GLP-1 és fogyás: a sokféle idegi áramkör feloldása

Scott E. Kanoski

1 Humán és evolúciós biológia szekció, Biológiai Tudományok Tanszék, University of Southern California, Los Angeles, Kalifornia;

Matthew R. Hayes

2 Transzlációs idegtudományi program, Pennsylvaniai Egyetem Perelman Orvostudományi Karának Pszichiátriai Tanszéke, Philadelphia Pennsylvania; és

Karolina P. Skibicka

3 Élettani/Metabolikus Élettani Tanszék, Idegentudományi és Élettani Intézet, Sahlgrenska Akadémia, Göteborgi Egyetem, Göteborg, Svédország

Absztrakt

az elhízás elterjedtsége az Egyesült Államokban 1980 óta 75% -kal nőtt, a felnőttek több mint egyharmada elhízott, egyharmadát pedig túlsúlyos kategóriába sorolták (35, 111). Becslések szerint 80 millió amerikai felnőtt elhízott (18), az elhízással kapcsolatos betegségek éves költsége 450–550 milliárd dollárra nőtt (17). Abban az időszakban, amikor az elhízás prevalenciájának ez az exponenciális növekedése bekövetkezett, az Egyesült Államokban a felnőttek napi átlagos táplálékfogyasztása a becslések szerint napi ~ 300–500 kcal-val nőtt (28, 37), ami azt jelzi, hogy a túlzott evés valóban oksági tényező. Sürgősen szükség van a túlzott táplálékfogyasztás alapjául szolgáló neurobiológiára, mivel a meglévő farmakológiai és viselkedési terápiák korlátozott sikereket kínálnak, és a gyomor-bélrendszeri bariatrikus műtétek, miközben hatékonyak az energiafogyasztás csökkentésében, súlyos káros és visszafordíthatatlan következményekkel járnak (69).

Eljutás az agyhoz: Bél az agy útjaihoz

Étkezés során a gyomor- és bélrendszerből származó táplálékbevitel gátló jelek felhalmozódnak, és végül ellensúlyozzák az étkezést elősegítő pozitív ízlelési és gyomor-bélrendszeri (GI) jeleket, ez a folyamat jóllakottsághoz (azaz étkezés befejezéséhez) vezet. Míg ezek közül az étkezésen belüli GI-eredetű bélpeptidek és neurotranszmitterek humorális (azaz endokrin) mechanizmusokon keresztül kommunikálhatnak az agyval, ezeknek a GI-ből származó szatációs szignáloknak a nagy része speciális ionotrop és G a vagus ideg dendritikus termináljain expresszált fehérjéhez kapcsolt receptorok, amelyek beidegzik a tápcsatorna szerveit. Több bélpeptid receptorai expresszálódnak a sejtek közvetlen közelében azokhoz a speciális endokrin sejtekhez, amelyek felelősek az adott hormon szintéziséért és szekréciójáért. Így az uralkodó hipotézis az, hogy a GI-ből származó szatációs szignálok közül sok elsősorban parakrin vagális hatásmódon keresztül hat. Számos GI-ből származó szatációs szignál vagális afferens közvetítésének támogatása alaptudományi tanulmányokból származik, amelyek azt mutatják, hogy a vagális afferensek kémiai vagy műtéti ablációja gyengíti az ételbevitelt gátló választ a különböző GI-szatációs szignálokra (áttekintés céljából lásd a 47. és a 125. hivatkozást).

A GLP-1 által közvetített bevitel elnyomásának neurális útjai

Azon neurális mechanizmusok kutatása, amelyek révén a keringő endokrin vagy neuropetiderg jelek befolyásolják az energiaegyensúlyt, elsősorban a ventromedialis hipotalamusz magjaira (pl. Íves mag) és kisebb mértékben a többi hipotalamusz magjában található idegsejtekre és a caudomedialis medullára összpontosítottak. A legújabb tanulmányok kiterjesztették a fókuszt ezeken a közös célokon túl, és magukban foglalják a parabrachialis mag (PBN) (156), a ventrális tegmentális terület (VTA) (1, 62), a mediális prefrontális kéreg (92, 133), az amygdala és a kiterjesztett amygdala (72) vizsgálatait. ), a nucleus accumbens (NAc) (20, 105, 126) és a hippocampus (22, 76, 77). Ebben a szakaszban számos közelmúltbeli cikket emelünk ki, amelyekből kiderül, hogy a hagyományos hipotalamusz táplálkozási központok mellett a GLP-1R jelátvitel számos agymagban fiziológiailag és farmakológiailag releváns az ételbevitel és a testsúlykontroll szempontjából.

Hátsó agyi szubsztrátok.

Hipotalamusz szubsztrátok.

A legtöbb hipotalamusz almag mag expresszálja a GLP-1R-t (104, 120, 136), és az NTS GLP-1 idegsejtjei endogén ligandumot biztosíthatnak ezeknek az almagoknak (84, 93, 94, 96, 121, 147). A GLP-1 központi injekciója egyértelmű neuronaktivációt eredményez a hipotalamuszban (148), és a különböző hipotalamuszos GLP-1R populációk a GLP-1 anyagcserére gyakorolt hatásának szinte minden vonatkozásában szerepet játszanak.

A liraglutidnak a hipotalamusz (ARH) ívelt magjába történő beadása patkányoknál testsúlycsökkenést és táplálékbevitel csökkenést eredményez az injekció után 24 órával (11). Egy másik tanulmány nem talált változásokat a táplálékbevitelben 2 órával az ARH-célzott GLP-1 injekciók után, de a perifériás vércukorszint csökkenését (127), ami arra utal, hogy az ARH GLP-1R hatással van a perifériás glükóz anyagcserére. Egy újabb cikkből kiderült, hogy a periférián injektált, fluoreszcensen jelzett liraglutid egerek injekciói után 6 órával eljut az ARH és a PVH neuronjaiba. A perifériás liraglutid által kiváltott testsúlycsökkenés szempontjából azonban csak az ARH, de nem a PVH neuronok voltak kritikusak abban a vizsgálatban, mivel a liraglutid által kiváltott testsúlycsökkenést az ARH csökkentette, a PVH-t azonban nem, az exendin infúziója (9– Vagy PVH ablációval külön tanulmányban (131). Összességében a szakirodalom kissé következetlen az ARH és a PVH hozzájárulása tekintetében a GLP-1R által közvetített táplálékbevitelhez, a testtömeg csökkenéséhez és a perifériás vércukor-anyagcseréhez.

Az ARH és a PVH mellett számos más hipotalamusz mag is szerepet játszik a GLP-1 hipofágikus hatásaiban. Elektrofiziológiai vizsgálatok arra utalnak, hogy a GLP-1 aktiválhatja az orexint, de nem melanint koncentráló hormon neuronokat a laterális hipotalamusz területén (LHA) (2). Az LHA-ba helyileg injektált GLP-1 rövid késleltetésű és rövid ideig tartó (1-2 órás) hypophagia-t (130) eredményez, a liraglutid LHA-ba történő beadása patkányoknál pedig testsúlycsökkenést és táplálékbevitel csökkenést eredményez 24 órával az injekció beadása után (11). ). A ventromediális hipotalamusz magba (VMH) vagy a dorsomedialis hipotalamusz magba (DMH) lokálisan injektált GLP-1 szintén rövid látenciát, rövid ideig tartó (1-2 órás) hypophagiát eredményez (130). Azonban sem a liraglutid VMH, sem DMH injekciói nem okoznak változást az élelmiszer-bevitelben 24 órával az injekciók után (11). Ez utóbbi tanulmány készítői azt javasolták, hogy a VMH-ban található GLP-1R hozzájáruljon az energiafogyasztáshoz, mivel a liraglutid injekciók a VMH-ba (de nem más hipotalamusz magokba) aktiválják a barna zsírszövet termogenezisét, valamint a fehér zsírszövet barnulását azáltal, hogy csökkentik az AMPK aktiválása (11).

Mezolimbikus szubsztrátumok.

Alternatív megoldásként, mivel a VTA dopaminerg idegsejtek az amygdala felé is vetülnek, az akut központi Ex4 növeli az amygdala dopaminforgalmát, és az amygdala dopaminreceptorainak aktiválása csökkenti az élelmiszer-bevitelt, valószínű, hogy a VTA-amygdala dopamin-előrejelzések fontos áramkört jelentenek a a központi GLP-1 hipofág hatásai (9). Azok az adatok, amelyek azt mutatják, hogy a dopamin felszabadulása nem változik az NAc-ben, patkányok gyors szkennelésű ciklikus voltammetriájával mérve Ex4 fürdő alkalmazásával (105), tovább támasztják alá a komplex kapcsolatot a GLP-1R aktiváció és a mezolimbikus dopamin szignálozás között.

Kimutatták, hogy az Ex4 perifériás injekciói csökkentik a kokain, a nikotin és az alkohol által indukált accumbalis vagy striatális (de nem bazális) dopamin felszabadulást egerekben in vivo mikrodialízissel mérve (30, 31, 138). Mivel a GLP-1 analógok perifériás alkalmazása lehetővé teszi a gyógyszer hozzáférését a különböző perifériás, valamint a központi idegrendszeri GLP-1R populációkhoz, nem világos, hogy a mezolimbikus GLP-1R-ek közvetlenül részt vesznek-e ebben a hatásban. Legalábbis a VTA-n belül egy korábbi jelentés kimutatta, hogy az Ex4 szisztémás beadásának 24 órás bevitelét elnyomó hatását gyengíti a VTA GLP-1R intraparenchimális beadása az antagonista exendin- (9–39) (106) által. A GLP-1R által közvetített, motivált viselkedésre gyakorolt hatások még bonyolultabbá tétele a legfrissebb jelentések szerint, amelyek szerint a klasszikus mezolimbikus VTA-accumbens útvonalon kívüli GLP-1R populációk részt vesznek az étel jutalom viselkedésének (PBN, NTS vagy ventrális hippocampus) szabályozásában; alább tárgyaljuk) (4, 5, 65, 117, 119).

Hippocampus és azon túl.

A hippocampuson, valamint a fentebb leírt különféle hátsó agyi, hipotalamusz és mezolimbikus idegszubsztrátumok mellett a közelmúltbeli konferencia közleményeinek kivonatai azt mutatják, hogy a laterális dorsalis tegmentális terület (116) és az laterális septum (146) szintén releváns helyek a GLP-1R szempontjából. - közvetített hipofágia, ami arra utal, hogy még csak kezdjük megérteni a teljes idegi áramkört, amelyen keresztül a GLP-1 és a GLP-1 analógok csökkentik az élelmiszer-bevitelt és a testsúlyt, és közvetítik a zsigeri stresszt. Egyértelmű azonban, hogy az endogén GLP-1 és a farmakológiai GLP-1 analógok anorektikus hatása egy komplex és széles körben elterjedt ideghálózatot foglal magában, amely jóval túlmutat a hagyományos hipotalamusz táplálkozási központokon.

Fajok és nemek közötti különbségek.

A fajkülönbségek mellett nemi különbségek is előfordulhatnak a GLP-1R stimuláció hatásaiban. A nem a táplálkozási magatartás idegrendszeri szabályozása szempontjából a fő biológiai változó (10 Majdnem minden olyan vizsgálatot elvégeztek hím állatokban, amelyek a GLP-1 által kiváltott hypophagia idegi szubsztrátjait vizsgálták, és ezért ezen eredmények relevanciája mindkét nem számára nem világos. Nemrégiben kimutatták, hogy az Ex4 hatékonyabban csökkenti a táplálékért járó válaszadást a nőknél, mint a férfiaknál (118). Érdekes, hogy a központi idegrendszeri ösztrogén jelátvitel blokkolása gyengíti az operáns reagálását, amely mindkét nemben egyenlően reagál (118), ami arra utal, hogy a GLP-1R jelátvitel és az ösztrogén receptor jelátvitel kölcsönhatása független a nemtől. Ezt az elképzelést tovább erősítik azok az adatok, amelyek azt mutatják, hogy a GLP-1R és az ösztrogénreceptorok koaktivációja szelektíven a GLP-1R-t expresszáló szövetekben konjugált GLP-1-ösztradiollal szinergetikusan csökkenti a táplálékfelvételt és a testtömeget nemtől függetlenül (34).

Neurokémiai és sejtmechanizmusok

Intracelluláris és celluláris jelátviteli mechanizmusok.

Gyulladás.

Ezeknek az interakcióknak újabb komplexitási szintet adnak azok az adatok, amelyek azt mutatják, hogy a gyulladás által kiváltott hypophagia valójában az agy GLP-1R aktiválódásából származhat, mivel az LPS táplálékfelvételt csökkentő hatását a hátsó agy GLP-1R farmakológiai blokkolása blokkolhatja (46), és Az LPS stimulálja a GLP-1 felszabadulását az egér mikroglia sejttenyészeteiből (81). Más adatok azt mutatják, hogy az IL-6 a GLP-1 felszabadulását a bél L sejtjeiből vagy a hasnyálmirigy α-sejtjeiből is gyakorolja edzés közben (32).

A GLP-1 és a gyulladásos jelek komplex kapcsolatának együttes összegzése arra utal, hogy szerepet játszik a kétirányú és patofiziológiai állapot, valamint a szövet/sejt típusától függő mechanizmusok, amelyeket a GLP-1R jelátvitel befolyásol. Fontos, hogy a GLP-1 bonyolult kapcsolatát a gyulladásos jelekkel még nem értékelték az elhízás, a fokozott gyulladás patofiziológiai állapotának összefüggésében, amely valószínűleg megváltoztatja a GLP-1 interleukinokkal való kölcsönhatását. Így ez a terület jövőbeli kutatási törekvéseinek elengedhetetlen témája.

GLP-1-leptin kölcsönhatások.

Összefoglalás és következtetések

A GLP-1 1980-as évek elején történt felfedezését követően (12, 97) a GLP-1 alapú cukorbetegség és a súlycsökkentő terápiák (hosszú hatású GLP-1 analógok, DPP-4 inhibitorok) intenzív vizsgálat tárgyát képezték, különösen mivel az elhízás és a cukorbetegség aránya felfedezése óta drámai mértékben növekszik. Míg a GLP-1 által közvetített táplálékfelvételt és a testsúlycsökkenést úgy gondolják, hogy mind a perifériás (parakrin útvonalak), mind a központi (idegi és humorális útvonalak) GLP-1R-ek közvetítik, viszonylag friss felfedezések igazolják, hogy a hosszú hatású GLP-1 analógok a táplálékbevitel csökkentése nagyrészt az agy GLP-1R-re gyakorolt közvetlen hatás révén (75, 80, 131, 137). Ezek a felfedezések tovább ösztönzik a kutatókat a GLP-1R által közvetített hipofágia idegi áramkörének feltárására. A GLP-1 által vezérelt súlycsökkenés alapjául szolgáló idegrendszerekre vonatkozó új ismeretek irányíthatják a kis molekulájú vagy más innovatív GLP-1 alapú farmakológiai vagy vírusos terápiák kifejlesztését, amelyek a GLP-1R-t expresszáló agymagok egyedi fenotípusait célozzák meg.

Egyes sejtmagokban (pl. VTA, NAc, vHP) a GLP-1R aktiváció csökkenti a táplálékfelvételt és a testsúlyt anélkül, hogy a hányinger/rossz közérzet egyidejű viselkedési összefüggései lennének, ami azt sugallja, hogy ezeknek a specifikus utaknak a célzása különösen érdekes lehet a jövőbeni következő generációs GLP- 1 alapú gyógyszerterápiák. Az a széles körben elterjedt idegrendszer, amelyen keresztül a GLP-1 és a GLP-1 analógok csökkentik az etetést, egyes esetekben sokféle viselkedési mechanizmus révén, egyre növekvő felértékelődést mutatnak a befogadó magatartás idegtudománya területén, hogy a hagyományos hipotalamuszos táplálkozási központokon túlra is kiterjesszék a fókuszt.

TÁMOGATÁSOK

A szerzők elismerik finanszírozásukat [DK-104897, DK-097147 és DK-102478 támogatás a Kanoski SE-nek, DK9096139 MR Hayes és a Svéd Kutatási Tanács (2014–2945), a Novo Nordisk Alapítvány Kiválósági Projekt támogatása, Ragnar Söderberg Alapítvány, Harald Jeanssons Alapítvány, Greta Jeanssons Alapítvány és Magnus Bergvalls Alapítvány KP Skibicka számára].

KÖZZÉTÉTELEK

A szerzők nem jelentenek be pénzügyi vagy egyéb összeférhetetlenséget.

A SZERZŐ HOZZÁJÁRULÁSAI

Szerző közreműködés: S.E.K., M.R.H. és K.P.S. megfogalmazott kézirat; S.E.K., M.R.H. és K.P.S. szerkesztett és átdolgozott kézirat; S.E.K., M.R.H. és K.P.S. a kézirat jóváhagyott végleges változata.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

A szerzők köszönetet mondanak Dr. Wolfgang Langhans-nak a meghívásért és a lehetőségért, hogy számos, ebben a felülvizsgálatban ismertetett ötletet és adatot bemutathasson az Ascona Workshopon, amely az emberi energia homeosztázisának idegellenőrzéséről szól az egészség és a betegségek vonatkozásában (2014 szeptemberében, Svájcban, Ascona). és Dr. Willis Samsont a felülvizsgálat benyújtására vonatkozó meghívásra. Végül a szerzők alázatosan elismerik és megköszönik közös mentoruknak, Dr. Harvey J. Grillnek, akinek felbecsülhetetlen karrier-tanácsadás és kivételes tudományos kreativitás alakítja és folytatja a befogadó magatartás idegtudományi kutatásának területét.