A tumor nekrózis faktor-α gén lokuszának szerepe az elhízásban és az elhízással társult magas vérnyomásban a francia kanadaiaknál

A Centre de Recherche-től, a University Hospitalier de l'Université de Montreal (CHUM) (Z.P., B.D., J.T., P.L., P.H.), Montreal, Kanada; Sagamie (D.G.) kórházi komplexuma, Chicoutimi, Kanada; és Wisconsini Orvosi Főiskola (T.A.K., A.W.C.), Milwaukee, Wis.

A Centre de Recherche-től, a University Hospitalier de l’Université de Montreal (CHUM) (Z.P., B.D., J.T., P.L., P.H.), Montreal, Kanada; Sagamie (D.G.) kórházi komplexuma, Chicoutimi, Kanada; és Wisconsini Orvosi Főiskola (T.A.K., A.W.C.), Milwaukee, Wis.

A Centre de Recherche-től, a University Hospitalier de l’Université de Montreal (CHUM) (Z.P., B.D., J.T., P.L., P.H.), Montreal, Kanada; Sagamie (D.G.) kórházi komplexuma, Chicoutimi, Kanada; és Medical College of Wisconsin (T.A.K., A.W.C.), Milwaukee, Wis.

Absztrakt

Az elhízás az esszenciális hipertónia kialakulásának vezető rizikófaktora. A Framingham Heart Study becslése szerint minden 4,5 kg súlygyarapodás esetén a szisztolés vérnyomás 4 mm Hg-val növekszik mind a férfiak, mind a nők körében. 1 Az elhízással összefüggő magas vérnyomás patogenezisében számos mechanizmus kapcsolódik, beleértve az inzulinrezisztenciát, a sóérzékenységet és a szimpatikus idegrendszer aktiválódását. 2

Az elhízás és a magas vérnyomás patogenezise összetett, több gén és környezeti tényező bevonásával jellemezhető. 3 4 Genetikai elemzések szerint az elhízást meghatározó gének némelyike hozzájárulhat az elhízással társuló magas vérnyomás kialakulásához. 56 Ilyen gén lehet a tumor nekrózis faktor (TNF) -α kódolása.

A TNF-a egy gyulladásgátló citokin, amely az immunválaszban és a rákban betöltött szerepe mellett részt vesz az elhízás kialakulásában és fenotípusos expressziójában. Felvetődött, hogy a TNF-α adiposztatikus tényezőként működik, amelyet a fokozódó elhízás indukál, hogy korlátozza annak további progresszióját. 7 Ez a hipotézis nagyszámú kutatáson alapszik, amely kimutatja, hogy a TNF-α expresszió fokozódik az elhízásban 8 9, és hogy a TNF-α antiadipogén hatásokat fejt ki. Így a zsírszövet és a sejtek TNF-α-val való expozíciója drámai módon elnyomja a zsírsavfelvételben és a lipogenezisben szerepet játszó kulcsfontosságú enzimek génexpresszióját. 10 11 12 Ezenkívül a TNF-a gátolja a 11 differenciálódást és stimulálja az adipociták apoptózisát. 13.

Elhízás esetén ezeknek az antiadipogén hatásoknak egy részét a TNF-a-indukálta inzulinrezisztencia közvetítheti. A TNF-α vagy mindkét receptorának teljes hiánya az inzulinérzékenység jelentős javulását eredményezi étrendi, hipotalamusi vagy genetikai elhízással rendelkező egerekben. 14 15 Elhízott embereknél a megnövekedett TNF-α expresszió a zsír- és izomszövetekben pozitívan korrelál az éhomi hyperinsulinemia szintjével. 9 16

A TNF-α szerepét még nem vizsgálták olyan magas vérnyomásban, mint az elhízásban és az inzulinrezisztenciában. Kimutatták, hogy a TNF-a növeli az endotelin-1 17 18 és az angiotenzinogén termelését. 19 20 Ezenkívül, a leírtak szerint, a TNF-α az elhízással társult inzulinrezisztencia kialakulásával függ össze, amely az elhízással összefüggő magas vérnyomás egyik javasolt mechanizmusa. 2 Jelen tanulmány célja annak vizsgálata volt, hogy a TNF-α gén lokusz részt vesz-e az elhízás és az elhízással társult hipertónia meghatározásában francia-kanadai eredetű hipertóniás törzskönyvekben.

Mód

Ezekben az egyénekben 3 globális és 11 regionális elhízási mértéket gyűjtöttek össze szabványosított eljárásokkal. A globális mérések között szerepelt a BMI, a teljes testzsír (TBF), amely a bőrhajlatok méréséből származik, 22 és a bioimpedanciával meghatározott TBF (RJL Systems, Inc.). A regionális intézkedések között 6 törzs- és végtagkerület és 5 bőrhajlati mérés szerepelt. Az elhízással kapcsolatos fenotípusok leíró statisztikáit az 1. táblázat mutatja be .

A TNF-α gén lokuszt három polimorfizmus alkalmazásával vizsgáltuk: (1) an NcoI polimorfizmus, amely a TNF-α gén promóter régiójában helyezkedik el a -308 pozícióban (heterozigozitás indexe 0,18), 23 (2) an NcoI. polimorfizmus, amely kb. 24.

Az asszociációs elemzést a TRANSMIT program (2.3 verzió; D. Clayton, MRC Biostatisztikai egység) segítségével végeztük el. Ez a program teszteli a genetikai marker és a betegség közötti összefüggéseket azáltal, hogy megvizsgálja a többpontos haplotípusok átadását a szülőktől az érintett utódokhoz. A χ 2 statisztikát arra használják, hogy összehasonlítsák az érintett utódokban megfigyelt többpontos haplotípus frekvenciákat a mendeli transzmisszió alatt várhatóakkal. A TRANSMIT program akkor is használható, ha a szülő genotípusai ismeretlenek; ebben az esetben a nem érintett testvérek adatait használják.

Eredmények

A kvantitatív testvérpár-elemzés (SIBPAL) kimutatta a TNF-α gén lokuszának jelentős hatásait az elhízás összes globális és legtöbb regionális mérésére (2. ábra). Az elhízás globális mértékét tekintve a legjelentősebb eredményt a BMI (t= −2,74, P= 0,004), és kevésbé szignifikáns adatokat kaptunk a TBF-ről, amely at= −1,79, P= 0,04) és a bioimpedancia révén meghatározott TBF (t= −1,63, P= 0,05) (2. ábra). A regionális elhízási intézkedések tekintetében a TNF-α gén lokusz mutatta a legjelentősebb hatást a comb kerületeire (t= −3.10 - −3.47, P =0,001 - 0,0004). A felkar, a derék és a csípő kerülete szintén kapcsolódott a lokuszhoz, de kevésbé szignifikánsan. A bőrhajlatok mérései közül a combhajlat volt az egyetlen, amely statisztikai szignifikanciát ért el (t= −2,55, P= 0,007) (2. ábra).

A TNF-α génhez közelebb eső lokusz elhízással kapcsolatos hatásának korlátozására asszociáció-alapú elemzést (TRANSMIT) végeztünk. Ez az elemzés kimutatta, hogy az érintett utódokban megfigyelt marker haplotípus frekvenciák (BMI ≥27 kg/m 2) szignifikánsan különböznek a mendeli transzmisszióban várhatóaktól (χ 2 = 10,45, 3 df, P= 0,02). Összekapcsolva mind a kapcsolási, mind az asszociációs elemzések eredményei azt sugallják, hogy a TNF-α gén lokusz részt vesz az elhízás meghatározásában francia-kanadai eredetű hipertenzív törzskönyvekben.

A ≥27 kg/m 2 (n = 110) BMI-vel rendelkező egyének körében 88% -uknál korai kialakulású hipertónia volt, míg az ≤22 kg/m 2 (n = 30) BMI-vel rendelkező egyének közül 38% -ot érintettek (χ 2 = 18,03, 1 df, P= 0,00002). A hipertónia prevalenciájának különbsége a 2 csoport között szoros összefüggést jelzett az elhízás és a korán megjelenő magas vérnyomás között az adathalmazunkban.

Vita

A jelenlegi összekapcsolási és asszociációs elemzés eredményei arra utalnak, hogy francia-kanadai eredetű hipertóniás törzskönyvekben a TNF-α gén lokusz részt vesz az elhízás és az elhízással összefüggő magas vérnyomás patogenezisében. Bár ezek az eredmények nem szolgáltatnak közvetlen bizonyítékot a TNF-α gén részvételére, a TNF-α ismert hatásait figyelembe véve ez a gén jelenti a legjobb jelöltet a kromoszóma régióban.

A TNF-α gén lokuszának önmagában az emberi elhízásra gyakorolt hatásáról korábban beszámoltak. Jelentős kapcsolatot mutattak ki a gén lokusz és az adipozitás különböző globális mértékei között olyan változatos populációkban, mint a pima indiánok és az európai fehérek. 28 29 30 Ezeket a vizsgálatokat elhízással, nem inzulinfüggő diabetes mellitusban vagy ischaemiás szívbetegségben szenvedő rokon családokban vagy csoportokban végezték. A jelenlegi vizsgálat eredményei kiterjesztik a korábbi megfigyeléseket, mivel bemutatják a lokusz hatását a magas vérnyomású törzskönyvekben.

Jelen tanulmányban a TNF-α gén lokuszának mind az elhízásra, mind az elhízással társult magas vérnyomásra gyakorolt hatását a nem betegesen elhízott egyéneknél találták a legjelentősebbnek. Ez a megállapítás összhangban áll a TNF-α elhízás esetén javasolt lépéseivel. Az elhízás kialakulása miatt a citokin fokozott aktivitása várhatóan hozzájárulhat a hipertónia kialakulásához, másrészt várhatóan korlátozni fogja az elhízás előrehaladását. 7

A nemek szerinti kapcsolatok elemzései azt mutatják, hogy a TNF-α gén lokusz befolyásolja a zsír regionális felhalmozódását, a legjelentősebben a férfiak hasi régiójában és a nőknél a comb régiójában. A TNF-α gén ilyen nemspecifikus hatása annak a nemnek a következménye lehet, hogy vagy a gén, vagy bármely más elem, amely részt vesz az események kaszkádjában, a gén aktiválódásától a a célszövet. Jelenleg a TNF-α kaszkád egyetlen eleme, amelyről ismert, hogy nemre specifikus regionális hatással bír, a lipoprotein lipáz (LPL). Ez az enzim általában elősegíti a lipid felhalmozódását a zsírsejtekben. A TNF-a antiadipogén hatásainak jelentős részét az LPL gátlása közvetíti. 10 Arner és mtsai 39 kimutatták, hogy mind az LR mRNS-szintje, mind az enzimaktivitása magasabb a hasi, mint a comb zsírsejtjeiben a férfiaknál és fordítva a nőknél. Nevezetesen, az LPL ezen nemspecifikus regionális különbségei szorosan párhuzamosak a jelen vizsgálatban megfigyelt, a testzsír felhalmozódására gyakorolt TNF-α gén hatásával, ami arra utal, hogy az LPL részt vehet a TNF nemspecifikus regionális hatásainak meghatározásában. -α gén.

Összefoglalva, a kapcsolat és az asszociációs elemzések eredményei azt sugallják, hogy a francia-kanadai eredetű hipertóniás törzskönyvekben a TNF-α gén lokusz hozzájárul az elhízás és az elhízással összefüggő magas vérnyomás patogeneziséhez. Ezenkívül az eredmények azt is jelzik, hogy a lokusz másképp befolyásolja a testzsír regionális eloszlását férfiaknál és nőknél.

1.ábra. A törzskönyvek az átlagos BMI alapján rangsoroltak. A vízszintes vonalak a kvantitatív testvérpár-analízis kiválasztási kritériumait mutatják (BMI ≤22 kg/m 2 és ≥27 kg/m 2).

2. ábra. Nemek szerinti kvantitatív testvérpár-elemzés: a TNF-α gén lokuszának hatása a globális és regionális elhízás mérésére. A CA-dinukleotid ismétlődő polimorfizmusával kapott eredmények negatívak t az értékek (amelyek bizonyítják a kapcsolódást) fekete sávként vannak feltüntetve, és a sávok hossza arányos az értékekkel. Statisztikailag szignifikáns eredmények esetén a valószínűségi értékeket a sávok felett számként is megjelenítik.

3. ábra. Nemek szerinti kvantitatív kapcsolat elemzés: a TNF-α gén lokuszának hatása a globális és regionális elhízás mérésére. A CA-dinukleotid ismétlődő polimorfizmusával kapott eredményeket mutatjuk be. Ezeket a következőképpen mutatjuk be: a negatív T-értékeket (amelyek bizonyítják az összekapcsolódást) fekete sávokként mutatják be, és a sávok hossza arányos az értékekkel. Statisztikailag szignifikáns eredmények esetén a valószínűségi értékeket a sávok felett számként is megjelenítik. Pozitív t értékek vagy t a nullával egyenlő értékeket (bizonyítékot szolgáltatva az összekapcsolódásra) × előjel jelzi.

Asztal 1. Az elhízással kapcsolatos fenotípusok a Sib-Pair elemzésre kiválasztott egyéneknél

1 Essenciális hipertónia ≤55 éves korban.

Az értékek átlag ± SD.

2. táblázat. Társulási elemzés (TRANSMIT): A TNF-α gén lokusz hatása az elhízásra és az elhízással társuló magas vérnyomásra

1 A haplotípusokon belüli marker allélok a következőképpen rendeződnek: 1, NcoΙ a TNF-a gén promóter régiójában elhelyezkedő polimorfizmus; 2, NcoΙ a géntől kb. 3 kb-ig elhelyezkedő polimorfizmus; és 3, CA-dinukleotid polimorfizmus, amely a géntől ~ 6,6 kb-ra helyezkedik el.

Az elhízás meghatározása ≥27 kg/m testtömeg-index

3, és az elhízással társult magas vérnyomás a hipertónia definíciója, amelynek kezdete ≤55 éves kor és testtömeg-indexe ≥27 kg/m

Ezt a munkát a Kanadai Orvosi Kutatási Tanács (MT-14654 támogatás) és a Nemzeti Egészségügyi Intézet (az Egyesült Államok Közegészségügyi Szolgálatának támogatása 5-P50-HL-54998-02) támogatta. Köszönjük Dr. Alan Dengnek és Jean-Louis Chiassonnak a kézirattal kapcsolatos hasznos megjegyzéseket, Ginette Dignardnak a titkársági segítséget, Ovid Da Silvának pedig szerkesztői segítségét. Köszönjük Manon Bernard, Danielle DeGuise, Nicole Baribault és Jacinthe Tremblay munkáját a fenotípus-gyűjtés terén.