Könyvespolc

NCBI könyvespolc. A Nemzeti Orvostudományi Könyvtár, az Országos Egészségügyi Intézetek szolgáltatása.

könyvespolc

Li X, szerkesztő. Policisztás vesebetegség [Internet]. Brisbane (AU): Codon Publications; 2015. november, doi: 10.15586/codon.pkd.2015.ch17

Policisztás vesebetegség [Internet].

Mônica Souza de Miranda Henriques és Erick José de Morais Villar .

Szerzői

Hovatartozások

Absztrakt

Kulcsszavak:

Bevezetés

A felnőtt máj cisztás elváltozásai örökletes vagy fejlődési, neoplasztikus, gyulladásos vagy vegyes elváltozások. A policisztás májbetegség (PLD) örökletes formái autoszomális domináns policisztás vesebetegséghez (ADPKD) és autoszomális recesszív policisztás vesebetegséghez (ARPKD) társulnak, vagy vese ciszták hiányában külön genetikai betegségként fordulnak elő (1–3).

Az ADPKD egy multifaktoriális rendellenesség, amelyet több folyadékkal töltött vese ciszta képződése és növekedése jellemez, amelyek évtizedek alatt járó gyulladással és fibrózissal fejlődnek. Az ADPKD fő extrarenalis megnyilvánulása a PLD, amely nem befolyásolja a máj működését, de az epefa fejlődésének heterogén szerkezeti változásainak halmazát képviseli, és jelentős májbővülés esetén tömeges hatásokkal kapcsolatos tüneteket okoz (3–5). A magzati fejlődés során a genetikai mechanizmusok és a jelátviteli utak hibái megzavarják az epefát, ami cisztás struktúrák kialakulásához vezet, amelyek általában tünetmentesek maradnak felnőttkorukig, amikor hormonális hatás alatt növekedni kezdenek, és tünetessé válhatnak (6). Ezek a ciszták gyakran véletlenszerű eredmények és klinikailag jelentéktelenek. Gyermekeknél ritkák, de gyakoriságuk nő az életkor előrehaladtával, különösen hormonális hatások, például terhesség vagy ösztrogénpótló terápiák alatt (7). A májciszta hámsejtek tartalmaznak ösztrogénreceptorokat, az inzulinszerű növekedési faktor-1-hez (IGF-1) hasonló növekedési faktor, más növekedési hormonok és citokinek, amelyek stimulálva elősegítik a proliferációt és a cisztás növekedést (8,9).

Ezzel szemben az ARPKD a vese cisztás betegség súlyos formájának tekinthető, gyakran multiszisztémás megnyilvánulásokkal, beleértve veleszületett májfibrózist és portális hipertóniát, és szoros megfigyelést, műtéti tolatási eljárásokat, valamint vese- vagy májtranszplantációt igényel (10). Ezenkívül az ARPKD összefüggésbe hozható a Caroli-betegséggel is, amely egy ritka autoszomális recesszív veleszületett szindróma, amelyet az intrahepatikus epevezetékek többszörös saccularis dilatációja jellemez, epehólyag-hajlamra, cholangitisre és vesecisztára (11).

A PKD-hez társult PLD-ben specifikus mutációkat azonosítanak az epe-hámsejtekben, amelyek fokozott differenciálódást, proliferációt és szekréciót eredményeznek, ami ciszták kialakulását eredményezi. Az izolált PLD-ben azonban a májciszták az epeutak és a peribiliáris mirigyek túlzott szaporodásából és dilatációjából származnak. A PKD-vel való összefüggés nélkül a PLD nagyobb cisztákat produkál, de kevesebb szövődménye van, összehasonlítva a PKD-hez kapcsolódó formával, amelyet autoszomális domináns policisztás vese- és májbetegségnek neveznek. A PLD gyakorisága az életkor előrehaladtával növekszik, és tomográfia és ultrahangvizsgálattal alábecsülhető (12–15). Ebben a fejezetben a PLD-t tárgyaljuk az ADPKD, az ARPKD részeként és mint különálló genetikai betegség vesesejtek hiányában.

Autoszomális domináns policisztás vesebetegség

Az ADPKD az egyik leggyakoribb monogén betegség, amelyet a vese- és extrarenalis ciszták progresszív fejlődése jellemez, és a klinikai expresszió jelentősen változó (12,14,15). Világszerte elterjedt, és az általános népesség 0,2% -át érinti, vagy minden 400–1000 születést (15), míg az izolált PLD kevésbé elterjedt, mint 0,01% (7). Az ADPKD genetikailag heterogén két azonosított génnel: a PKD1, amely a 16p kromoszómán található; és a PKD2 a 4q21 kromoszómán. Ezek a gének a policisztin-1 (PC1) és a policisztin-2 (PC2) nevű fehérjéket kódolják. A PKD1 mutációi az esetek 86% -át képviselik, míg a PKD2 mutációi a fennmaradó 14% -ot (13,16,17), amelyek kiváltják a vese- és májciszták kialakulását (1. táblázat). A genetikai mutáció ellenére más tényezők is szerepet játszanak a cisztogenezisben, mint például az életkor, a női nem, a terhesség és az orális fogamzásgátlók használata (9).

Asztal 1.

A májcisztákkal társult policisztás vesebetegségek és az izolált máj policisztás betegségek összehasonlítása (12–28)

A PLD-t, mint az ADPKD leggyakoribb extrarenalis megnyilvánulásait (12,15), a máj parenchyma több mint 50% -ában lokalizált többszörös biliáris cisztás elváltozások jellemzik. A cisztás méret 20-30 cm-től a kis mikroszkopikus csomókig terjedhet. Az ADPKD-ben szenvedő betegeknél az esetek 75% -90% -ában társult PLD (17,18). Az ADPKD-ben a májciszták később alakulnak ki, mint a veseciszták. A májciszták gyakran véletlenszerű eredmények és klinikailag jelentéktelenek, gyakran először az élet negyedik évtizedében mutatkoznak be, és számuk és méretük szerint az életkor fokozatosan növekszik. 20 éves koruk előtt ritkán fordulnak elő, becsült prevalenciájuk a harmadik évtizedben 20%, az élet hetedik évtizedében pedig 70% (19,20). Mindkét nem érintett; a nőknél azonban nagyobb az előfordulás. Úgy tűnik, hogy terhesség alatt az ösztrogénnek való kitettség, az orális fogamzásgátló tabletták vagy az ösztrogénpótló terápia felgyorsítja annak progresszióját (7,20). Nőknél, hormonális befolyás alatt, a ciszták gyorsan növekedhetnek, és amikor elérik a nagy mennyiséget, a ciszták máj parenchima atrófiát okozhatnak (21).

A PLD extrarenális megnyilvánulásaival járó ADPKD-ben a májciszták az epe mikrohamartómáinak és a peribiliáris mirigyek tágulásának következményei, amelyek az epevezeték epithelium túlnövekedéséből származnak az intralobuláris részben (14,17,22,23).

Autoszomális recesszív policisztás vesebetegség

Az ARPKD ritka és jellemzően gyermekkori. 1: 6.000–1: 50.000 élveszületéskor (29–32) fordul elő. Az ARPKD-t egyetlen gén, a policisztás vese- és májbetegség 1 (PKHD1) génjének mutációi okozzák, amelyek a fibrocisztin/poliduktin (29,30–34) nevű fehérjét kódolják. Amint a fibrocisztin/poliduktin mutációi bekövetkeznek, a tubuláris hámsejtek szerkezete polaritási rendellenességekhez és ciszták megjelenéséhez vezet (33). Az ARPKD-ben genotípus-fenotípus összefüggés van, mivel két teljesen inaktiváló PKHD1 mutáció jelenléte a perinatális mortalitással együtt járó súlyosabb klinikai eredményt eredményez (29,30–32). A legalább egy hipomorf missense mutációval rendelkező betegeknél fiatalabb a megjelenés, ami azt sugallja, hogy a missense változások egy részhalmaza a PKHD1 géntermék funkciójának csökkenését, nem pedig hiányát eredményezi (30,31,35). A fibrocisztin a kortikális és medulláris gyűjtőcsatornákban és a Henle hurokjának vastag, emelkedő végtagjaiban lokalizálódik a vesében, de a bilio-hasnyálmirigy-traktusokban és a nyálcsatorna epitheliáiban is kifejeződik (33). A fibrocisztin szabályozza a sejtek polaritását, és ennek a fehérjének a teljes elvesztése az orientált sejtosztódás elvesztéséhez vezet (34).

Az ARPKD-t a vese-gyűjtőcsatornák nem obstruktív fusiform dilatációja és az epeutak rendellenességei jellemzik, az epevezetékek ektáziájával és a periportalis fibrózissal (29). Megnyilvánulhat túlzott vese növekedéssel, intrauterin veseelégtelenséggel és pulmonalis hypoplasiával rendelkező újszülötteknél, vagy később veseelégtelenséggel, portális és szisztémás magas vérnyomás kíséretében (30). Az ARPKD magas szintű morbiditással és mortalitással jár az érintett egyéneknél, akik szoros megfigyelést, műtéti tolatási eljárásokat, valamint vese- és/vagy májátültetést igényelnek (29,32).

Az ARPKD összefüggésben van a Caroli-betegséggel is, amely ritka veleszületett szindróma, azonos öröklődési mintával (autoszomális recesszív), amelyet az intrahepatikus epevezetékek többszörös saccularis dilatációja jellemez, és hajlamos az epekövek kialakulására, a cholangitisre és a cisztásra. vese (11). Gyermekkorban és az élet második évtizedében gyakori, és nemcsak a vese ciszták különböző mértékével, hanem a vese tubuláris ektáziájával, nephrocalcinosisával, valamint intersticiális fibrózisával és veseelégtelenségével is társulhat (29–31).

Autoszomális domináns policisztás májbetegség

A PLD egy örökletes állapot, amelyet a máj parenchymájában többszörösen szétszórt, epeúti eredetű ciszta jellemez. A PLD nemcsak az ADPKD vesén kívüli megnyilvánulásaként fordul elő (MIM173900 és MIM173910), hanem az autoszomális domináns PLD-ben szenvedő betegeknél is (ADPLD; MIM174050), amely entitás genetikailag különbözik az ADPKD-től, és általában nem társul vesesejtekhez (30, 35).

A PLD-t a fennmaradó máj parenchima száma, mérete és mennyisége alapján osztályozzák (7):

Az ADPLD-ben részt vevő gének Prkcsh és Sec63, illetve a hepatocystint és a Sec63p-t kódolják (1. táblázat). Más cystoproteinektől eltérően a hepatocystin és a Sec63p nem ciliaris fehérjék; ezek az endoplazmatikus retikulumban újonnan szintetizált glikoproteinek transzlokációjában, hajtogatásában és minőség-ellenőrzésében részt vevő molekuláris mechanizmusok (35–40). A legtöbb mutáció megcsonkítja, és valószínűleg a megfelelő fehérjék teljes elvesztéséhez és az epeutak növekedésének kulcsszabályozóinak hibás feldolgozásához vezet. Az a megállapítás, hogy a PLD-t az oligoszacharid-feldolgozásban részt vevő fehérjék okozzák, váratlan volt, és új utat jelent a neocystogenesis kutatásának, és végső soron új terápiás gyógyszerek azonosítását eredményezheti (39–41).

A Prkcsh és az Esa63 géntermékei, a glükozidáz IIβ és a Sec63p, az endoplazmatikus retikulumban helyezkednek el, és felelősek azokért a minőségellenőrző mechanizmusokért, amelyeken keresztül az emberi genom által kódolt fehérjék 30% -a átjut, ezekben a génekben azonban csak epével jelentkező heterozigóta mutációk az ADPKD májfenotípusától nem megkülönböztethető csatornaciszták. Mutációk a Prkcsh és a Sec63 a gének kizárólag a máj ciszta képződését határozzák meg (40–42).

A májciszták patogenezise

A hepatoblast tubuláris biliáris fenotípussá történő differenciálódását növekedési faktorok és jelátviteli utak, például Notch, a növekedési faktor-β (TGF-β) és a Wnt transzformálása stimulálja. Ez az átalakulás és a sejtek átalakítása a terhesség 30. hete után fejeződik be. Az intrabile csatornák és az extrahepaticus csatornák egyesülnek, és megoszlik a máj hilum. Az élet első évében az epeúti rendszer tovább fejleszti (37,38). A máj cisztogenezisében szerepet játszó folyamatok közé tartozik a ductalis lemez fejlődési rendellenessége, egyidejűleg abnormális folyadék szekrécióval, megváltozott sejt-mátrix interakcióval és kolangiocita hiperproliferációval. A ductalis lemez fejlődési rendellenességei a fejlődő portobiliaris rendellenességei, és az epeúti májbetegség alapja, amely veleszületett májfibrózisban, Caroli-szindrómában és PLD-ben nyilvánul meg (28,45–46). Ennek ellenére a májsejtek működése viszonylag megmaradt ebben a májbetegségek csoportjában, amely a duktális lemez rendellenességéhez kapcsolódik (28).

Az epe diszmorfogenezisének kísérleti modelljei alapján a közelmúltban javaslatot tettek a duktális lemez hibáinak új osztályozására: 1) kóros hepatoblastok dedifferenciálása; 2) az epeutak érésének meghibásodása; és 3) ductalis expanziós zavar, (18). Az epevezeték kialakulásához epitheliális és mesenchymális kölcsönhatások hálózatára, növekedési faktorok jelenlétére és transzkripcióra van szükség a cholangiocyták migrációjának, tapadásának és differenciálódásának irányításához és irányításához (4,36,37).

Az ADPKD és az ADPLD közötti genetikai kapcsolat

Az ADPLD a PKD1 és PKD2 gének mutációival társul. A PKD1 gén mutációhordozóinak több vese szövődménye van, mint a PKD2 mutációban szenvedő betegeknél (16–18,30). A közelmúltban bebizonyosodott, hogy a policisztás vesebetegség géntermékeinek, a PC1 és a PC2 funkcionális komplexének megfelelő expressziójához egerekben glükozidáz IIa és Sec63p szükséges. A szerzők megállapították, hogy a PC1 ennek a komplexnek a sebességkorlátozó komponense, és hogy a cisztás tágulás és a funkcionális PC1 szintje között dózis-válasz összefüggés van a Prkcsh vagy Sec63. A PC1 csökkent expressziója szintén érzékenyíti a vesét a cisztaképződésre, amely a Pkhd1. A proteaszóma-gátlás növeli a PC1 egyensúlyi állapotát azokban a sejtekben, amelyekből hiányzik a glükozidáz IIβ, és csökkenti a ciszta növekedését az emberi ADPLD ortológ egérmodelljeiben (40,41,43).

Ezen kívül Cnossen et al. (44) azonosította, hogy az alacsony sűrűségű lipoproteinreceptorhoz kapcsolódó Protein 5 (LRP5) gén a harmadik lokusz, amely az izolált PLD-hez kapcsolódik. Feltételezik, hogy az LRP5 variánsok hajlamosabbá tehetik az ADPKD betegeket a policisztás máj kialakulására. Cnossen et al. (44) bebizonyították, hogy ennek a génnek szerepe lehet a nem kapcsolt és szórványos ADPKD-s betegeknél is. A szerzők összesen négy különböző LRP5 variánst azonosítottak, amelyek patogénnek jósoltak in silico eszközök. Egy ADPKD-beteg pozitív családi anamnézissel rendelkezik az ADPKD és az LRP5 variáns c.1680G> T esetében; p. (Trp560Cys) szegregálódott a betegséggel. Bár két, valószínűleg a fehérje működését befolyásoló PKD1 variánst is azonosítottak, a három LRP5 variánsra bemutatott luciferáz aktivitás vizsgálatok szignifikánsan csökkentették a kanonikus Wnt szignalizáció jelaktiválódását. Ez a tanulmány hozzájárul az ADPKD genetikai spektrumához, különösen a kanonikus Wnt jelátviteli út tanulmányozásával, amely új betekintést nyújt patofiziológiájába (44). Kísérleti modellek kimutatták, hogy más gének is társulhatnak a vesecisztogenezishez, például a HNF1β mutációk befolyásolhatják a veseciszta kialakulásának progresszióját és kimenetelét, valamint az ADPLD-t (41).

Klinikai tünetek

Jellemzően a PLD tünetmentes, de a tünetek az életkor előrehaladtával egyre gyakoribbá válnak, és így a várható élettartam növekedése következtében fokozódnak, különösen a dialízis és a transzplantáció miatt ADPKD-s betegeknél. A májciszták gyakoribbak és a májciszta térfogata nagyobb a nőknél, mint a férfiaknál, és az epe többszörös cisztás elváltozásai 20-30 cm-től a kis mikroszkopikus csomókig terjednek (41,42). A PLD klinikai lefolyása viszonylag jóindulatú az ADPKD-vel összehasonlítva. A tünetek a cisztákkal kapcsolatos tömeges hatásokból vagy szövődményekből származhatnak. A jellemzően tömeges hatások által okozott tünetek a hepatomegalia és a portális hipertónia, ascites, sárgaság, vérzés, nehézlégzés, korai jóllakottság és fogyás, gasztro-oesophagealis reflux és fájdalom a hát alsó részén (42–45). A tüneti ciszta szövődmények közé tartozik a ciszta vérzése, a fertőzés és ritkán torzió vagy szakadás (46). A tömeghatás további szövődményei a vena cava kompressziója és az alsó portális véna és az epevezeték kompressziója, amely obstruktív sárgaságként jelentkezik (12,41,47,48).

Menedzsment

A PLD-betegek életminősége lényegesen alacsonyabb volt az általános populációhoz képest. A PLD kezelésének elsődleges eredménymérése a máj térfogatának csökkentése és a kapcsolódó tünetek enyhítése. A magasabb májmennyiség alacsonyabb életminőséggel járt. A hasi fájdalom és a légszomj jelentősen befolyásolta ezt a fizikai dimenziót. A fájdalomcsillapítókkal való támogató kezelés az első vonalbeli kezelés akut vagy krónikus hasi fájdalommal és érzékenységgel (15,49–54).

A PLD terápia elsődleges célja a tünetek csökkentése a máj ciszta fejlődésének korlátozásával. A választott kezelést egyéni panaszok vezérlik. Tünetmentes betegeknél a terápiás beavatkozások nem indokoltak. Konzervatív kezelés javasolt a PLD-ben szenvedő legtöbb beteg számára. Tüneti betegeknél a terápiát az elterjedt tünetekre kell irányítani. Az ADPKD patofiziológia legújabb fejleményei ösztönözték az új terápiás stratégiák kutatását. Az elsődleges cél a ciszta növekedésének megszakítása a hasi dekompresszió lehetővé tétele és a kapcsolódó tünetek enyhítése érdekében. Az ilyen gyógyszerek célpontjai a kóros sejtjelző kaszkádok, amelyek szabályozatlan proliferációhoz, sejtdifferenciálódáshoz, apoptózishoz és folyadék szekrécióhoz vezetnek (1, 7, 15, 17, 53–58).

Az ösztrogén májcisztákra gyakorolt ​​proliferatív hatása miatt az ösztrogént tartalmazó orális fogamzásgátlókat és a menopauzás ösztrogénterápiát a legalacsonyabb hatékony dózisban kell alkalmazni, vagy kerülni kell ADPKD-ben szenvedő betegeknél. Az első tanács PLD-s és ADPKD-s nők számára, akiknek kórtörténetében többszörös terhesség és hosszan tartó exogén ösztrogén-expozíció szerepel, az orális fogamzásgátlók leállítása. Bár formálisan nem vizsgálták, elfogadható alternatíva lehet más (nem szisztémás) fogamzásgátlók, például méhen belüli eszköz használata (53).

Következtetések

A PLD vagy létezhet együtt az ADPKD-vel és az ARPKD-vel, vagy önmagában is előfordulhat ADPLD néven. Az ADPKD és az ARPKD, valamint az ADPLD a genetikai rendellenességek csoportja, amelyet számos rokon gén mutációja indított el, és amelyek a ciszta iniciációját és progresszióját szabályozó sejtjelzési útvonalak változását eredményezik. Az ADPLD géntermékeire szükség lehet egerekben az ADPKD géntermékek, a PC1 és a PC2 funkcionális komplexének megfelelő expressziójához. A betegség progressziója a beteg egész életében bekövetkezik, a vese- és májfunkciók esetleges romlásával. A májciszták növekedésének fő kockázati tényezői a női nem, az exogén ösztrogénhasználat és a többes terhességek. Azokat a személyeket, akiknél izolált PLD vagy PKD társult PLD diagnosztizálták, figyelni kell a tünetekre. A máj érintettségének fő diagnosztikai módszerei az ultrahang, a tomográfia, a mágneses rezonancia képalkotása és a laparoszkópia alternatívaként. Egyes esetekben szükség lehet genetikai mutációk tanulmányozására.

A PLD általában jóindulatú, de egyes betegeknél gyengítő hasi tüneteket okozhat. Ennek ellenére a hepatocelluláris funkció viszonylag normális marad, de a májfibrózishoz kapcsolódó fő morbiditás a portális hipertónia, amely gyakran nyelőcsővariációkhoz és hiperplenizmushoz vezet. Bár a PLD általában nem társul portális hipertóniához, de tömeges hatások (vena cava kompresszió, obstruktív sárgaság) következtében szövődményeket okozhat. A tüneti betegek jelenlegi radiológiai és sebészeti terápiái közé tartozik az aspirációs szkleroterápia, a fenestráció, a szegmentális májreszekció és a májtranszplantáció. Olyan orvosi terápiákat vizsgálnak, amelyek kölcsönhatásba lépnek a májciszták növekedését és növekedését szabályozó szabályozó mechanizmusokkal.

Összeférhetetlenség

A szerzők kijelentik, hogy nincs összeférhetetlenségük a könyv fejezetének kutatásával, szerzőségével és/vagy kiadásával kapcsolatban.

Elismerés

Köszönjük Juliene Paiva Osias professzornak a szöveg felülvizsgálatát.