Krónikus betegségek anorexia/cachexia: szerepet játszik a TGF-β család MIC-1/GDF15 citokinjében

St Vincent Alkalmazott Orvosi Kutatóközpont, St Vincent Kórház és UNSW, 2010 Sydney, NSW

Idegtudományi Kutatási Program, Garvan Orvostudományi Kutató Intézet, 2010 Sydney, NSW

A Bodeni Elhízás, Táplálkozás, Testmozgás és Étkezési Zavarok Intézete, Sydney Egyetem, 2006 Sydney, NSW

St Vincent Alkalmazott Orvosi Kutatóközpont, St Vincent Kórház és UNSW, 2010 Sydney, NSW

Idegtudományi Kutatási Program, Garvan Orvostudományi Kutató Intézet, 2010 Sydney, NSW

A Bodeni Elhízás, Táplálkozás, Testmozgás és Étkezési Zavarok Intézete, Sydney Egyetem, 2006 Sydney, NSW

St Vincent Alkalmazott Orvosi Kutatóközpont, St Vincent Kórház és UNSW, 2010 Sydney, NSW

Absztrakt

Bevezetés

Az étvágyszabályozás áttekintése

Az energia homeosztázis szabályozása összetett és szigorúan ellenőrzött folyamat. Ugyanakkor az élelmiszer-hozzáférhetőség és az elhízáshoz vagy súlyos fogyáshoz és kachexiához vezető betegségfolyamatok által is módosítható (1. ábra). Az egyik molekula, amely betegségben túlzottan expresszálódik és képes az étvágy módosítására, a TGF-β szupercsalád citokin, MIC ‐ 1/GDF15 10 .

Az étvágyat és a testtömeget szabályozó szisztémás fiziológiai és betegségekkel kapcsolatos tényezők áttekintése

MIC ‐ 1/GDF15 az étvágyszabályozásban és az étvágytalanságban/cachexiában

A MIC ‐ 1/GDF15 egy 25 kDa diszulfidhoz kapcsolt dimer stresszválasz-fehérje 11, amely minden egyén vérkeringésében jelen van, normál tartományban 150–1,150 pg/ml 12, 13. Míg a szintézis fő helyszíne valószínűleg a máj, kis mennyiségben kifejeződik a tüdőben, a vesében és a zsírszövetben is. Ezen alaptermelés mellett expresszióját a legtöbb sejtben és szövetben fokozza gyulladás, sérülés és rosszindulatú daganat 14. Sok rák nagy mennyiségű MIC ‐ 1/GDF15 15-t, 16-ot választ ki, és a biológiai, genetikai és in vitro adatok ezt a rák előrehaladásában és kimenetelében vonják maguk után. Például a prosztata, az emlő és a vastagbél metasztatikus daganatai jelentősen túlexpresszálják a MIC ‐ 1/GDF15-et, ami szérumszintjének jelentős növekedését eredményezi, néha 100 000 pg/ml fölé 15. Ezenkívül diagnosztikailag hasznos összefüggések vannak a szérum MIC ‐ 1/GDF15 szintje és sok rák között, beleértve a vastagbél 18, a prosztata 19 - 21 prosztata és a 22, 23 hasnyálmirigy. Továbbá a MIC ‐ 1/GDF15 módosíthatja a tumor viselkedését in vivo és in vitro (áttekintve 14, 16, 17). Vizsgálataink azt is jelzik, hogy a megemelkedett szérum MIC ‐ 1/GDF15, legalábbis bizonyos esetekben, közvetlenül okozza a rák anorexiáját/cachexiáját, az alábbiak szerint.

Kísérleti adatok állatmodellekből

Felfedeztük, hogy a MIC ‐ 1/GDF15 túlexpresszáló daganatokkal xenograftolt egerek kachektikusak lettek 10, a súlyvesztés mértéke arányos a szérum MIC ‐ 1/GDF15 szintjének emelkedésével. Ezen túlmenően ezt a súlycsökkenést teljesen meg lehet fordítani a MIC ‐ 1/GDF15 elleni monoklonális antitestekkel, és szubkután rekombináns MIC ‐ 1/GDF15 közvetlen injekcióval reprodukálni. Ezekben az egerekben a testsúlycsökkenéssel járó minimális MIC ‐ 1/GDF15 szérumkoncentráció körülbelül 5 ng/ml volt, jóval a fejlett rákos betegeknél tapasztalt szérumszint-tartományon belül. Ezekkel a megállapításokkal összhangban a MIC-1/GDF15-t túlzott mértékben expresszáló transzgénikus egerek súlya kevesebb, mint 10, 24, 25, és a MIC-1/GDF15 germline génből törölt egerek súlya nagyobb, mint szingén kontrolljaik 26 .

Emberi vizsgálatok adatai

Legjobb tudomásunk szerint a MIC ‐ 1/GDF15 az egyetlen feltételezett kórokozó a rákos anorexia/cachexia esetében, amely esetében közvetlen összefüggést lehetett azonosítani a növekvő szérumszint és a testtömeg mértéke között. A MIC-1/GDF15 anorexigén hatására utaló, kísérleti állatokon végzett erőteljes adatokkal együtt a MIC-1/GDF15 szérumkoncentrációjának bizonyos emberi betegségekben tapasztalható emelkedése arra utal, hogy a MIC ‐ 1/GDF15 az anorexia/cachexia oka. Nem valószínű azonban, hogy ez az egyetlen ok. A magas szintű MIC ‐ 1/GDF15 szérumszinttel és korai cachexiában szenvedő betegek számára megcélzott MIC ‐ 1/GDF15 elleni antitestek felhasználásával végzett humán vizsgálatoknak egyértelműen be kell bizonyítaniuk ennek a molekulának az emberi betegségben betöltött szerepét, és meg kell állapítani, hogy a molekula célzása hatékony terápiás stratégia.

Játszik-e a MIC ‐ 1/GDF15 a fiziológiai étvágyszabályozásban?

A megemelkedett szérum MIC ‐ 1/GDF15 szintnek a táplálékfelvételhez és a testtömeghez való viszonya felveti a kérdést, hogy a normál fiziológiai tartományban lévő szintje szerepet játszik-e az ételbevitel, a testsúly vagy az anyagcsere szabályozásában. Jelenleg kevés közvetlen bizonyíték áll rendelkezésre a következtetések levonásához, és hogy a rendelkezésre álló kevés bizonyítékot nehéz-e értelmezni. Azonban a MIC ‐ 1/GDF15 gén kiütési egerek súlya nagyobb, mint a szinogén vad típusú egerek 26. Embereknél az elhízás vagy a BMI és a szérum MIC-1 koncentráció közötti kapcsolat meghatározását bonyolítja a szérumszintjének számos más potenciális modulátora. Szérumszintje a normális tartományon belül magasabb az elhízásban, talán azért, mert adipokin, vagy a gyulladásos sejtek által termelt termelés miatt, amelyek általában a zsírszövetekben találhatók 37, 38. Ezenkívül az elhízás az inzulinrezisztenciával társul, ami emeli a MIC-1/GDF15 szérumszinteket 37, 38 is .

Következtetés

A rák anorexia/cachexia etiológiája multifaktoriális. Legalább olyan etiológiai tényezőkkel jár, mint a depresszió, a rákterápia mellékhatásai és a gyomor-bél traktus mechanikai zavara. Valószínűleg olyan mediátorokat is bevon, amelyeket vagy a tumorsejtek, vagy a tumor mikrokörnyezetében lévő más sejtek választanak ki. Ide tartozhatnak az anorexigén fehérjék, mint a MIC ‐ 1/GDF15, a citokinek, amelyek elsődleges hatása az izomra hat, például a miosztatin, és esetleg néhány gyulladáscsökkentő citokin, például az IL6 és a TNF-α. Annak ellenére, hogy a kísérleti állatokban anorexiát/cachexiát okozni képes utak gyorsan növekszik, nagyon korlátozott bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy mely utak váltanak ki a szövődményhez kapcsolódó betegségekkel járó betegekben. Ideális esetben, függetlenül a feltételezett mediátortól, elvárható, hogy bizonyítani tudja: (1) hasonló szérumszinteket a betegségben, mint azok, amelyek kísérleti állatokban képesek anorexiát/cachexiát kiváltani, és (ii) korrelációt a betegeknél annak szérumszintje és az anorexia/cachexia paraméterei. Végül azonban a feltételezett mediátor fontosságának legjobb tesztje az lesz, hogy eltávolítása vagy gátlása emberi betegségben megfordítja az anorexiát/cachexiát.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát részben az Ausztrál Nemzeti Egészségügyi és Orvosi Kutatási Tanács (NHMRC) támogatta. A DAB-ot egy NHMRC ösztöndíj támogatja. A kézirat készítői igazolják, hogy betartják a szerzőség és a Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle 39 publikációjának etikai irányelveit. .

Összeférhetetlenség

Breit professzor és Dr. Brown a Szent Vincent Kórház tulajdonában álló szabadalmak feltalálói, amelyek meghatározzák a MIC ‐ 1/GDF15 szerepét az anorexia/cachexia terápiájában.