A fiatalok éréskori diabétesze (MODY): a diagnózis és a kezelés jelenlegi perspektívái

Tatsuhiko Urakami

1 Nihoni Egyetem Orvostudományi Karának Gyermekgyógyászati Osztálya, Tokió, Japán

Absztrakt

A fiatalok érettségileg kialakuló cukorbetegségét (MODY) autoszomális domináns öröklődés, 25 éves életkor előtt bekövetkező, a β-sejtes autoimmunitás hiánya és a hasnyálmirigy β-sejtjeinek tartós működése jellemzi. A mai napig mutációkat azonosítottak legalább 14 különböző génben, köztük hat olyan fehérjét kódoló génben, amelyek rendre megfelelnek a MODY 1–6 altípusának: hepatocita magfaktor (HNF) 4α (HNF4α), glükokináz (GCK), HNF1α (HNF1α) ), hasnyálmirigy és duodenum homeobox 1 (PDX1), HNF1β (HNF1β) és neurogén differenciáció 1 (NEUROD1). A jelenleg rendelkezésre álló genetikai teszteken alapuló diagnosztikai eszközök megkönnyíthetik a MODY-ban szenvedő betegek helyes diagnosztizálását és megfelelő kezelését. A genetikai vizsgálatra jelentkezők között vannak olyan nem elhízott alanyok, akiknek hiperglikémiája van, nincs bizonyíték a β-sejtek autoimmunitására, a β-sejtek tartós működése és a hasonló típusú cukorbetegség erős családi kórtörténete az első fokú rokonok körében. Ezenkívül fontos a MODY altípus azonosítása, tekintettel a kezdet életkorában, a klinikai lefolyásban és a progresszióban, a hiperglikémia típusában és a kezelésre adott válaszban az altípushoz kapcsolódó különbségekre. Ez az áttekintés a MODY diagnózisának és kezelésének jelenlegi perspektíváit tárgyalja, különös tekintettel a hat fő altípusra (MODY 1–6).

Bevezetés

A fiatalok érettségileg kialakuló cukorbetegségéről (MODY) először 1974-ben számoltak be, mint domináns öröklődésű enyhe családi cukorbetegségről.1 Klasszikusan a MODY-t autoszomális domináns öröklődés jellemezte, amely 45 éves kor előtt kezdődött, a β-sejtes autoimmunitás hiánya, 2 inzulinrezisztencia hiánya, 3 és tartós β-sejt funkció. Azonban a MODY gyakorlati útmutatójában 2008-ban4 rögzített új diagnosztikai kritériumok közé tartozik a 25 éves életkor előtti megjelenés egy családtagban, a cukorbetegség jelenléte két egymást követő generációban, a β-sejtes autoantitestek hiánya és a tartós endogén inzulinszekréció. A megőrzött β-sejtek működését az inzulinkezelés szükségességének hiánya vagy a szérum C-peptidszint> 200 pmol/L szintje jelenti még 3 éves inzulinkezelés után is.4

A MODY diagnózisának molekuláris módszereit először az 1990-es évek után vezették be. Eddig a MODY-val kapcsolatos mutációkról legalább 14 különböző génben számoltak be, 5–14, köztük a következő hat gént kódoló főbb tényezők: hepatocita magfaktor (HNF) 4α (HNF4α), glükokináz (GCK), HNF1α (HNF1α), hasnyálmirigy és duodenális homeobox 1 (PDX1), HNF1β (HNF1β) és neurogén differenciáció 1 (NEUROD1), amelyek megfelelnek a MODY 1–6 altípusának. A MODY 7–14 altípusokban a következő nyolc gént azonosították lehetséges okozónak: Kruppel-szerű 11. faktor (KLF11); karboxil-észter-lipáz; párosított dobozot tartalmazó 4-es gén (PAX4); inzulin (INS); B-limfocita kináz; adenozin-trifoszfát (ATP) -kötő kazetta, C alcsalád (CFTR/MRP) 8. tag (ABCC8); káliumcsatorna, befelé igazítva a J alcsaládot, 11. tag (KCNJ11); és az adapter fehérje, a foszfotirozin kölcsönhatása, a PH domén és a leucin cipzár, amely 1-et tartalmaz (APPL1) .11,12 A MODY okozó génjeit és azok egészségi állapotát az 1. táblázat mutatja be .

Asztal 1

A fiatalok érettségileg kialakuló cukorbetegségének (MODY) okozó génjei és az egyes MODY altípusokhoz kapcsolódó egészségi állapotok

A MODY prognózisának javítása érdekében fontos az érintett személyeket a lehető legkorábban azonosítani. E célból specifikus molekuláris elemzések állnak rendelkezésre a klinikai betegség lefolyásának előrejelzéséhez és a legmegfelelőbb kezelés biztosításához. 14 A MODY-ben szenvedő betegek körülbelül 80% -át azonban a diagnózis diagnosztizálásakor helytelenül diagnosztizálhatják 1. vagy 2. típusú diabetes mellitusszal, kb. 15 éves késést jelez a cukorbetegség diagnosztizálásától a MODY genetikai diagnózisáig.17

Ez az áttekintés a MODY diagnózisának és kezelésének jelenlegi perspektíváit tárgyalja, különös tekintettel a hat fő altípusra (MODY 1–6).

A MODY diagnózisa

Jelenleg a genetikai vizsgálatokat világszerte végzik, hogy megkönnyítsék a MODY klinikai lefolyásának és prognózisának előrejelzését. Az ismert MODY-vel kapcsolatos gének azonosíthatók közvetlen szekvenálással, akár 100% -os érzékenységgel, 14 és a következő generációs szekvenálási módszereket (pl. Gén-célzott és teljes exom-szekvenálás) sikeresen alkalmazták a MODY-gének mutációinak azonosítására. 16 A genetikai tesztek azonban továbbra is drágák, és szükségszerűen a MODY erősen gyanús eseteire korlátozódnak. Ezeknek a betegeknek a legmegfelelőbb kezelést kell kínálni a különféle farmakológiai terápiák közül, beleértve az orális antidiabetikus gyógyszereket (OAD) és az inzulint.

A MODY altípusainak diagnosztizálása

Az 1. táblázatban bemutatottak szerint legalább 14 MODY altípusról számoltak be, amelyek közül 1–6 a fő altípus. Amint azt fentebb megjegyeztük, nyolc további altípust azonosítottak, köztük a MODY 14-et, amely nemrégiben társult az APPL1 kórokozó génnel nagy családokban. 20 A legtöbb MODY-okozati gén a GCK kivételével hasnyálmirigy β-sejtekben expresszált transzkripciós faktorokat kódol (1. ábra). ). A MODY altípus meghatározása fontos, mivel az altípusok különböznek a megjelenés kora, klinikai lefolyása és progressziója, a hiperglikémia típusa és a kezelésre adott válasz szempontjából.14 A MODY-ban szenvedő betegek többségének izolált cukorbetegsége vagy enyhe éhomi hiperglikémia klinikai jellemzői vannak. Egyes MODY altípusok további megnyilvánulásokkal társulnak, például veseelégtelenségekkel (MODY5) vagy hasnyálmirigy exokrin diszfunkcióval (MODY8). Ez az áttekintés főként a MODY hat fő altípusának klinikai jellemzőit írja le.

A fiatal (MODY) okozó gének érettségileg kialakuló cukorbetegségének expressziója a hasnyálmirigy β-sejtjeiben és az inzulin szekréció mechanizmusa.

Rövidítések: ATP, adenozin-trifoszfát; cAMP, ciklikus adenozin 3ʹ, 5ʹ-monofoszfát; PKA, protein-kináz A; Epac, a cAMP által közvetlenül aktivált fehérje cseréje; KATP csatorna, ATP-érzékeny káliumcsatorna; VDCC, feszültségfüggő kalciumcsatorna; GCK, glükokináz; HNF4a, hepatocita 4a nukleáris faktor; HNF1a, hepatocita nukleáris faktor 1α; PDX1, hasnyálmirigy és nyombél homeobox 1; HNF1β, hepatocita nukleáris faktor 1β; NEUROD1, neurogén differenciálódás 1.

MODY2 (GCK-MODY)

A GCK, a hasnyálmirigy β-sejtjeiben expresszált glükózérzékelő, a glükóz metabolizmusának kulcsfontosságú enzime, amely katalizálja a glükóz glükóz-6-foszfáttá történő átalakulását, és így szabályozza a glükóz által közvetített inzulin szekréciót. A GCK-ban több mint 600 mutációt azonosítottak> 1000 családban, és ezek a változások mind hiperglikémiához, mind hipoglikémiához vezetnek.21 A heterozigóta inaktív mutációk születésüktől kezdve enyhe és gyakran szubklinikus hiperglikémiához kapcsolódnak, és ez az állapot az életkor előrehaladtával fokozatosan romlik11. emelje az inzulinszekréció glükózküszöbét, ami megnövekedett éhomi plazma glükózszintet eredményez (5,5–8 mmol/l). Az ilyen betegeknél a 2 órás plazma glükózszint kismértékű növekedést mutat az orális glükóztolerancia teszt során (OGTT; növekedés 4,5 mmol/l = 90. percentilis). 4,22 Ezeknek a betegeknek a HbA1c szintje általában 400 különböző HNF1a mutáció, 30 amelyek közül a leggyakoribb egy mutáció (P291fsinsC) a 4. exonban.31 A HNF1a heterozigóta mutációi progresszív inzulinhiányt okoznak, amely gyermekkorban enyhe hiperglikémiában és korai felnőttkorban cukorbetegségként nyilvánul meg. 15,32 A MODY3 ritkán fedezhető fel 8 évesnél fiatalabb gyermekeknél. éves korban.15

A MODY3-hoz társuló hiperglikémia progresszív és súlyosbodhat. Ezekben a betegeknél a mikrovaszkuláris és makrovaszkuláris szövődmények kockázata hasonló az 1. és 2. típusú cukorbetegségben szenvedőknél megfigyelt kockázatokhoz. a glükóz felszívódásának küszöbértéke.34 A magzatban a HNF1a mutációs heterozigozitás nem befolyásolja a születési súlyt, mivel az inzulin szekréciója a méhben normális marad.35

MODY1 (HNF4α-MODY)

A HNF4α transzkripciós faktor elsősorban a májban, de a hasnyálmirigyben és a vesében is kifejeződik, 36 ahol a glükóz transzportjához és anyagcseréjéhez szükséges gének expresszióját szabályozza. A HNF4α mutációi viszonylag ritkák, az összes MODY eset körülbelül 5% -át teszik ki. Fenotipikusan a heterozigóta HNF4α mutáció miatt a MODY1 progresszív inzulinhiányként nyilvánul meg, hasonlóan a MODY3-nál megfigyelthez. A magzati HNF4α heterozigozitás macrosomia-t eredményez a méhen belüli hiperinsulinémia és az azt követő újszülött átmeneti vagy tartós hipoglikémia miatt, amely reagál a diazoxidra. 37 A MODY1-ben a MODY3-mal ellentétben a glycosuria nem figyelhető meg. A MODY1-hez kapcsolódó hiperinzulinizmus általában csecsemőkorban remisszál, ezt követi az endogén inzulintermelés fokozatos csökkenése és a cukorbetegség megjelenése serdülőkorban. 14 Sőt, a HNF4α triglicerid anyagcseréhez kapcsolódik, és a mutációs hordozók csökkent apolipoproteinek (apoAII, apoCIII) szintet mutatnak és apoB) .38

MODY5 (HNF1β-MODY)

MODY4 (PDX1-MODY)

A PDX1 egy homeodomént tartalmazó transzkripciós faktor, amely mind az exokrin, mind az endokrin hasnyálmirigy fejlődési programjában hat, és befolyásolja a hasnyálmirigy fejlődését és az INS expresszióját. sejtkárosodás és hiperglikémia, beleértve az állandó újszülöttkori cukorbetegséget. A MODY4 nagyon ritka altípus.

MODY6 (NEUROD1-MODY)

A NEUROD1 egy bázis-hurok-spirál transzkripciós faktor, amely részt vesz a hasnyálmirigy és az idegsejtek fejlődésében. Fontos szerepet játszik a hasnyálmirigy β-sejtjeinek érésében és fenntartásában. A NEUROD1 hiányos szigetek rosszul reagálnak a glükózra, és az éretlen β-sejtekhez hasonló glükóz metabolikus profilt mutatnak. A NEUROD1 heterozigóta mutációi gyermekkori vagy felnőttkori cukorbetegséget idéznek elő, míg a homozigóta mutációk újszülöttkori cukorbetegséget, neurológiai rendellenességeket és tanulási nehézségeket okozhatnak. 47–49

A megjelenés korát, a hiperglikémia mértékét, a speciális szövetek bevonását és a MODY egyéb altípusainak klinikai jellemzőit az 1. táblázat mutatja be .

Hogyan lehet a MODY-t helyesen diagnosztizálni?

A MODY eseteit gyakran tévesen diagnosztizálják, mint 1-es vagy 2-es típusú cukorbetegséget a bemutatáskor. Különböző algoritmusokat javasoltak a genetikai vizsgálatokra jelentkezők kiválasztására. 13,50 A legújabb diagnosztikai kritériumok szerint a 4 MODY-ra jellemző a 25 éves kor előtti megjelenés, a cukorbetegség jelenléte két egymást követő családi generációban, a β-sejtes autoantitestek hiánya, és megőrzött endogén inzulin szekréció, szérum C-peptid szinttel> 200 pmol/l. Ezeket a diagnosztikai kritériumokat jól elfogadták a MODY megkülönböztetéséhez az 1-es és a 2-es típusú cukorbetegségtől. Shields és mtsai. 50 tovább javasolt egy olyan modellt, amelyben a diagnózis felállításakor 30 évnél fiatalabb életkor volt a leghasznosabb különbség a MODY és a 2-es típusú cukorbetegség között. Ebben a modellben a cukorbetegség családi háttere 23-szorosára növelte a MODY diagnózisának valószínűségét azon betegek körében, akiknél először diagnosztizáltak 1-es típusú cukorbetegséget.

Diagnosztikai algoritmus a fiatalok éréskori diabéteszére (MODY).

A MODY kezelése

Fontos a MODY altípus helyes meghatározása, mivel ez tájékoztatja a megfelelő kezeléssel és prognózissal kapcsolatos döntéseket. A cukorbetegségben diagnosztizált gyermekeket és serdülőket kezdetben inzulinnal kezelhetik, és ez a rend gyakran a glikémia stabilizálása után is folytatódik. A MODY-ban szenvedő betegek egy részében azonban a hiperglikémia szabályozható OAD-k (pl. Szulfonilureák, inzulin használata nélkül) felírásával. Ezen túlmenően fontos az e betegek számára megfelelő kezelés kiválasztása életminőségük javítása érdekében.

MODY2 (GCK-MODY)

MODY3 (HNF1α-MODY) és MODY1 (HNF4α-MODY)

Egy másik terápiás lehetőséget glükagonszerű peptid (GLP-1) agonista bevonásával javasolnak, hasonló szőlőcukorcsökkentő hatású, mint a szulfonilkarbamidok és alacsony a hipoglikémia gyakorisága. A kettős vak, randomizált keresztezett vizsgálat összehasonlítva egy GLP-1 agonistát (liraglutid) egy szulfonilkarbamiddal (glimepirid), nem talált különbséget a két gyógyszer között az éhomi plazma glükóz és az étkezés utáni reaktív plazma glükóz szabályozásában a kiindulási értékhez képest. A glimepirid azonban egyértelműen a hipoglikémia magasabb előfordulási gyakoriságával társult. 70 Hasonlóan jó glükózcsökkentő hatásokat és hipoglikémia hiányát tapasztaltuk a liraglutiddal kezelt MODY3-as gyermekeknél.71 A dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) gátló, az alogliptin hasonló glikémiás kontrollt eredményezett hipoglikémia nélkül egy MODY-ban szenvedő lánynál.

MODY5 (HNF1β-MODY)

A MODY3 és MODY1 betegektől eltérően a MODY5 betegek nem reagálnak megfelelően a szulfonilureákkal történő kezelésre, valószínűleg komorbid hasnyálmirigy-hypoplasia és bizonyos mértékű máj inzulinrezisztencia miatt.76 Ezeknek a betegeknek intenzív inzulinkezelésre lehet szükségük a hiperglikémia szabályozásában. Ezenkívül mikrovaszkuláris szövődményeket írtak le ezekben az alanyokban 6, és vesebetegség, májműködési zavar és diszlipidémia kezelésére van szükség. A vesekezelés a HNF1β mutációkat hordozó betegeknél a kezelés különösen fontos szempontja, mivel ezeknél az egyéneknél 45 éves korukig veseműködési zavar alakul ki, és fele a végstádiumú vesebetegségbe kerül.

A MODY egyéb altípusok jelenlegi kezelését a molekuláris okok és a klinikai jellemzők szerint az 1. táblázat tartalmazza. Azonban a legtöbb altípus esetében nem állapítottak meg standard kezelést, mivel az esetek alacsony száma és a kezelés hatékonyságát igazoló adatok hiánya miatt. Ezenkívül az országok többségében csak a metformin és az inzulin engedélyezett fiatalok számára. A szulfonilkarbamidokat néhány országban serdülőknél engedélyezték. Más OAD-ok nem engedélyezettek azokban a Tattersall RB-ben. Enyhe családi cukorbetegség domináns örökléssel. Q J Med. 1974; 43: 339–357. [PubMed] [Google Tudós]