A genetika és a környezeti tényezők kölcsönhatása az elhízás kialakulásában

Abu Baker Sejk

1 Belgyógyászati Osztály, Shifa Nemzetközi Kórház

Adeel Nasrullah

1 Belgyógyászati Osztály, Shifa Nemzetközi Kórház

Shujaul Haq

1 Belgyógyászati Osztály, Shifa Nemzetközi Kórház

Aisha Akhtar

2 Sebészet, Texas Tech Health Sciences Center Lubbock

Haider Ghazanfar

3 Belgyógyászat, Newark Beth Israel Medical Center

Amara Nasir

4 Shifa Orvostudományi Főiskola, Shifa Nemzetközi Kórház

Rao M Afzal

5 Belgyógyászat, Shifa Orvostudományi Főiskola

Marvi M Bukhari

5 Belgyógyászat, Shifa Orvostudományi Főiskola

Ahtsham Yousaf Chaudhary

6 Shifa Orvostudományi Főiskola

Syed W Naqvi

4 Shifa Orvostudományi Főiskola, Shifa Nemzetközi Kórház

Absztrakt

Az elhízás a fejlett nemzetek egyik legfontosabb egészségügyi kérdése, és egyre világosabbá válik, hogy mind a genetika, mind a környezet fontos szerepet játszik annak meghatározásában, hogy az egyén elhízik-e vagy sem. Áttekintettük azokat a legújabb kutatásokat, amelyeket az elhízásra fogékony gének és az energiaháztartásban központi szerepet játszó anyagcsere útvonalak azonosítására végeztek. Az elhízás örökletes rendellenesség, és a sok, az elhízásra fogékony gén közül néhány a zsírtömeg és az elhízás (FTO), a leptin és a melanokortin-4 receptor (MC4R). A glükóz metabolizmus a zsírsavszintézis központi útja, de novo generálja a fő szubsztrát acetil-CoA-t. Ezeknek a géneknek a további ismerete és a környezettel való komplex kölcsönhatásuk elősegíti az egyéni, családi és közösségi alapú megelőző életmódbeli beavatkozások, valamint táplálkozási és orvosi terápiák kidolgozását.

Bevezetés és háttér

Az elhízás járványgá válik az egész világon, nemcsak a fejlett, hanem a fejlődő országokban is. Ugrásszerűen növeli az országok egészségügyi költségeit, mivel a beavatkozások módjára minden szinten szükség van. Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) 2014-es adatai szerint a felnőttek körülbelül 39, illetve 13% -ának volt túlsúlyos és elhízott. Az elhízás nem szerinti előfordulását az 1. ábra és a 2. ábra mutatják [1-2].

Az elhízás különféle szövődményekkel jár, mint például a cukorbetegség, a magas vérnyomás és a szív- és érrendszeri betegségek [3]. A szövődmények többsége hosszú távú, gyógyulás nélkül, és jelentős káros hatással van a beteg életminőségére. Az elhízást a genetika, valamint az obesogén környezet határozza meg [4-5]. Először 1994-ben tanulmányozták, hogy az Ob-gén és a leptin fontos szerepet játszik az egyén testtömegének meghatározásában [6]. Ez a tanulmány rendkívül egyértelművé tette a genetikai hozzájárulást az elhízáshoz, és megalapozta a genetika és az elhízással való kapcsolat további értékelését. Különböző tanulmányok történtek, ideértve az iker- és az örökbefogadott családtagokat is, amelyek kimutatták, hogy a genetika akár 50-80% -ban hozzájárulhat az elhízáshoz [7].

Az obesogén környezet a magas kalóriatartalmú étrend és a mozgásszegény életmód olcsó és könnyű elérhetőségére utal. Ez pozitív energiamérleghez vezetett, és valószínűleg az egyik fő oka az elhízás ilyen magas előfordulásának. Az emberi étkezési szokások szintén a különböző gének kifejeződésének részei lehetnek, és az elhízás kialakulásának egyik tényezői lehetnek. Az elhízás jobb megértése érdekében a genetikára és a környezetre, valamint azok összetett kölcsönhatására kell figyelni.

Itt tekintjük át az elhízás genetikáját, amely azt ígéri, hogy jobban megértjük az elhízás öröklődésével és patofiziológiájával kapcsolatos jelenlegi ismereteinket. Az elhízásra fogékony géneket és a környezettel való kölcsönhatásukat szintén áttekintjük. Ezt fontosnak tartják, mivel a genetika és az egyén obesogén környezete megismerése hozzájárul az elsődleges megelőző intézkedések jobb megtervezéséhez egyéni, családi és közösségi szinten. Nem csak ez, de segíthet terápiás beavatkozásokban és az elhízott emberek célzott gyógykezelésében is.

Felülvizsgálat

Pozitív energiamérleg

Az energiamérleg az étellel és a táplálkozással megszerzett teljes energiamennyiség, valamint a test által felhasznált teljes mennyiség. A test akkor veszi fel a pozitív energiamérleg állapotát, amikor a bevitt energiamennyiség meghaladja a test által elköltött energiamennyiséget. Hasonlóképpen, a test akkor veszi fel a negatív energia állapotát, amikor a test által felhasznált energia mennyisége meghaladja a bevitt mennyiséget. A pozitív energiamérleg létfontosságú szerepet játszik a túlsúly és az elhízás meghatározásában, mivel elősegíti az energia raktározását, amely zsírsavak formájában van. Ezeket a zsírszövetekben tárolt zsírsavakat aztán fel lehet használni, ha a test energiájától megfosztják. Általában azonban túlsúlyos vagy elhízott egyéneknél pozitív energiamérleg van, és a test továbbra is a felesleges mennyiséget fogja tárolni, ahelyett, hogy felhasználná a már tárolt energiát. Ezért bármely genetikai vagy környezeti komponens, amely az egyén súlygyarapodásához vezet, hosszú távon befolyásolja az energiaegyensúlyt.

Az elhízás genetikája

A genetika szoros kapcsolatban áll az elhízással, de ez nem a mendeli öröklődés módja. Ez azt jelenti, hogy több gén vesz részt, és összetett kölcsönhatásuk az elhízás megnyilvánulását eredményezi. A fokozott kutatás 1994-ben csupán néhány, az elhízáshoz kapcsolódó génről vezetett bennünket, akár 50 lokuszig. Lehet monogén vagy poligén típusú elhízás. Megállapították, hogy a monogén elhízás csak az esetek 5% -át teszi ki. Ezekben az esetekben jól meghatározták, hogy az étvágyközpontot és a jóllakottságot szabályozó fehérjéket kódoló gének a kóros elváltozásokat okozzák, és leggyakrabban elhízásként jelentkeznek [8]. Néhány olyan monogén elhízási gén, amely súlyos elhízásként jelentkezik a gyermekeknél, a leptin (LEP), a leptin receptor (LEPR), a pro-opiomelanokortin (POMC) és a prohormon-konvertáz 1 (PCSK1). Összességében 11 ilyen gént azonosítottak, amelyek az ilyen típusú elhízáshoz kapcsolódnak [8]. A poligén elhízást két fő stratégia, a jelölt génvizsgálatok és a genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálatok tanulmányozzák.

Jelölt génvizsgálatok

Ez az összes olyan fontos anyagcsere-útvonal génjének tanulmányozása, amelyekről ismert, hogy összefüggenek az elhízással. E tanulmányok fő korlátai közé tartozik a kisebb mintanagyság és az állatok, mint kutatási jelöltek [9].

Genomszéles Egyesület Tanulmányok (GWAS)

Összehasonlítja a vizsgált tulajdonsággal rendelkező személyek csoportjának genetikáját (esetek) és azokét, akik nem rendelkeznek ezzel a tulajdonsággal (kontroll). A genetika összehasonlításával a különbség kimutatható és elemezhető. Ezek a tanulmányok sokkal jövedelmezőbbek és nagy mintamérettel rendelkeznek, így az eredmények hitelesebbek [10–11].

Zsírtömeg és elhízás (FTO) gén

Melanokortin-4 receptor (MC4R) gén

Az MC4R gén az MC4R fehérjét kódolja, és a melanokortin receptor család tagja a 18q22 kromoszómán. Az MC4R egy hipotalamikus receptor, amely részt vesz az energia homeosztázisában, és elsődleges funkciója az ételbevitel szabályozása. Az ezt a receptort kódoló gén polimorfizmusai fontosak a súlyos emberi elhízás kiváltásában mind az elhízás korai, mind késői megjelenési formáiban. Ez a fehérje kölcsönhatásba lép az adrenokortikotrop és melanocita stimuláló hormonokkal (MSH). Az egérmodellben elvégzett tanulmány kimutatta, hogy a fehérje hiánya az ellenőrizetlen túlevés következtében elhízási profilhoz vezet, hyperphagia, hyperglykaemia és hyperinsulinemia mellett [19]. Az első MC4R variánst 1998-ban azonosították [20-21], és azóta körülbelül 100 különböző genetikai variánst írtak le, valamint az ezeknek a variánsoknak köszönhetően létrejött funkcionális sokféleséget [22]. Az intervenciós vizsgálatokkal kapcsolatban egy tanulmány kilenc hónapos beavatkozás után nem talált összefüggést [23]; egy nemrégiben végzett tanulmány azonban kimutatta, hogy a genetikai variánsok súlycsökkentő beavatkozása nagyobb BMI-csökkenést mutatott [24].

Ez a gén a 7q 31-33 kromoszómán van jelen. Az Ob-R gén mindenütt kifejeződik, bár a különböző izoformák expressziója jelentősen eltér a szövetek között. A fiziológiailag esszenciális Ob-R a receptor hosszú formája (Ob-Rb) és a hipotalamuszban domináns izoform [25]. Az Ob és Ob-R gének azonosítása az ob/ob és db/db egerekben kimutatta, hogy a genetikai megközelítés segíthet a testzsírtömeget szabályozó néhány út megértésében.

Metabolikus utak és környezet

Az étrendi szénhidrátok aktiválják a transzkripciós faktorokat, a szénhidrát-válasz elemkötő fehérjét (ChREBP) és a szterin szabályozó elemet megkötő protein-1c-t (SREBP-1c), amelyek felelősek a glikolízisért, a de novo zsírsavszintézisért és a zsírszövetekben történő tárolásért, ha fokozott szénhidrátfogyasztás történik. [29-30]. Miután a glükózszint jelentősen magas, és a glükóz-6-foszfát formájában csapdába esett a sejtekben, ez a metabolit kölcsönhatásba lép az alacsony glükóz gátló doménnel, hogy megakadályozza a glükózválasz konzervált elem (GRACE) gátlását, így a ChREBP belép a mag dimerizálódik a max-szerű X fehérjével (Mlx), és a zsírsavszintézisben részt vevő gének promóter régiójában kötődik a szénhidrát-válasz elemhez (ChoRE) [30]. Mind a ChREBP: az Mlx heterodimerek és az SREBP-1c piruvát-kinázt, acetil-CoA karboxilázt, zsírsavszintázot, sztearoil-CoA deszaturáz 1-t és glicerin-3-foszfát-acil-transzferázt kódoló géneket indukálnak, és kölcsönhatásba lépnek a promóter régiókban, valahányszor a szénhidrátbevitel növeli a glikogén tárolási kapacitását [31-32]. Megállapították, hogy az SREBP-1c és a máj X receptorokban (LXR) a polimorfizmus összefügg az elhízással és a kóros elhízással [33].

Egy másik kutatási terület a testtömeg epigenetikus öröklődése, amely a környezetszerű táplálkozás kölcsönhatása révén következhet be. Ennek oka a transzkripciós potenciál dinamikus változása a sejtekben. Például a nukleotidbázisok hipermetilezése vagy hipometilezése, valamint a hiszton módosítása acetilezés, metilezés vagy foszforilezés útján képes modulálni az energia-anyagcserében részt vevő gének transzkripcióját [34-35]. A tápláltsági állapot a prenatális és a korai posztnatális életben megváltoztathatja a metilációs molekulákat, amelyek sok metabolikus és endokrin funkcióhoz szükséges gént érintenek, és fokozott gyermekkori elhízáshoz vezethetnek [36-37]. Az epigenetikus-környezeti interakció továbbra is ellentmondásos, mivel még mindig nem teljesen érthető, hogy az epigenetika módosítása elhízást okoz-e, vagy az elhízás megváltoztatja-e valamilyen módon az epigenetikát. Ennek eredményeként az epigenetika alkalmazását a megelőzésben és a kezelésben még vizsgálni kell [38-39].

Az elhízás genetikai kutatásainak javításának egyik módja a figyelembe vett változók szabványosítása. Egyes tanulmányok a BMI-t részesítik előnyben indikátorként, míg más vizsgálatok a testzsír tömegét vagy a derék kerületét veszik figyelembe, ami gyenge összehasonlítást eredményez e tanulmányok között. Ezért előnyösnek bizonyulhat az elhízás genetikai variációinak azonosításának szokásos módja. Az epigenetika egy újabb kutatási terület, és amint azt már korán megállapítottuk, tovább kell vizsgálni annak érdekében, hogy az elsődleges megelőzés és terápiás beavatkozás célpontjaként szolgáljon. Kimutatták, hogy az FTO gén genetikai variációinak egy része az epigenetikai változásoknak köszönhető.

Következtetések

Megjegyzések

A Cureusban közzétett tartalom független személyek vagy szervezetek klinikai tapasztalatainak és/vagy kutatásainak eredménye. A Cureus nem felelős az itt közzétett adatok vagy következtetések tudományos pontosságáért vagy megbízhatóságáért. A Cureusban közzétett összes tartalom csak oktatási, kutatási és referencia célokat szolgál. Ezenkívül a Cureus-on közzétett cikkek nem tekinthetők megfelelő helyettesítőnek a képzett egészségügyi szakember tanácsának. A Cureusban közzétett tartalom miatt ne hagyja figyelmen kívül és ne kerülje el a szakmai orvosi tanácsokat.

Lábjegyzetek

A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.