A klinikai gasztrointesztinális kutatások jelenlegi és jövőbeli hatása a diabetes mellitus betegellátására

Timothy R Koch

Advanced Laparoscopic General and Bariatric Surgery Center, MedStar Washington Hospital Center és Georgetown University School of Medicine, Washington, DC 20010, Egyesült Államok. [email protected]

Timothy R Shope

Fejlett Laparoszkópos Általános és Bariatrikus Sebészeti Központ, MedStar Washington Kórház Központ és Georgetown Egyetemi Orvostudományi Kar, Washington, DC 20010, Egyesült Államok

Michael Camilleri

Gasztroenterológiai és Hepatológiai Osztály, Mayo Clinic, Rochester, MN 55905, Egyesült Államok

Az Országos Egészségügyi Intézet támogatásával támogatott, R01-DK67071 sz .

Levelezés: Timothy R Koch, orvos, orvos, professzor, Fejlett Laparoszkópos Általános és Bariatrikus Sebészeti Központ, MedStar Washington Kórház Központ és Georgetown Egyetemi Orvostudományi Kar, POB South, Suite 301, 106 Irving Street, NW, Washington, DC 20010, Egyesült Államok. [email protected]

Telefon: + 1-202-8777788 Fax: + 1-877-6808198

Absztrakt

Alap tipp: Az elhízás világszerte továbbra is növekszik. A késleltetett gyomorürülés és a gyomor befogadásának károsodása a felső emésztőrendszeri tüneteket eredményezi a belső ideg és a pacemaker diszfunkciója révén. A glikémiás kontroll korlátozott hatással van a gyomor ürítésére diabéteszes gasztroparézisben. A cukorbetegség hasnyálmirigy-hormonokkal és inkretinekkel történő kezelése gátolja a gyomor kiürülését, csökkenti a hiperglikémiát és megkönnyíti a fogyást. A metaanalízis azt mutatja, hogy a glukagonszerű peptid-1 analóg, a liraglutid, az elhízás két leghatékonyabb kezelésének egyike. A bariatrikus műtét és az endoszkópos beavatkozások hatékonyak cukorbetegség és elhízás esetén, de hosszú távú nyomon követésre van szükség az endoszkópos beavatkozásokhoz, valamint az újabb bariatrikus eljárásokhoz. A láthatáron a gyomor-bélrendszer működésére irányuló kombinált terápiák ígéretesnek tűnnek ezekre az indikációkra.

BEVEZETÉS

Egy nemrégiben végzett, 195 országra kiterjedő nemzetközi tanulmány szerint az elhízás elterjedtsége több mint 70 országban megduplázódott 1980 óta [1]. Az elhízás gyakoriságának ez a világméretű emelkedése támogatja a fokozott kölcsönhatás szükségességét a gyomor-bélrendszeri orvoslás/műtét és a diabetes mellitus területén folyó klinikai kutatások között. A cukorbetegség, az elhízás és a metabolikus szindróma szempontjából számos klinikailag releváns előrelépés történt, ami a gyomor-bélrendszeri kutatásból származik. Ezek az előrelépések tartalmazzák a farmakológiai vagy orvosi ellátás, az endoszkópos eljárások és a bariatrikus sebészeti eljárások újabb információit.

A cukorbetegség szempontjából legizgalmasabb emésztőrendszeri kutatási területek a gyomorra és a fogyásra összpontosulnak, a hiperglikémia megoldásának és/vagy a diabetes mellitus másodlagos szövődményeinek megelőzésének céljaival. A folyamatban lévő vizsgálatok a gyomorra összpontosítottak, mert a cukorbetegségben szenvedő betegeknél felső gasztrointesztinális tünetek jelentkeznek, beleértve a gasztroparézis szindrómáját is. Ezen túlmenően a gyomorba irányuló farmakológiai kezelések és bariatri eljárások voltak az elhízás leghatékonyabb kezelései. Ezeknek a klinikai gasztrointesztinális kutatási megfigyeléseknek valószínűsíthetően hatással vannak a cukorbetegség és/vagy az elhízás betegellátására, és ezáltal javulhatnak a betegek eredményei.

A DASBETES MELLITUS FELSŐ GASTROINTESTINÁLIS TÜNETÉVEL ÉS A GYIKEMIKUS ELLENŐRZÉSÉVEL KAPCSOLATOS ÉSZREVÉTELEK

A késleltetett gyomorürülés a felső emésztőrendszeri tünetekkel jár

A szakirodalom szisztematikus áttekintése, beleértve a 92 gyomorürítési vizsgálatot (26 légzési teszt, 62 szcintigráfia, 1 ultrahang és 3 vezeték nélküli motilitási kapszula), összefüggést mutat az optimálisan mért késleltetett gyomorürülés és a felső gyomor-bél tünetei között [2]. E tanulmányok közül huszonöt szolgáltatott kvantitatív adatokat a metaanalízishez (15 szcintigráfiai tanulmány 4056 résztvevőt és 10 lélegzetvizsgálati tanulmány 2231 résztvevőt vett be). Az optimális gyomorürítési teszt módszertan alkalmazásával végzett vizsgálatok kiértékelésével szignifikáns összefüggések mutatkoztak a gyomor ürítése és az émelygés, hányás, hasi fájdalom és korai jóllakottság/teltség között a felső gyomor-bélrendszeri tünetek esetén; gyomorürülés és korai jóllakottság/teltség diabéteszes betegeknél; valamint a gyomor kiürülése és hányinger gastroparesisben szenvedő betegeknél.

A gyomor motoros funkciói és egyéb jellemzői a felső gyomor-bélrendszeri tünetekkel rendelkező cukorbetegeknél

108 diabetes mellitusban szenvedő felnőtt beteg közül (60,2% nő; medián életkor 49,0 év; 71,3% 2-es típusú cukorbetegség; egyharmad inzulinfüggő, medián hemoglobin A1C 6,7%) és felső gasztrointesztinális tünetekkel, a diabéteszes triopathia (perifériás neuropathia, nephropathia és retinopathia) a bemutatás idején ritkák voltak [3]. Az émelygés volt a leggyakoribb tünet (80,6%). A gyomorürülés 37% -nál gyors, 19% -nál lassú volt. A gyomor elhelyezkedése 39% -ban rendellenes volt. A 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek 28% -ánál normális volt a gyomor elhelyezkedése és a gyomor kiürülése, és 40,3% -ánál egy óra alatt felgyorsult a gyomor ürítése. Ezek a megfigyelések hangsúlyozzák e funkciók mérésének fontosságát felső gasztrointesztinális tünetekkel rendelkező betegeknél a kezelés individualizálása érdekében, például dopamin D2 antagonistával vagy 5-hidroxi-triptamin receptor (5-HT4) agonistával késleltetett gyomorürülés és 5 HT1A agonista károsodott gyomorpanaszok esetén.

Hisztopatológiai jellemzők és expresszió a gyomor motoros funkcióiban szerepet játszó belső mechanizmusokban

A teljes vastagságú gyomorbiopsziák és az immunfluoreszcencia fénymikroszkópos vizsgálatán alapuló különböző morfológiai vizsgálatokban bizonyíték van a pacemaker sejtek repertoárjának csökkenésére (a Cajal [4,5] intersticiális sejtjei és a trombocita eredetű növekedési faktorra pozitív fibroblaszt-sejtek) alfa [6]), csökkent az nNOS-t expresszáló idegsejtek száma [4], és csökkent az M2-makrofágok száma, amelyek normálisan expresszálják a mannóz-receptorokat (CD206) és a hem-oxigenáz-1-et, közvetítik a sejtek helyreállítását és gyulladáscsökkentő szerepet töltenek be [5]. ]. Más vizsgálatok a CD68 immunociták növekedését mutatják, ami ezen ingerlési mechanizmusok immun által közvetített károsodására utal [6], és ez súlyosbodhat a vagális denerváció jelenlétében, amely a régóta fennálló 1-es típusú diabetes mellitus gyakori folytatása. Normál esetben az efferens vagus ideg jelzi a noradrenalin felszabadulását a lépidegekből, aktiválva a T-sejteken, valamint a makrofágokon és más immunsejteken expresszált β2-adrenerg receptorokat, elnyomva a gyulladásgátló citokinek felszabadulását [7]. Összefoglalva, a vagális neuropathia, az intrinsic neuropathia és az immunmoduláció kölcsönhatását kombinált tényezőknek tekintik, amelyek a gyomor motilitási rendellenességéhez vezetnek.

A hiperglikémia szerepe a diabéteszes gasztroparézisben

A hiperglikémia szerepe a diabéteszes gasztroparézisben nem világos. Egyrészt epidemiológiai bizonyítékok vannak a glikémia és a felső gasztrointesztinális tünetek összefüggésére [8], a rossz glikémiás kontroll dokumentálása a cukorbeteg gastroparesis súlyosbodása miatt kórházba került betegek 36% -ánál [9], a vese- és hasnyálmirigy-transzplantációk javítják a gyomor ürülését. és a kapcsolódó emésztőrendszeri tünetek [10]. Ezzel ellentétben a hemoglobin A1C nem volt statisztikailag szignifikáns előrejelzője a szilárd anyagok rendellenes (normális) gyomorürítésének egy 129 betegből álló vizsgálatban [11], és a hosszú távú vércukorszint-kontrollnak nem volt szignifikáns hatása a gyomorürülésre 2-es típusú diabetes mellitusban. [12].

A gyomor kiürülésének szerepe a glikémiás kontrollon

AZ ELNÖKSÉG GASTROINTESTINÁLIS HORMONJÁVAL KAPCSOLATOS ÉSZREVÉTELEK

A gyomor ürítésének szerepe a GLP-1 analógok jótékony hatásaiban

A liraglutid, egy hosszú hatású glukagon-szerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonista, elhízás kezelésére engedélyezett; a liraglutid hatásmechanizmusait azonban nem teljesen értik, ezek magukban foglalják a jóllakottság növekedését, a nyugalmi energiafelhasználás növekedését és az agy étvágyközpontjaira gyakorolt közvetlen hatásokat [17]. Egy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos szubkután liraglutid (3,0 mg) vizsgálatban 40 betegnél a Mayo Klinikán a liraglutid késleltette a szilárd anyagok gyomorürülését 5 hét és 16 hét után, és szignifikánsan nagyobb volt a súlycsökkenés és alacsonyabb a tápanyagital a maximális tolerált térfogat eléréséhez a liraglutid csoportban, mint a placebo csoportban. A liraglutid súlycsökkenésre gyakorolt hatása a szilárd anyagok gyomorürülésének késleltetésével jár, és a gyomor ürítésének mérése (pl. 5 hetes kezelésnél) a válaszkészség biomarkere lehet, és segíthet kiválasztani az egyéneket a tartós kezelés érdekében ebben az osztályban. kábítószer [18].

Úgy tűnik, hogy a GLP-1 receptor agonista súlycsökkenésre gyakorolt hatását nem befolyásolja az olyan metabolikus rendellenességek jelenléte, mint a 2-es típusú cukorbetegség. Van azonban bizonyíték arra, hogy a liraglutid és a gyomorürülés késleltetése okozta súlycsökkenés szignifikáns összefüggést mutat [18].

Incretin kombinációk az elhízás ellen

Az inkretin és a hasnyálmirigy hormonjai [például amilin, glükagon, glükózstimulált inzulinotróp peptid (GIP), GLP-1 és peptid tirozin tirozin (PYY)] általában gátolják a gasztrointesztinális traktus felső működését [19] vagy a szekréciót (pl. Oxyntomodulin). Sőt, ezek közül a hormonok közül sok központi hatással is jár, amelyek csökkentik az étvágyat [20], és egyesek (pl. GLP-1 analógok vagy GLP-1 receptor agonisták) hatékonyak az elhízás kezelésében [21].

Az elhízás összefüggésében számos kombinált inkretin hormont teszteltek. A GLP-1 és glükagon együttes alkalmazása emberekben növelte az energiafelhasználást és csökkentette az élelmiszer-bevitelt [22,23]. Egy unimolekuláris kettős inkretin, amely PEGilált GLP-1 és GIP koagonistákból áll, maximalizálja az anyagcsere előnyeit rágcsálókban, majmokban és emberekben [24].

A GLP-1 és a PYY3-36 kombinációja szintén szinergikus hatásokat fejt ki, az étkezés 30,4% -kal csökken a placebóhoz képest, és több, mint az egyes hormonok összege egymástól függetlenül, ami szinergikus hatásra utal [25]. Akut, folyamatos, szubkután infúziót 10,5 óra/nap GLP-1, PYY és oxyntomodulin (összefoglalva GOP) formájában olyan adagokban adtak be, amelyek megismétlik az étkezés utáni szinteket, amelyeket a Roux-en-Y gyomor bypass után figyeltek meg egy placebo-kontrollos, crossover vizsgálatban. . A GOP csökkentette az élelmiszer-bevitelt, átlagosan 32% -kal csökkentette a nyugalmi energiafelhasználás jelentős megváltoztatását [26].

Kombinált bariatrikus endoszkópia farmakoterápiával

Egy tanulmány összehasonlította az intragasztrikus léggömb hatásait 64 betegnél, összehasonlítva a ballon és a liraglutid kombinációjával, legfeljebb 1,8 mg/d-ig, 44 betegnél a kiindulási testtömeg-index (BMI) alapján. A ballon eltávolítása után az átlagos súlyvesztés 8,3 kg-mal volt nagyobb a ballon plusz liraglutid csoportban, mint a ballon önmagában csoportban, és az előny 6 hónappal ballon eltávolítás után is fennmaradt a liraglutidot kapó csoportban [27].

BARIATRIKUS ENDOSZKÓPI ELJÁRÁSOK

Az elhízás és a cukorbetegség kezelésére szolgáló endoszkópos beavatkozások fejlesztése két területre összpontosított (1. táblázat, 1. táblázat), az intraluminális eszközök elhelyezésére és az intraluminalis varrásokra [28,29].

Asztal 1

Bariatrikus endoszkópos eljárás

Intraluminális eszközök

Gyomortáji léggömb

Orbera a

Alakítsa át a

Obalon a

Duodeno-jejunal bypass hüvely (EndoBarrier)

Aspirációs terápia (AspireAssist)

Intraluminális varrás

Endoszkópos hüvely gasztroplasztika

Transzorális gasztroplasztika

Intraluminális eszközök

Az AspireAssist (Aspire Bariatrics, Porosz király, Pennsylvania, Egyesült Államok) az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága jóváhagyta 2016-ban. Speciális aspirációs cső (mind az intragasztrikus részben lyukakkal, amelyek lehetővé teszik az aspirációt, mind a bőr portját) perkutánan helyezzük el a felső endoszkópián az egyén gyomrába. A gyomortartalmat ezután 20 perccel több mint 200 kcal tartalmú étkezés után szívják fel. Egy nemrégiben végzett, az aspirációs csövet vizsgáló európai vizsgálat a hemoglobin A1C csökkenését írta le a kiindulási 7,8% -ról 6,8% -ra csak az elhelyezés utáni 1 évben, és az átlagos súlyveszteség 19,2% -kal az elhelyezés után 4 évvel [35].

A fent leírtak szerint ezeknek az endoszkópos eszközöknek hosszú távú fogyás és anyagcsere-eredmények nem állnak rendelkezésre. Ezért a cukorbetegségben szenvedő, elhízott egyének kezelésében betöltött szerepük még meghatározatlan.

Intraluminális varrás

BARIATRIKUS MŰTÉT

Bariatrikus sebészeti beavatkozások

A bariatrikus sebészeti eljárások összehasonlítása. A felső rajzfilm az állítható gyomorszalagot ábrázolja, amely korlátozza a betegek által a műtét után elfogyasztott ételek típusait. A középső rajz a függőleges hüvelyes gasztrektómiát ábrázolja, amely korlátozza a betegek által a műtét után elfogyasztott ételek mennyiségét. Az alsó rajzfilm a Roux-en-Y gyomor bypass-t ábrázolja, amely korlátozza az elfogyasztott ételek mennyiségét, megváltoztathatja a makrotápanyagok felszívódását és megváltoztathatja a bél inkretinek felszabadulását (Reprodukció a Nature Publishing Group engedélyével Bal et al. Nature Rev Endocrinol 2012; 8.: 544-556).

Hosszú távú halálozás bariatrikus műtét után

A bariatrikus műtétek potenciális jelentőségét cukorbetegségben szenvedő egyénekben jól nyilvánosságra hozták egy 2007-es jelentés nyomán, amely szerint 7,1 éves átlagos nyomon követést követően a gyomor bypass műtéten átesett egyének 40% -kal csökkentek a kiigazított hosszú távú halálozásban % cukorbetegség esetén) a kontroll csoporthoz képest [43]. Ezt a mérföldkőnek számító tanulmányt alátámasztották a svéd elhízott alanyok vizsgálatában a csökkent halálozási arány a szokásos 16 éves ellátáshoz képest [44]. Egy izraeli országos tanulmány szerint a bariatrikus műtétek átlagosan 4,5 éves nyomon követése alapján kimutatták, hogy az összes okból bekövetkező halálozás alacsonyabb a szokásos elhízáskezeléshez képest [45]. Végül az American National Health and Nutrition Examination Survey egyik nemrégiben végzett vizsgálatában beszámoltak arról, hogy a bariatrikus műtét a halálozás jelentős csökkenését eredményezheti az Egyesült Államok elhízott lakosságában [46].

Hosszú távú súlyvesztés bariatrikus műtét után

2. táblázat

Hosszú távú súlyvesztés bariatrikus műtét után