvantilis regressziós hatás becsléséhez 95% konfidencia intervallumot (CI) számoltunk bootstrap módszerekkel [12], [20]. Ezenkívül összehasonlítottuk a kvantilis regresszió eredményeit a lineáris regressziós modellek eredményeivel. Ezt a megközelítést más kvantilis regresszióval kapcsolatos szakirodalomban is alkalmazták [9], [12], [20]. A közönséges lineáris regresszióval való közvetlen összehasonlítás lehetővé tétele érdekében nem vizsgáltunk nemlineáris hatásokat (például polinomiális spline-okat) a kvantilis regressziós modellekben.

Az összes számítást az R 2.6.2 statisztikai szoftverrel (http://cran.r-project.org) végeztük, a quantreg csomag használatával.

Eredmények

Az elemzett gyermekek átlagos BMI-je 17,6 kg/m 2, átlagos BMI-SDS 0,35 és átlagos zsírtömeg-index 4,3 kg/m 2 volt 9 éves korban (1. táblázat). Az IOTF kritériumai szerint a túlsúly (beleértve az elhízást is) és az elhízás prevalenciája 20,5%, illetve 3,9% volt. A hiányzó genotípus adatok miatt kizárt gyermekek hasonlóak voltak a BMI (17,8 kg/m 2), a BMI-SDS (0,40) és a zsírtömeg-index (4,4 kg/m 2) átlagértékei tekintetében.