A hipertóniás vesekárosodás kórélettana

A Loyola Egyetem Orvosi Központjától és Edward Hines Jr. VA Kórháztól, Maywood, Ill.

Ön a cikk legfrissebb verzióját nézi. Előző verziók:

Absztrakt

1.ábra. A BP és a vesekárosodás közötti összefüggés különböző küszöbértékei és meredeksége nem szövődményes magas vérnyomásban (jóindulatú és rosszindulatú nephrosclerosis), valamint diabéteszes és nem cukorbeteg CKD-ben szenvedőknél.

A hipertóniás vesekárosodás kórélettana

A magas vérnyomás bármely érfalra gyakorolt közvetlen káros következménye várhatóan annak a foknak a függvénye, hogy milyen mértékben van kitéve a megnövekedett nyomásnak. A hipertóniás vesekárosodás patogenetikus meghatározói tehát nagyjából 3 kategóriába sorolhatók: (1) a szisztémás BP „terhelés”; (2) az ilyen terhelésnek a vese érrendszerébe történő átvitelének mértéke; és (3) helyi szöveti érzékenység a barotrauma adott fokára. Magától értetődőnek tűnik, hogy mivel a tudatos állatok környezeti BP profilját spontán, gyors és gyakran nagy mértékű BP ingadozások jellemzik, a hagyományos izolált BP mérések eredendően nem megfelelőek a BP és a vesekárosodás közötti kvantitatív összefüggések meghatározásához. 5–8 A BP radiotelemetria rendelkezésre állása a krónikus BP monitorozásának lehetővé tétele tudatos, féktelen állatoknál jelentős előrelépést jelentett a hipertóniás célszerv károsodásának kutatásában. 5–8

BP terhelés és annak továbbadása a vese mikrovaszkulatúrájába

2. ábra. A nyomás áramlási viszonyainak spektrumának ábrázolása a vese érrendszerében magas vérnyomás esetén. Az A minta a komplikáció nélküli magas vérnyomásban megfigyelt normális vese autoregulációs válaszokat ábrázolja, és megmutatja a vese véráramlásának állandóságát (RBF) annak ellenére, hogy a BP megváltozik az autoregulációs tartományon belül. A B minta a környezeti vese értágulatát jelzi, de az uninephrectomia után megmaradt az autoreguláció. A C minta az 5/6 vese ablációs modellben megfigyelt károsodott RBF autoregulációs válaszokat szemlélteti. A D minta a vese autoreguláció teljes elvesztését mutatja dihidropiridin CCB-vel kezelt 5/6 vese ablált patkányban. Bár az RBF-t függő változóként ábrázolják, a PGC esetében várhatóan ugyanazok a kapcsolatok lesznek elérhetők, tekintettel arra, hogy az autoregulációs rezisztencia változásai a preglomeruláris érrendszerre korlátozódnak.

Megjegyzendő, hogy az autoregulációs hatékonyság különbségeit is feltételezték, figyelembe véve a hipertóniás sérülésekre való hajlam egyes törzsbeli (genetikai) különbségeit. 5,11,23 Hangsúlyozni kell azonban, hogy a károsodott vese autoregulációnak ezek a káros hatásai a magas vérnyomású vesekárosodásra való hajlamra csak egy értágult érrendszeri ágyban figyelhetők meg. Érszűkületes ágyban a károsodott autoreguláció következményei elsősorban a vese véráramlás és a glomeruláris szűrési sebesség (GFR) fenntartásának képességének csökkenését eredményezik, amikor a szisztémás nyomás csökken, és fokozott az ischaemiás tubulointerstitialis károsodás lehetősége. Hasonló ischaemiás patogenezis állhat az angiotenzin infúziós modellekben megfigyelt tubulointerstitialis károsodás hátterében. 12.

A szöveti érzékenység helyi vérnyomás-független meghatározói

Jóllehet még mindig rosszul meghatározottak, a belső szerkezet vagy funkció genetikai vagy szerzett különbségei a megnövekedett nyomásnak (barotraumának) adott fokán kifejezve a károsodás súlyosságában különbségeket eredményezhetnek. 5,8,11 Például vannak bizonyítékok arra, hogy a glomeruláris hipertrófia független kockázati tényező lehet a GS szempontjából. 5,21,24 A falfeszültség várható növekedése mellett (Laplace-törvény: feszültség = nyomás × sugár) a glomeruláris kapillárisok hipertrófiája is veszélyeztetheti a mechanikai stressz ellenálló képességét. 25,26 Felvetődött, hogy a glomeruláris kapilláris hámsejt (podocita) interdigitáló lábfolyamataival strukturális támogatást nyújt a szisztémás kapillárisokban lényegesen magasabb nyomások ellen (~ 45 versus ~ 20 Hgmm). Ennek a terminálisan differenciált sejtnek a korlátozott replikációs potenciálja a glomeruláris hipertrófia során korlátozhatja annak képességét, hogy megőrizze a fizikai integritást és a mechanikai támogatást hipertóniás stressz alatt.

Megoldatlan kérdések

Terápiás következmények

A hipertóniás vesekárosodás patofiziológiája a terápiás beavatkozások 3 tág célpontját sugallja: (1) a BP terhelésének csökkentése; (2) a vese mikrovaszkuláris nyomásáteresztésének csökkentése; és (3) az esetleges szöveti sérülést és fibrózist közvetítő helyi sejt/molekuláris utak megszakítása és/vagy módosítása.

A BP terhelésének csökkentése

Az előrejelzések szerint még a BP-emelkedések átmeneti epizódjai is szabadabban terjednek a glomeruláris kapillárisokba, ami arra utal, hogy éjjel-nappal szükséges a BP-szabályozás. 39 A legutóbbi irányelvekben felismerték, hogy az ilyen betegeknél agresszívebb BP kontrollra van szükség, összhangban áll ezekkel a felismerésekkel. 1,40 Még a CKD populáción belül is változhat a BP csökkenésének hatása, mivel a betegség oka és súlyossága, valamint a genetikai és környezeti tényezők miatt a fogékonyság önmagában is eltér. 5,7,8 Minél meredekebb a BP és a vesekárosodás kapcsolatának meredeksége, annál nagyobb lesz az adott BP-csökkenés hatása. Így nem meglepő, hogy az agresszív BP-szabályozás nagyobb előnyöket mutat a proteinurikusaknál, mint a nem fehérjés CKD-s betegeknél, 40 mert a proteinuria tükrözi a megnövekedett glomeruláris nyomástranszmissziót, vagy a fokozott belső glomeruláris érzékenység biológiai markere lehet.

A vérnyomáscsökkentők osztálybeli különbségei

A BP-célok elérése

Nem hipertenzív beavatkozások a hipertóniás vesekárosodás csökkentésére

Amint megjegyeztük, elméletileg lehetséges a vesekárosodás enyhítése a szisztémás nyomások intrarenális átvitelének hemodinamikai csökkentésével, például fehérje-korlátozással. A rágcsálómodellekben bizonyított hatékonyságától eltérően azonban a klinikai vizsgálatok előnyei meglehetősen szerények voltak, és csak azoknál voltak észrevehetők, akiknél előrehaladottabb vesebetegség van. 59 Az okok továbbra sem tisztázottak, de lehetséges, hogy az étkezési fehérje hatása csak a funkcionális vese tömeg és az autoregulációs kapacitás lényeges elvesztése után válhat számszerűsíthetővé.

Elméletileg más olyan farmakológiai szerek is, amelyek előnyösen érszűkítik a preglomeruláris érrendszert, szintén képesek csökkenteni a PGC-t és a GS-t. Az olyan szerek, mint a nem szteroid gyulladáscsökkentők és a ciklosporin A, klinikai hasznosságát azonban korlátozza az a képességük, hogy súlyosbítsák a magas vérnyomást, valamint egyéb mellékhatások, köztük a tubulointerstitialis betegség lehetősége. Remélhetőleg a jövőbeni vizsgálatok módszereket fognak javasolni a preglomeruláris értágulat csökkentésére és az autoregulációs kapacitás javítására káros hatások nélkül. Hasonlóképpen lehetővé válhat a szöveti sérülés downstream molekuláris mediátorainak önálló modulálása is. Ilyen további beavatkozásokra lehet szükség a CKD progressziójának teljes megállításához. Még akkor is, ha klinikailag teljes szisztémás artériás normotenzió érhető el, nem biztos, hogy elegendő a glomeruláris hidrosztatikus nyomások teljes normalizálása, tekintettel a fokozott frakcionális BP transzmisszióra ezekben a betegeknél.

Következtetések

Ezt a munkát az Országos Egészségügyi Intézet támogatásai támogatták: DK-40426, DK-61653, HL-64807, valamint a Veteránügyi Minisztérium Kutatási és Fejlesztési Irodájának Merit Review díja.