A kiegészítő ranitidin hatása az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodásra: A randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok szisztematikus áttekintése

Cikk információk

* Ezek a szerzők egyformán járultak hozzá ehhez a munkához.

antipszichotikumok

Yu-Tao Xiang, 3/F, E12 épület, Egészségtudományi Kar, Makaó Egyetem, Avenida da Universidade, Taipa, Makaó SAR 999078, Kína. E-mail: [e-mail védett]

  • Absztrakt
  • Teljes szöveg
  • Hivatkozások
  • Kiegészítő anyagok
  • Idézi
  • PDF

Absztrakt

Ez a vizsgálat a ranitidin randomizált, kontrollált vizsgálatok (RCT) meta-analízise volt, az skizofréniában szenvedő betegek antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodásának kiegészítéseként. A skizofréniában szenvedő betegeknél súlygyarapodást vagy metabolikus mellékhatásokat jelentő RCT-ket vettek fel. Esettanulmányokat/sorozatokat, nem randomizált vagy megfigyelési vizsgálatokat, áttekintéseket és meta-elemzéseket kizártunk. Az elsődleges eredménymérők a testtömeg-index (BMI) (kg/m 2) és a testtömeg (kg) voltak. Négy, öt vizsgálati ággal rendelkező RCT-t azonosítottak és elemeztek. A kontroll csoporthoz képest a kiegészítő ranitidin a BMI és a testtömeg marginálisan jelentős csökkenésével járt. A BMI-re vonatkozó kiugró tanulmány eltávolítása után a ranitidin hatása továbbra is jelentős maradt. A kiegészítő ranitidin felülmúlta a placebót a pozitív és a negatív szindróma skála negatív tünetek pontszámában. Noha a ranitidin ritkább álmossággal járt, a két csoport között más nemkívánatos események is hasonlóak voltak. A kiegészítő ranitidin hatékony és biztonságos megoldásnak tűnik az antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodás csökkentésére és a negatív tünetek javítására skizofréniás betegeknél. Nagyobb RCT-k indokoltak e megállapítások megerősítésére.

Próba regisztráció

Bevezetés

Az antipszichotikumok (AP) által kiváltott súlygyarapodás gyakori a skizofrén betegeknél, és az utóbbi évtizedekben fokozott figyelmet kapott. 1–7 Egy vizsgálatban az AP-t kapó első skizofrénia-epizódban szenvedő betegek akár 75% -ánál is súlygyarapodás ≥7% volt. Az AP által kiváltott súlygyarapodás nem csak növeli a cukorbetegség, a szív- és érrendszeri betegségek és a mortalitás kockázatát, hanem hozzájárul a gyenge kezeléshez és az alacsony életminőséghez is. 2,3,9 –11

A hisztamin H2 receptorok fontos szerepet játszanak az AP által kiváltott súlygyarapodás mechanizmusában, valamint a szerotonerg, noradrenerg és hisztaminerg rendszerekben. A ranitidin, egy nem imidazol H2-blokkoló, olcsó gyógyszer, alacsony mellékhatás-kockázattal, mivel elhanyagolható hatása van a muszkarin-, nikotin-, adrenerg- és H1-receptorokra. 13 Bár számos randomizált, kontrollált vizsgálat (RCT) 13–16 megvizsgálta a kiegészítő ranitidin hatékonyságát és biztonságosságát skizofréniás betegek AP által kiváltott súlygyarapodása szempontjából, az eredmények vegyesek voltak.

Legjobb tudomásunk szerint a szkizofréniában szenvedő betegek AP-indukálta súlygyarapodásának kiegészítő kezeléseként a ranitidinre vonatkozó szisztematikus áttekintést vagy metaanalízist nem tettek közzé. Ezért elvégeztük a kiegészítő ranitidin RCT-k meta-analízisét skizofréniás betegek összes AP által kiváltott súlygyarapodására vonatkozóan. Ide tartoztak a kínai nyelvű folyóiratokban megjelent, nemrégiben nemzetközi szinten nem túl széles körben ismert RCT-k is.

Mód

Keresési stratégia és kiválasztási kritériumok

Két ellenőr önállóan és szisztematikusan kereste a PubMed, a PsycINFO, az Embase, a Cochrane Library, a Chinese Journal Net, a WanFang és a China Biology Medicine adatbázisokban cikkeket a szkizofrénia kiegészítő ranitidinről az egyes adatbázisok kezdetétől 2016. október 10-ig. voltak (zantikus VAGY ranitidin VAGY zantikus VAGY Zantac) ÉS (skizofrén rendellenesség VAGY rendellenesség, skizofrén vagy skizofrén rendellenességek VAGY skizofrénia VAGY dementia praecox). Emellett kézzel kerestük a releváns áttekintő cikkek referencia listáit további tanulmányokhoz, és szükség esetén további információkért kerestük meg a szerzőket.

A következő kritériumokat alkalmazták a PICOS betűszó. Résztvevők (P): skizofréniában szenvedő felnőtt betegek (≥18 év) bármilyen diagnosztikai kritérium alapján. Közbelépés (én): ranitidin plusz AP-k. Összehasonlítás (C): AP-k plusz placebo vagy AP monoterápia. Eredmények (O): hatékonyság és biztonság. Dizájnt tanulni (S): RCT elsődleges vagy másodlagos kimenetelként jelenti a testsúlyt vagy az anyagcserét. Esettanulmányokat/sorozatokat, nem randomizált vagy megfigyelési vizsgálatokat, áttekintéseket és meta-elemzéseket kizártunk.

Kimeneti intézkedések

Az elsődleges eredménymérők a testtömeg-index (BMI) (kg/m 2) és a testtömeg (kg) voltak. A legfontosabb másodlagos eredmények a klinikai javulás voltak, amelyeket a pozitív és negatív szindróma skála (PANSS) 17 vagy a rövid pszichiátriai értékelési skála alapján értékeltek, 18 abbahagyási arány és mellékhatások (ADR).

Adatok kinyerése

Az adatokat két független recenzens azonosította, ellenőrizte, kivonta és elemezte. Ezenkívül a kezelésre irányuló szándék elemzésen alapuló eredményeket rögzítették, ha vannak ilyenek. Az esetleges ellentmondásokat egy harmadik lektor megvitatta és megoldotta.

statisztikai módszerek

A jelentési torzítások értékelése

A Cochrane Collaboration ajánlásai szerint az RCT-k módszertani minőségének értékeléséhez az elfogultság Cochrane-kockázatát használták (1. kiegészítő ábra). Területüket „magas kockázatnak”, „nem egyértelmű kockázatnak” vagy „alacsony kockázatnak” minősítették. 23

1. táblázat: A vizsgálat, a páciens és a kezelés jellemzői.

1. táblázat: A vizsgálat, a páciens és a kezelés jellemzői.

Eredmények

A keresés eredményei

Az 1. ábra az angol (n = 114) és a kínai (n = 11) adatbázisból származó cikkválasztás folyamatábráját mutatja be. Nem sikerült beszerezni az egyik RCT 25 spanyol nyelven kiadott teljes szövegét. Összesen négy 13–16-os RCT volt jogosult és szerepelt ebben a metaanalízisben.

1. ábra: PRISMA folyamatábra. RCT, randomizált kontrollált vizsgálat.

A tanulmány jellemzői

A négy RCT, 13–16 öt vizsgálati karral (n = 315) három kettős-vak tesztet (n = 240) és egy nyílt vizsgálatot (n = 75) tartalmazott, összehasonlítva egy kiegészítő ranitidin csoportot (n = 170) és egy kontroll csoportot (n = 145). A súlyozott átlagos kezelés időtartama 15,8 hét volt (tartomány = 8–24 hét) (1. táblázat). Két RCT-t végeztek Kínában (n = 188), egyet Indiában (n = 75), egyet Iránban (n = 52).

A beteg jellemzői

A súlyozott átlagéletkor 32,4 év volt (tartomány = 28,6–38,1 év), a férfi betegek átlagos százalékos aránya 64% volt (tartomány = 52,5–89,3%), és a súlyozott átlagos betegség időtartama (két RCT-ben rendelkezésre álló adatok alapján) 13,15) 3,2 év volt (tartomány = 1,6–5,0 év) (1. táblázat). Az összes RCT-t fekvőbeteg-körülmények között végezték.

A kezelés jellemzői

A ranitidin súlyozott átlagos dózisa 339,5 mg/nap volt (tartomány = 150–600 mg/nap). Az összes vizsgálatban csak olyan betegek vettek részt, akik olanzapint kaptak. Az olanzapin súlyozott átlagos dózisa 19,1 mg/nap volt (tartomány = 5–30 mg/nap), a rendelkezésre álló adatok alapján három RCT-ben. 13,15,16

Minőségének értékelése

2. táblázat: GRADE elemzések: Kiegészítő ranitidin antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodáshoz.

2. táblázat: GRADE elemzések: Kiegészítő ranitidin antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodáshoz.

A négy RCT súlyozott átlagos teljes Jadad-pontszáma 3,9 (tartomány = 3–5) volt, és az összes vizsgálatot jó minõségûnek értékelték (Jaded-pontszám ≥3) (1. táblázat).

Elsődleges eredmények

A kontroll csoporthoz képest a ranitidin a BMI marginálisan szignifikáns csökkenésével járt (4 RCT 5 vizsgálati karral, n = 312; WMD: −1,08 kg/m 2; 95% CI: −2,15, −0,01; P = 0,05; I 2 = 94%) (2. ábra). A BMI-változás azonban szignifikáns volt még a kiugró 16 vizsgálat eltávolítása után is (n = 120; ES 2; 95% CI: −1,08, −0,07; P = 0,02; I 2 = 64%). Ezenkívül az alcsoportelemzés feltárta, hogy a statisztikai szignifikancia elveszett mind a nem kínai betegek (2 RCT 3 vizsgálati karral, n = 127), mind a kínai betegek (2 RCT, n = 185) esetében. Ezenkívül a ranitidint szedő betegek statisztikailag szignifikáns mértékben nem fogyottak, hanem csak trendet mutattak (3 RCT 4 vizsgálati karral, n = 260; WMD: -1,54 kg; 95% CI: −3,13, 0,04; I 2 = 78 %) (2. ábra) a kontroll csoporthoz képest. Mivel az elsődleges eredmények értékeléséhez csak négy, öt vizsgálati ággal rendelkező RCT került be, a tömeg változásával és a BMI-vel kapcsolatos publikációs elfogultság jelenlétét tölcsértábla vagy Egger-teszt elvégzésével nem lehetett meghatározni (26

2. ábra Ranitidin antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodáshoz: Erdei ábra a testtömeg és a testtömeg-index változásához. BMI, testtömeg-index; SD, szórás; IV, intervallum szórás; CI, konfidencia intervallum.

Másodlagos eredmények

A klinikai eredmények tekintetében csak egy RCT két vizsgálati karral használta a PANSS-t. A kiegészítő ranitidin-csoport a PANSS negatív tünetek pontszámai alapján felülmúlta a kontrollcsoportot (1 RCT, n = 75; WMD: -1,95; 95% CI: −3,62, −0,28; P = 0,02; I 2 = 0%) (3. ábra), de nem a PANSS összesített, pozitív vagy általános tüneti pontszámát tekintve (1 RCT, n = 75; WMD: −0,44-0,77; 95% CI: −3,88, 2,99; I 2 = 0%) (3. ábra).

3. ábra Ranitidin antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodáshoz: A klinikai hatékonyság erdei ábrázolása a pozitív és negatív szindróma skála (PANSS) pontszámának változásai alapján. SD, szórás; IV, intervallum szórás; CI, konfidencia intervallum.

A mellékhatások tekintetében a kiegészítő ranitidin ritkább álmossággal járt, mint a kontroll csoportban (3 RCT, n = 165; RR: 0,55; 95% CI: 0,35, 0,86; P = 0,008; I 2 = 0%; NNH = 6; 95% CI = 3, 100) (4. ábra). Az akathisia, a merevség, a remegés, a szájszárazság, a fejfájás és a székrekedés metaanalízise nem mutatott szignifikáns csoportkülönbséget (4. ábra).

4. ábra Ranitidin antipszichotikumok által kiváltott súlygyarapodáshoz: Erdei telek a nemkívánatos gyógyszerreakciókhoz. MH, Mantel – Haenszel.

Az egyik RCT 15 6% -os (2/35) abbahagyási arányról számolt be a ranitidin csoportban, szemben a kontroll csoport 3% -ával (1/33). A fennmaradó RCT-k nem jelentették a megszakítás arányát.

Vita

Legjobb tudomásunk szerint ez az első metaanalízis, amely megvizsgálja a kiegészítő ranitidin AP hatására kialakuló súlygyarapodásra gyakorolt ​​hatását. A kiegészítő ranitidin csoport a súlygyarapodás csökkenése és a negatív tünetek javulása terén felülmúlta a kontroll csoportot. Ezenkívül a ranitidint jól tolerálták. A ranitidin ezen pozitív hatásai alátámasztják azt a hipotézist, miszerint a hisztamin H2 receptor az étkezési magatartás és a súlyszabályozás lehetséges közvetítője. 27 Fontos, hogy a hatás jelentősége akkor is megmaradt, amikor az egyik kiugró értéket (ES 16-ot kizárták az elemzésből. Az alcsoport-elemzésben a kínai és nem kínai résztvevőkre vonatkozó szignifikáns eredmények hiánya a kis minta nagyságának tudható be, ami csökkentette a statisztikailag szignifikáns eredmények kimutatásának képessége.

Ebben a vizsgálatban a ranitidin csoport a negatív tünetek javulása szempontjából jobb volt a kontroll csoportnál (WMD = -1,95). Ennek oka lehet maga a ranitidin közvetlen gyógyszer-receptor-aktivitása. 13 A ranitidin viszonylag biztonságos és jól tolerálható skizofréniás betegeknél. Az álmosság (NNH = 6) ritkábban fordult elő a ranitidin csoportban, mint a kontroll csoportban, és egyéb ADR-ekben nem volt egyértelmű csoportkülönbség. A topiramát és a metformin szintén javíthatják az AP-vel kapcsolatos metabolikus mellékhatásokat. 6 Nem találtunk azonban head-to-head vizsgálatokat, amelyek skizofrén betegeknél összehasonlították volna a ranitidint és a topiramátot/metformint.

Korlátozások

Következtetések

A kiegészítő ranitidin hatékony és biztonságos megoldásnak tűnik a súlygyarapodás és a negatív tünetek kezelésére skizofréniás betegeknél. Az ehhez a metaanalízishez rendelkezésre álló kis számú tanulmány miatt az eredményeket előzetesnek kell tekinteni. A ranitidin súlyváltozásra és negatív tünetekre gyakorolt ​​hosszú távú hatásait további vizsgálatokkal kell megvizsgálni, továbbfejlesztett módszertan mellett. Ezenkívül szisztematikus felülvizsgálatok során meg kell vizsgálni a ranitidin más pszichiátriai rendellenességekben szenvedő betegek súlygyarapodásra gyakorolt ​​hatását.

Köszönetnyilvánítás

A tanulmányt a Macau Egyetem (SRG2014-00019-FHS; MYRG2015-00230-FHS; MYRG2016-00005-FHS) és a Guangzhoui Orvostudományi Egyetem Agykórháza (22016YFC0906302; 2014Y2-00105; 81671334) támogatta. A Makaói Egyetem és a Guangzhoui Orvostudományi Egyetem Agykórháza nem játszott szerepet a vizsgálat megtervezésében, az eredmények előállításában vagy értelmezésében, illetve a tanulmány publikálásában. Köszönetet mondunk Prof. Wiffennek (az Egyesült Királyság Cochrane Központjának oktatási igazgatója) és Dr. Jun Xia-nak (Cochrane Schizophrenia Group) a rendszeres áttekintő tanfolyamokért.

Ellentétes érdekek nyilatkozata

A szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenség.

Finanszírozás

Ez a kutatás nem kapott külön támogatást egyetlen finanszírozó ügynökségtől sem az állami, sem a kereskedelmi, sem a nonprofit szektorban.