Magasan keringő Ghrelin: a Hyperphagia és az elhízás lehetséges oka Prader-Willi-szindrómában

Angelo DelParigi, Matthias Tschöp, Mark L. Heiman, Arline D. Salbe, Barbora Vozarova, Susan M. Sell, Joy C. Bunt, P. Antonio Tataranni, Magasan keringő Ghrelin: A Hyperphagia és az elhízás lehetséges oka Prader-Willi-szindrómában, The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 87. évfolyam, 12. szám, 2002. december 1., 5461–5464. Oldal, https://doi.org/10.1210/jc.2002-020871

hyperphagia

Absztrakt

A Prader-Willi-szindróma (PWS) egy 10 000–16 000 élveszületés közül 1-ben előforduló genetikai rendellenesség, amelyet túlzott étvágy, progresszív súlyos elhízás, valamint alacsony testalkat és szellemi retardáció jellemez. A legtöbb betegnek GH-hiánya és hipogonadotrop hipogonadizmusa van. A hyperphagia és a rendellenes GH-szekréció okai nem ismertek. Meghatároztuk, hogy a ghrelin, egy új, orexigén tulajdonságokkal rendelkező GH-szekretagóg PWS-ben emelkedett-e, megmértük az éhomi plazma ghrelin-koncentrációt; testösszetétel (kettős energiájú röntgenabszorpciós módszer); éhség (vizuális analóg skála) szubjektív értékelése hét alanynál (6 férfi és 1 nő; életkor, 26 ± 7 év; testzsír, 39 ± 11%, átlag ± sd) PWS-vel (diagnózis genetikai teszttel megerősítve) és 30 egészséges alanyok (referenciapopuláció, 15 férfi és 15 nő; életkor, 32 ± 7 év; testzsír, 36 ± 11%) egy éjszakán át éheztek. Minden alany súlystabil volt legalább 6 hónapig a vizsgálatba való felvétel előtt. Az átlagos plazma ghrelin-koncentráció magasabb volt a PWS-ben, mint a referenciapopulációban (307 ± 164 vs. 109 ± 24 fmol/ml; P

Nemrégiben kimutattuk, hogy az új ghrelin hormon, amelyet túlnyomórészt a gyomor választ ki, fokozza az adipozitást a táplálékbevitel növelésével és a rágcsálók zsírfelhasználásának csökkentésével, amely hatás független a hormon GH-szekréciót stimuláló képességétől (8, 9 ). A ghrelin antiszérum intracerebroventrikuláris beadása csökkenti a rágcsálók táplálékfelvételét, ami azt jelzi, hogy az endogén ghrelin központi szerepet játszik az energiamérleg szabályozásában (8). A plazma ghrelin koncentrációja minden étkezés előtt növekszik, és tápanyagbevitel után csökken (10, 11), ami arra utal, hogy szerepet játszik az étkezés megkezdésében. A plazma ghrelin szintje alacsonyabb az elhízottaknál a sovány egyedekhez képest (12), ami arra utal, hogy az energiaegyensúly akut és krónikus változásai egyaránt befolyásolják a keringő ghrelin koncentrációt. A perifériás ghrelin adagolása a fiziológiai tartomány közelében lévő dózisokban növeli az étvágyat és az ételt az embereknél (13, 14), jelezve, hogy a ghrelin perifériás jel az agy felé az ételbevitel ösztönzésére.

Feltételeztük, hogy mivel a ghrelin befolyásolja az étvágyat és a GH szekréciót, amelyek mindkettő rendellenes a PWS-ben, zavart ghrelin-szekréció jelen lehet ebben az állapotban. Itt közöljük, hogy a ghrelin éhomi plazmakoncentrációja magasabb volt a PWS-ben az egészséges kontrollokhoz képest.

Tantárgyak és módszerek

Valamennyi alany részt vett az elhízás patogenezisének vizsgálatában az Országos Egészségügyi Intézet (Phoenix, AZ) Klinikai Diabétesz és Táplálkozás Szekciójában. A PWS-ben szenvedő alanyok szintén részt vettek az éhség, az ízlés és a jóllakottság neuroanatómiai összefüggéseinek vizsgálatában (15). A referenciapopuláció néhány adatát (15 férfi és 15 nő; életkor, 32 ± 7 év; testzsír, 36 ± 11%) korábban közzétették (12, 16). Öt kontroll alanyból álló csoportot (4 férfit és 1 nőt; életkor, 33 ± 7 év; testzsír, 28 ± 7%), akiket hosszan tartó böjtöt hajtottak végre (17), néhány elemzés során szintén figyelembe vették. A PWS-n kívül az alanyok egészségesek voltak, és semmilyen gyógyszert nem szedtek, amint azt a kórtörténet, a fizikai vizsgálat és a laboratóriumi szűrővizsgálatok meghatározták. A PWS-betegek körében (1. táblázat) a 3. alany tesztoszteron-cypionátot (200 mg/hó) szedett 14 napig a felvétel előtt, a 4. alany pedig rekombináns GH-t (2,55 mg/d) 19 hónapig a felvétel előtt. Valamennyi alany súlyfelvétele stabil volt legalább 6 hónapig a felvétel előtt.

Hét felnőtt PWS-ben szenvedő egyén jellemzői

Tantárgy . Nem. Kor (év). Súly (kg). Magasság (cm). Testzsír (%) . Ghrelin (fmol/ml). Genetikai teszt .
1 M 27. 49 152 19. 616 Metilezési vizsgálat
2 M 32 62 165 36 367 HAL
3 M 18. 90 178 39 360 HAL
4 M 19. 81. 170 47 297 HAL
5. M 38 65 149 48 196 Metilezési vizsgálat
6. M 27. 70 156 33 181 Metilezési vizsgálat
7 F 20 87 156 52 133 HRCA
Átlag ± sd 25,9 ± 7,4 71,9 ± 14,7 161 ± 10 39 ± 11 307 ± 164
Tantárgy . Nem. Kor (év). Súly (kg). Magasság (cm). Testzsír (%) . Ghrelin (fmol/ml). Genetikai teszt .
1 M 27. 49 152 19. 616 Metilezési vizsgálat
2 M 32 62 165 36 367 HAL
3 M 18. 90 178 39 360 HAL
4 M 19. 81. 170 47 297 HAL
5. M 38 65 149 48 196 Metilezési vizsgálat
6. M 27. 70 156 33 181 Metilezési vizsgálat
7 F 20 87 156 52 133 HRCA
Átlag ± sd 25,9 ± 7,4 71,9 ± 14,7 161 ± 10 39 ± 11 307 ± 164

M, férfi; F, nő; FISH, fluoreszcencia in situ hibridizáció; HRCA, nagy felbontású kromoszómaelemzés.

Hét felnőtt PWS-ben szenvedő egyén jellemzői

Tantárgy . Nem. Kor (év). Súly (kg). Magasság (cm). Testzsír (%) . Ghrelin (fmol/ml). Genetikai teszt .
1 M 27. 49 152 19. 616 Metilezési vizsgálat
2 M 32 62 165 36 367 HAL
3 M 18. 90 178 39 360 HAL
4 M 19. 81. 170 47 297 HAL
5. M 38 65 149 48 196 Metilezési vizsgálat
6. M 27. 70 156 33 181 Metilezési vizsgálat
7 F 20 87 156 52 133 HRCA
Átlag ± sd 25,9 ± 7,4 71,9 ± 14,7 161 ± 10 39 ± 11 307 ± 164
Tantárgy . Nem. Kor (év). Súly (kg). Magasság (cm). Testzsír (%) . Ghrelin (fmol/ml). Genetikai teszt .
1 M 27. 49 152 19. 616 Metilezési vizsgálat
2 M 32 62 165 36 367 HAL
3 M 18. 90 178 39 360 HAL
4 M 19. 81. 170 47 297 HAL
5. M 38 65 149 48 196 Metilezési vizsgálat
6. M 27. 70 156 33 181 Metilezési vizsgálat
7 F 20 87 156 52 133 HRCA
Átlag ± sd 25,9 ± 7,4 71,9 ± 14,7 161 ± 10 39 ± 11 307 ± 164

M, férfi; F, nő; FISH, fluoreszcencia in situ hibridizáció; HRCA, nagy felbontású kromoszómaelemzés.

A PWS diagnózisát genetikai vizsgálattal igazolták a felvétel előtt. A cukorbetegséget orális glükóz-tolerancia teszttel kizárták (18). A nőket a menstruációs ciklusuk follikuláris szakaszában vizsgálták. A jegyzőkönyvet az Országos Cukorbetegség és Emésztőrendszeri és Vesebetegségek Intézetének és az Indiai Egészségügyi Szolgálatnak az intézményi felülvizsgálati testületei hagyták jóvá, és minden alany írásbeli beleegyezést adott a részvétel előtt. Független tanácsadókból álló csoport (azaz pszichiáterek és pszichológusok, akik közvetlenül nem kapcsolódnak a tanulmányhoz) mindegyik tantárgyat PWS-sel értékelte, hogy felmérje az összes kísérleti eljárás megértésének és a tájékozott beleegyezésnek a kompetencia szintjét. Továbbá, mielőtt beleegyeztek volna, a PWS-ben szenvedő személyek megnéztek egy videokazettát, amely részletesen leírta a vizsgálat főbb eljárásait.

A plazma glükózkoncentrációkat glükóz-oxidáz módszerrel határoztuk meg (Beckman Instruments, Fullerton, CA). A plazma ghrelin-koncentrációkat a kereskedelemben kapható RIA (Phoenix Pharmaceuticals, Inc., Mountain View, CA) alkalmazásával határoztuk meg, az előzőekben leírtak szerint (12). A PWS-ben szenvedő betegek magas ghrelin-koncentrációja miatt a ghrelin-t többféle hígításban mértük 1: 1 és 1:20 között, hogy biztosítsák a mérések érvényességét és reprodukálhatóságát. Ezen minták átlagos linearitása 80% és 143% között volt 1: 5 és 1:10 hígítás esetén. Az összes minta végső mérését egy assay-ben 1: 7 hígítás alapján hajtottuk végre, amely várhatóan az RIA ED50-hez (57,6 fmol/ml) közeli koncentrációkat generált.

A statisztikai elemzéseket a SAS Intézet (Cary, NY) eljárásaival végeztük. Az eredményeket ± ± SD átlagként adjuk meg, hacsak másképp nem jelezzük. A PWS-ben szenvedő egyének és a referenciapopuláció közötti különbségeket általános lineáris regresszió-analízissel teszteltük a testzsír százalékának kiigazításával. A plazma ghrelin koncentráció és az éhség szubjektív értékelésének kapcsolatát Spearman rang korrelációs elemzéssel értékeltük. Az étkezésre adott válaszként a plazma ghrelin koncentrációjának változását az ANOVA ismételt mérésekhez tesztelte.

Eredmények

A PWS-ben szenvedő hét alany jellemzőit az 1. táblázatban mutatjuk be. Az éhomi plazma ghrelin-koncentrációk negatívan korreláltak az adipozitással mind a PWS-ben szenvedő egyénekben (r = −0,81; P = 0,027), mind a referenciapopulációban (r = −0,49; P = 0,006; 1. ábra, fent). Az átlagos éhomi plazma-ghrelin-koncentráció magasabb volt a PWS-ben szenvedő betegeknél a referenciapopulációhoz viszonyítva (307 ± 164 vs. 109 ± 24 fmol/ml; P 1. ábra, alul). Szuggesztív bizonyítékokat találtunk az éhomi plazma ghrelin-koncentráció és az éhség szubjektív értékelése közötti pozitív korrelációra (2. ábra). PWS-ben szenvedő betegeknél a plazma átlagos ghrelin-koncentrációja nem különbözött 2 ml és ugyanolyan folyékony étkezés elegendő mennyiségének bevétele előtt és után (ghrelin-koncentráció: 307 ± 164 vs. 306 ± 205 vs. 260 ± 134 fmol/ml, P = 0,56, ANOVA az ismételt mérésekhez). A glükóz és az inzulin a várható étkezés utáni növekedést mutatta (glükóz, 4,8 ± 0,3 vs. 4,9 ± 0,4 vs. 6,6 ± 0,7 mmol/liter; inzulin, 2,3 ± 2,1 vs. 2,4 ± 2,2 vs. 30,6 ± 29,7 mU/ml; mind a P20 ) valószínűsíthető, hogy a PWS gének szabályozzák más gének expresszióját más lokuszokban, amelyek a PWS fenotípusos jellemzőit megalapozó valódi genetikai útvonalakat képviselik. A ghrelin jelátvitel ezen útvonalak egyikét jelentheti.

Nem számoltak be, hogy a GH-hiányban szenvedő egyéneknél a plazma ghrelin szintje megemelkedett, és a GH helyettesítő terápia 1 évig nem módosította a keringő ghrelin szintet (21), ami azt jelzi, hogy egy GH-ghrelin visszacsatolási mechanizmus valószínűleg nem magyarázza meg eredményeinket. A ghrelin-szekréció ismert fiziológiás szabályozói közül az étrend makrotápanyag-manipulációja (22) és az akut energia-korlátozás (23) szintén valószínűtlen magyarázat eredményeinknek, mert a PWS-ben szenvedő alanyok ebben a vizsgálatban legalább 3 hónapig súlytartó étrendet folytattak. d még a tesztelés előtt, még magasabb volt a ghrelin szintje, mint a 36 órán át éhező egyéneknél. Érdekes módon a keringő ghrelin étkezés utáni csökkenését (10, 11) ebben a vizsgálatban nem figyelték meg a PWS-ben szenvedő alanyokban. Kimutatták, hogy a vagotomia jelentősen megnöveli a plazma ghrelin szintjét (22). A hasnyálmirigy-polipeptid szekréciójáról, amely a paraszimpatikus idegrendszer étkezés hatására a splanchnicos szervek felé történő hajtásának elismert markere, beszámoltak, hogy hiányos a PWS-ben (24), ami arra utal, hogy az autonóm idegrendszer szerepének további feltárása a szabályozásban ghrelinemia indokolt.

A plazma ghrelin koncentrációit ugyanabban a tartományban, mint a PWS alanyokét ebben a vizsgálatban, korábban anorexiával (25, 26) és krónikus szívelégtelenséggel (27) társult kachektikus állapotokban figyelték meg. Bár a jelen vizsgálatban szereplő PWS-alanyok egy része sikeresen tartotta a testsúlyt az elhízás klinikai meghatározása alatt, a testösszetételre vonatkozó adatok nem utalnak cachexiára ebben az embercsoportban. Végül a ghrelin és az adipozitás között általunk és mások által korábban közölt negatív korrelációt PWS-ben szenvedő egyéneknél is megfigyeltük. Ez azt sugallja, hogy bár a PWS jobb oldali elmozdulást okoz a ghrelin és az adipozitás viszonyában, ez a genetikai állapot nem írja felül azt a fiziológiai mechanizmust, amely miatt a grelin alacsonyabb az elhízottaknál, mint sovány egyéneknél.

Pozitív összefüggésről számolunk be a ghrelin plazma és az éhség szubjektív értékelése között, amely összhangban áll a hormon orexigén tulajdonságokkal. Ezen eredmények értelmezésében azonban körültekintően kell eljárni, mert legjobb tudomásunk szerint az éhség értékelésére szolgáló vizuális analóg skálákat nem igazolták PWS-ben szenvedő egyéneknél.

Összefoglalva, megadjuk az első bizonyítékokat [a kézirat elkészítése során tudomásunkra jutott, hogy hasonló eredményeket kaptak Dr. DE Cummings és munkatársai egy 18 PWS-alany külön csoportjában (28)], hogy a ghrelin, egy új orexigén hormon, emelkedett a PWS-ben szenvedő betegeknél. Adataink összhangban állnak azzal a hipotézissel, miszerint a ghrelin az étvágy fiziológiás szabályozója az embereknél, és arra utalnak, hogy a magas ghrelinszint felelős, legalábbis részben, a PWS-ben megfigyelt hiperphágiaért. Ennek a hipotézisnek a bizonyításához olyan beavatkozási vizsgálatokra lesz szükség, amelyek olyan anyagokat alkalmaznak, amelyek blokkolják a ghrelin szekrécióját és/vagy hatását, valamint azok hatását az étel bevitelére.

Köszönjük Dr. D. E. Cummings, J. Caro, P. Burn, D. Johnson és C. Bogardus kritikai áttekintésért és hasznos tanácsokért; C. Massengill és az ápolószemélyzet az önkéntesek szakmai gondozásáért; Dr. A. Farley, S. Markman és K. Irvine szakértői segítségért az önkéntesek beleegyezésében; valamint a Prader-Willi-szindróma Egyesület (PWSA-USA) és annak arizonai fejezete az önkéntesek toborzásának és a klinikai kutatóközpont munkatársainak képzésének segítéséért. Külön köszönettel tartozunk a PWS-szel élő barátainknak, szüleiknek és gondozóiknak azért, hogy ilyen csodálatos partnerek voltak ebben a küldetésben.