A fulvosav terápiás potenciálja krónikus gyulladásos betegségekben és cukorbetegségben

John Winkler

Biológiai Tanszék, IKBSAS, University of British Columbia-Okanagan, Kanada

Sanjoy Ghosh

Biológiai Tanszék, IKBSAS, University of British Columbia-Okanagan, Kanada

Absztrakt

A krónikus gyulladásos betegségek, mint például a cukorbetegség, egyre növekszik a nyugati világban. Az új esetek cunamija alapján minden évben új terápiás intézkedéseket kell fontolóra venni. Az ígéretes út magában foglalhatja a gyulladás gyengülését a természetes egészségügyi termékek (NHP) révén. Ennek oka, hogy a legtöbb NHP gazdag múltra tekint vissza a hagyományos orvoslásban, és megfelelő dózisok és feltételek mellett biztonságosabbnak lehet tekinteni. Az NHP-kutatások legnagyobb akadálya azonban az, hogy ezeknek a termékeknek ritkán vannak igazolt egészségügyi előnyei vagy a modern tudományos kutatás során kialakított adagolási ütemtervek. A fulvosav (FvA), az egyik ilyen NHP, a talajban lévő mikroorganizmusok által termelt humuszanyagokból származik. A hagyományos orvoslás és a modern kutatások szerint az FvA modulálhatja az immunrendszert, befolyásolhatja a sejtek oxidatív állapotát és javíthatja a gyomor-bélrendszer működését; mindezek a cukorbetegség jellemzői. Ez a minikérdés felvázolja az FvA-val kapcsolatos, szakértők által áttekintett kutatásokat, és megvizsgálja annak anekdotikus egészségre vonatkozó állításait. Megmutatjuk, hogy bár a rendelkezésre álló kutatások minimálisak voltak, jelentős bizonyítékok állnak rendelkezésre az FvA-kutatás folytatására a krónikus gyulladásos betegségek, köztük a cukorbetegség megelőzésében.

1. Bemutatkozás

A krónikus gyulladással járó betegségek, mint például a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri megbetegedések és a vastagbélgyulladás fokozódnak. Például a cukorbetegek száma Kanadában 2015-ben 3,4 millió volt, és az előrejelzések szerint 2025-re eléri az 5 milliót [1]. Ezeknek a betegségeknek kevés sikerrel történő kezelésére szolgáló gyógyszerek kifejlesztésébe dollármilliókat költöttek [2]. Ideje tehát új utakat feltárni a krónikus gyulladásos betegségek kezelésében és megelőzésében. A természetes egészségügyi termékek (NHP-k) ígéretes utat jelenthetnek az alternatívák keresésében. Először is alig vagy egyáltalán nem igényelnek fejlesztést, másrészt gyakran a hagyományos orvoslásban gazdag történelem kíséri őket [3]. A fulvosav (FvA) egy nyilvánosan elérhető NHP, amely ötvözi ezt a két tényt, és ígéretes eredményt hozhat a krónikus gyulladásos betegségek esetén.

Az FvA a humin anyagokként ismert különféle vegyületek alosztálya, amelyek a mikroorganizmusok szerves lebomlásának melléktermékei [4]. Ami elválasztja az FvA-t más humuszanyagoktól (HS), az 1. ábra a) pontjában látható fizikai és kémiai tulajdonságok összessége, amelyet Stevenson [5] jelöl, és amelyet a Nemzetközi Humikus Anyagok Társasága (IHSS; St. Paul, Minnesota, USA) követ. ) [4, 6]. Definíció szerint az FvA-k kis molekulatömegű, hidrofil, karbonsavat tartalmazó molekulákból állnak. A másik HS molekulasúlya nagyobb, oldhatósága és oxigéntartalma eltérő. Az FvA szerkezetét sok szerző kovalensen kapcsolt fenol-, quinoid- és benzol-karbonsav-vegyületek keverékének javasolja [6]. Fontos megjegyezni, hogy a FvA a földrajzi helyzettől függően változhat. Az alapanyag, amelyből az FvA származik, befolyásolja az oxigén-, nitrogén-, aromás gyűrű- és széntartalmat [7]. Például Izraelben az agyagból izolált FvA tartalmaz

2,0% (m/m) nitrogént tartalmaz, és a homokból izolált FvA tartalmaz

4,4% (m/m) nitrogén [7]. Ezenkívül az Izraeltől izolált FvA

49% (m/m) szén, míg az olasz FvA szénhidráttal rendelkezik

39% széntartalom [7]. A Health Canada azt jelzi, hogy az FvA összhangban van az 1. b) ábrán bemutatott szerkezettel [8].

A humuszanyagok jellemzése és osztályozása. [5] -től adaptálva. (a) A humuszanyagokat különféle alapanyagokból - például tőzegből, szénből, vízből és talajból - csapadék/oldódási lépések sorozatával izolálják; általános jellemzőiket mindegyik rovat kiemeli [9, 10]. b) A Health Canada által javasolt fulvosav-összetétel.

Az FvA-t nagyjából 3000 éve közvetett módon alkalmazzák a hagyományos indiai orvoslásban („Ayurveda”) [3]. A Shilajit nevű anyag, a Himalája kátrányszerű váladéka, körülbelül 15–20% FvA-t tartalmaz, és gyógyászati célokra használják. Az ősi szövegek szerint a Shilajit immunmoduláló, antioxidáns, vizelethajtó, vérnyomáscsökkentő és hipoglikémiás hatású lehet [3]. Ezen kívül, külsőleg alkalmazva, antiszeptikus és fájdalomcsillapítónak vallják [11]. A Shilajitról szóló vélemények azt mutatják, hogy a bevitel biztonságos; az ilyen molekulák farmakológiai adagolása azonban továbbra sem ismert [3]. Az információhiány ellenére a Shilajit/FvA jelenleg táplálékként elérhető a lakosság számára [12]. A felülvizsgálat célja az FvA-val és annak állatokra és állati sejtekre gyakorolt hatásaival kapcsolatos jelenlegi tudásbázis vizsgálata és kiemelése.

2. Immunmoduláció FvA-val

A FvA legmegfelelőbben kutatott állítása az immunrendszer modulációjának képessége. Az ilyen vizsgálatok eredményei azonban továbbra is ellentmondásosak. Az FvA mind proinflammatorikus, mind gyulladáscsökkentő lehet állati rendszerekben. Az FvA immunrendszerre gyakorolt hatásaival kapcsolatos rendelkezésre álló irodalmat a 2. ábra foglalja össze .

Ismert irodalom a fulvosav immunrendszerre gyakorolt hatásairól. Kimutatták, hogy a fulvosav indukálja és csökkenti a gyulladást.

2.1. A FvA gyulladásgátló hatása

Az asztma, az allergia és az ekcéma sok más rendellenességgel együtt összefüggésbe hozható a túlaktív immunsejtekkel [13]. Ezekben az esetekben a gyulladáscsökkentő gyógyszerek kritikus jelentőségűek a tünetek csökkentésében. Számos tanulmány azt jelzi, hogy az FvA gyulladáscsökkentőként működhet azáltal, hogy csökkenti a proinflammatorikus mediátorok sejtekből történő felszabadulását. Először Junek et al. azt mutatják, hogy a 200 μg/ml koncentrációjú FvA csökkentheti a tumor nekrózis faktor alfa (TNF-a) expresszióját az endotoxin lipopoliszacharid (LPS) expozíciója után differenciált humán monocitákban (U937) [14]. Kimutatták, hogy az FvA csökkenti a ciklooxigenáz 2 (COX2) és a prosztaglandin E2 (PGE2) szekrécióját az elsődleges humán monocitákban végzett homocisztein stimuláció után is [15]. A szolubilizált iszapból származó FvA (SS-FA) kimutatta, hogy csökkenti a B-hexosaminidáz és a hisztamin felszabadulását az immunglobulin-E-szenzibilizált hízósejtekben és a bazofil sejtekben [16]. Ez az információ arra utal, hogy az FvA gyulladáscsökkentő és antiallergiás hatást fejthet ki. Yamada és mtsai. azt is mutatja, hogy az SS-FA csökkenti a hízósejtek TNF-α, interleukin-4 (IL-4) és IL-13 értékét.

Sajnos az FvA hatásainak in vivo vizsgálata túl kevés és szórványos volt. Egy kísérleti klinikai vizsgálat azt mutatja, hogy a szénből származó FvA (oxi-savsav) 4,5% (w/w) csökkenti a wheal és a fáklya méretét az allergénnel való fertőzés után emberben [17]. Az FvA általi redukció hasonló eredményeket mutat, mint az 1% -os hidrokortizon. Az oxi-savsav gyulladásgátló tulajdonságait egereknél is bemutatják [18]. A vizsgálat során a fülön dinitrofluor-benzollal szenzibilizált egerek, majd 6 nappal később ismét fertőzöttek voltak, és a szteroid gyógyszerekhez hasonló FvA-kezeléssel csökkent duzzanat látható. A szabadalmaztatott izolációs eljárás, amely szénhidrát eredetű fulvosavat (CHD-FvA) eredményez, szinte teljes egészében utánozza a fenti információkat. Egy randomizált klinikai vizsgálatban kimutatták, hogy a CHD-FvA helyi beadása jelentősen csökkenti az ekcéma kiütését emberben [19]. Ebben a tanulmányban azonban égő érzésről is beszámoltak. Ezenkívül a Dél-Afrikából izolált CHD-FvA 100 mg/kg dózisban történő orális bevitele csökkentheti a patkányok mancsödémáját a nem szteroid gyulladáscsökkentőkhöz hasonló szinten [20]. Összességében a fenti vizsgálatok azt ígérik, hogy az FvA képes a túlzott immunrendellenességek, különösen az ekcéma kezelésére.

2.2. Az FvA gyulladásos hatásai

2.3. A FvA káros hatásai

Számos tanulmány azt jelzi, hogy az FvA is káros lehet. A magyar lignitből nyert FvA aktiválhatja a humorális immunitást és csökkentheti a pajzsmirigy működését patkányokban [26]. Ebben a tanulmányban az FvA 14 nappal és 26 nappal az expozíció után növeli az antitestet az ovalbumin ellen. Azt is jelzik, hogy a limfociták átmérője nő a patkányokban, ami a sejt aktiváció jele [26]. Ezek az eredmények nincsenek elkülönítve; Kunavue és Lien az IgV-antitestek növekedését mutatják az elválasztott sertéseknél az FvA-kezelés után [27]. A vérben azonban nem tapasztalható szignifikáns növekedés a limfociták, monociták vagy granulociták számában. Sajnos Kunavue és Lien nem említi az alkalmazott FvA elhelyezkedését és izolálási eljárását.

Úgy tűnik, hogy az ilyen ellentétes hatások a terápiás dózisok eltéréseiből és/vagy az FvA eredetéből származnak a vizsgálat során. Ezért feltétlenül szükséges az FvA biztonságos adagolása a forrásától függően az immunmodulációs rendellenességek kezelésére/megelőzésére.

3. Oxidatív stressz

Az oxidatív stressz szorosan kapcsolódik a krónikus gyulladásos betegségekhez [28]. Az oxidatív stresszt az erősen reaktív oxigénfajok (ROS) egyensúlyhiányának nevezik az antioxidánsokkal szemben [29]. Amikor a sejtek egyensúlya a magasabb ROS felé tolódik el, akkor az endogén antioxidánsok, mint a glutation (GSH) és a szuperoxid-diszmutáz (SOD), felülmúlják. Ez sejtdiszfunkcióhoz, lipidperoxidációhoz és esetleges sejthalálhoz vezet [30]. Az FvA sejtek és állatok oxidatív állapotára gyakorolt hatásait a 3. ábra foglalja össze .

Ismert irodalom a fulvosavnak a sejtek redox állapotára gyakorolt hatásairól. A fulvosavnak különféle hatásai vannak, amelyek magukban foglalják az oxidatív stressz növelését, de csökkentését is.

3.1. Az FvA antioxidáns képességei

Kimutatták, hogy az FvA szuperoxid gyököket és más ROS-t a sejten kívül elkülönít [31]. A sejt belsejében azonban az FvA képes leválasztani az elektrontranszport-láncot a máj mitokondriumában, ami a ROS-termelés csökkenésével jár [32]. Ezenkívül a FvA antioxidáns képességével kapcsolatos legígéretesebb in vivo vizsgálat az oxidatív stressz markerek csökkentése az izoproterenol (ISO) által indukált szívizomkárosodásban patkányokban. Shikalgar és Naikwade azt mutatja, hogy az FvA 4 hétig 300 mg/kg/nap dózisban csökkenti a lipidperoxidáció és a szívizom károsodásának markereit az ISO után, és jelentősen megnöveli a GSH, SOD és kataláz (CAT) szintjét [33]. Egy másik tanulmány megerősíti ezt az információt a halakban. Az FvA 60 napos etetése után csökken a lipidperoxidáció és nő az SOD, CAT és a glutation-peroxidáz (GPx) expressziója [34].

3.2. Az FvA oxidáló képességei

Csakúgy, mint a gyulladásban, az FvA is oxidatív károsodást okozhat, ahelyett, hogy megakadályozná. A FvA növeli az oxidatív stresszt, ha 12 napos embrionális csibék izolált porcsejtjeinek van kitéve [35]. Ez a tanulmány szembeállítja azokat, amelyek a lipidperoxidáció csökkenését mutatják, és tovább javasolják az FvA-t, mint a Kashin-Beck-kór okozó tényezőjét. Az emelkedett oxidatív stressz mögöttes tényezője, hogy az FvA patkány mitokondriumokban nyújtott kiterjedt expozíció esetén növelheti a sejtek légzésszámát, ami több oxigéngyökök termeléséhez vezethet [30]. Kimutatták, hogy az FvA növeli az oxidatív markerek, mint például a hidrogén-peroxid és a nitrogén-oxid, és apoptózist indukál a májrákos sejtvonalakban [36]. Hasonlóképpen, az FvA fokozhatja a simaizmok összehúzódásait, amelyek összekapcsolódhatnak az oxidatív károsodásokkal [37].

4. Bélegészség

A bél képezi a külvilág, a mikrobiom és a gazda interfázisát. Elegendő bizonyíték azt mutatja, hogy a bél rossz állapota gyulladáshoz és betegséghez vezethet [38]. A mezőgazdaságban kimutatták, hogy az FvA befolyásolja a talaj mikrobájának összetételét és képes konjugálódni különféle ásványi anyagokra, elősegítve a növények felvételét [39, 40]. Ennek eredményeként javasolják az FvA-nak a bélflóra, a tápanyagok felszívódásának javítását és a bélhez kapcsolódó káros rendellenességek gyógyítását. Az alábbiakban a bél egészségére gyakorolt FvA-hatásokra vonatkozó, a 4. ábrán összefoglalt tartalom található .

Ismert irodalom a fulvosavnak a bél egészségére gyakorolt hatásairól. Kimutatták, hogy a fulvosav befolyásolja a mikrobiómát, a tápanyagok felszívódását és a bél rendellenességeit.

4.1. A mikrobiota elmozdítása

A mikrobiotával kapcsolatban nagyon kevés információ áll rendelkezésre állatokról. Gao és munkatársai tanulmánya. azt mutatják, hogy az 1,5% (w/w) FvA modulálhatja a bél mikroflóráját a kenyér (Paramisgurnus dabryanus) halakban [34]. 60 napos etetés után a Proteobacteria phyla bősége csökken és a Firmicute szint emelkedik a belekben. Ezenkívül 10 baktérium nemzetséget befolyásolt az FvA kezelés. A figyelemre méltó baktériumok közé tartozik a Variovorax, a Lactococcus és a Lactobacillus növekedése, valamint a Serratia és az Acinetobacter csökkenése. Ez az egyetlen tanulmány, amely az FvA mikrobiomra gyakorolt hatását vizsgálja.

4.2. A tápanyagok felszívódásának fokozása

Gao és mtsai. [34] azt is kimutatták, hogy az FvA növeli az emésztési enzimek, például a lizozim, a proteázok és a savas/lúgos foszfatázok aktivitását a halakban. Ezt részben megerősíti a sertések tápanyag-emészthetőségét vizsgáló intenzív tanulmány [27]. Az FvA 200 ppm-nél kiegészült a táplált jobb foszfor- és hamuemésztéssel, de érdekes módon nem volt hatással a zsír és fehérje emészthetőségére.

Az FvA kimutatták, hogy állatmodellekben is befolyásolja a nehézfémek biológiai hozzáférhetőségét. Az FvA növelheti a réz felszívódását a sertés oviductalis hámsejtjeiben, és ezzel egyidejűleg csökkenti annak toxicitását [41]. A tápanyagok mellett az FvA patkányokban is közvetíti a gyógyszer bejuttatását [42]. A karbamazepin (CBZ), egy közönséges görcsoldó, biohasznosulása alacsony, de ha FvA-hoz konjugálják, akkor az elnyelt patkány bélzsákon keresztüli felszívódás nő a vérplazmában lévő CBZ koncentrációival együtt. Kimutatták, hogy az FvA növeli a tápanyagok és gyógyszerek felszívódását; így aggodalomra ad okot a szennyező anyagok és toxinok felszívódása a vérbe. Qiang és munkatársai tanulmányában azonban az FvA nem növeli a perfluoroktánszulfonát (PFOS) felszívódását a pontyokban, amely következtetés a halak ürülékében lévő PFOS mennyiségén alapszik a kontrollokhoz képest [43].

4.3. Javítsa a bél rendellenességeit

Előzetes klinikai tanulmány létezik, amely a probiotikumok FvA-val kombinált hatékonyságát vizsgálja a gasztrointesztinális (GI) rendellenességekben [44]. Sajnos azonban az összes csoport, beleértve az FvA-t is, nem lát javulást a GI-tünetek gasztrointesztinális életminőségi indexében (GIQLI) és a vizuális analóg skála (VAS) pontszámaiban. Ez a tanulmány bemutatja az FvA bevitel biztonságosságát egy 12 hetes időszak alatt. Annak ellenére, hogy az előző vizsgálatban az FvA-nak nincs kimutatható hatása, a Shilajit-ból izolált FvA ígéreteket mutat arra, hogy anti-colerogénnek bizonyulnak több albínó patkányon végzett akkumulátorteszt során [45].

5. Az FvA potenciálja a cukorbetegségben

A 2. típusú cukorbetegségre (T2DM) a nem megfelelő inzulinjelzés és a sejtek csillapított glükózfelvétele jellemző [46]. Ez elhúzódó hiperglikémiához vezethet etetés után és káros tünetekhez vezethet [46]. A cukorbetegség oka továbbra is rejtély, de a kutatások a sok okozó tényező között társítják a gyulladást, az oxidatív stresszt és a bél mikrobiomjának változásait [47]. Az FvA-t tartalmazó Shilajit kimutatták, hogy csökkenti a hiperglikémiát cukorbeteg patkányokban és növeli a SOD aktivitását a hasnyálmirigy béta sejtjeiben [48, 49]. Sajnos azonban nincs közvetlen bizonyíték az angol nyelvben, amely csak a FvA-t mutatná a T2DM tüneteinek megelőzésében. Azonban az ebben az áttekintésben és az utolsó két tanulmányban kiemelt felhalmozási hatások terápiás potenciáljára utalnak.

A T2DM-ben szenvedők krónikus gyulladással és emelkedett proinflammatorikus citokinekkel rendelkeznek a szérumban, mint a TNF-α, IL-1 és IL-6 [47]. Az FvA kimutatták, hogy állatmodellekben csökkenti az ilyen típusú citokineket és gyulladásgátló markereket [14, 16]. Ezenkívül a T2DM javasolt kezelési módja nem szteroid gyulladáscsökkentőket (NSAID) tartalmaz a tünetek enyhítésére [50]. A FvA kiegészítő kezelésként alkalmazható az oxidatív stressz és a gyulladás markereinek csökkentésére, mivel az FvA az NSAID-okhoz hasonló módon viselkedhet [20]. A FvA csökkentheti az oxidatív károsodást és növelheti az antioxidáns enzimeket, mint például a SOD, a CAT és a GPx [33]. Az inzulintermelésért felelős béta-sejtek oxidatív károsodáson mennek keresztül a T2DM során [51]. A béta sejtek redox állapotának védelme előnyös lehet a T2DM megelőzésében. Végül a T2DM-ben szenvedő betegeknél a bél mikrobiális összetétele megváltozik, és az FvA befolyásolhatja a baktériumok közösségét [34].

6. Következtetések

Az ebben a felülvizsgálatban összegyűjtött információk azt mutatják, hogy az FvA immunmodulátorként működhet, befolyásolhatja a redox állapotot és potenciálisan befolyásolhatja a bél egészségét. Kimutatták, hogy az FvA csökkenti a proinflammatorikus markereket, de aktiválja az immunrendszert is a baktériumok elpusztításában. Kimutatták, hogy csökkenti az oxidatív stresszt, sőt apoptózist indukál a májrákos vonalakban. Kimutatták, hogy az FvA befolyásolja a mikrobiomot és esetleg javítja a bél működését. Úgy tűnik, hogy az FvA-nak yin-yang hatása van, amikor ezekről a fiziológiai állapotokról van szó. Ez a tendencia a legtöbb gyógyszer és NHP esetében tapasztalható; a toxicitás azonban nagy bevitel és rossz adagolás esetén nyilvánulhat meg [52, 53].

Noha az alátámasztó irodalom minimális, kombinációban figyelembe véve felmerül az FvA potenciális jelöltje a gyulladásos betegségek, például a cukorbetegség megelőzésében. Ez ígéretes, mivel hiányzik a jelenlegi megközelítésünk az ilyen típusú betegségekről. Fontos megjegyezni, hogy az FvA-kutatások egyes esetekben ellentmondásosak, ami feltehetően az adagolás, az alapanyag és az izolálási eljárás eltéréseinek eredménye. Ezenkívül nincs konszenzus az FvA, egy standard izoláció vagy szülőanyag felépítésével kapcsolatban. Ezért kiemelt fontosságú e tényezők egyeztetése és az adagolás megállapítása a korcsoportok és az eltérő FvA szerint. Ez segít meggyőző kijelentéseket tenni az FvA működéséről és az immunrendszeri betegségekre gyakorolt hatásáról.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők szeretnék köszönetet mondani a Ghosh labor és a Gibson labor tagjainak a British Columbia Egyetemen tanácsaikért és folyamatos támogatásukért.

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy a cikk megjelenésével kapcsolatban nincs összeférhetetlenség.