A bél mint gyulladás forrása krónikus vesebetegségben

Dr. Wei Ling Lau

Nefrológiai és magas vérnyomás osztály, UC Irvine Medical Center

101 The City Drive, Orange, CA 92868 (USA)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

A bél mint krónikus szisztémás gyulladás forrása a CKD-ben

A krónikus vesebetegség (CKD) a felgyorsult szív- és érrendszeri betegségek állapota, amely továbbra is az első számú halálok ebben a betegpopulációban [1]. A nem hagyományos rizikófaktorok, amelyek hozzájárulnak a szív- és érrendszeri patológiához a CKD-ben, a krónikus gyulladás, az oxidatív stressz, a fehérje-energiapazarlás, az ásványi anyagcsere zavara és az endogén meszesedés-gátlók hiánya [2,3,4]. A krónikus gyulladás tekintetében valószínűleg számos dialízissel és nem dialízissel kapcsolatos tényező játszik szerepet, beleértve a fertőzést, az intravénás vasadagolást, a vér-dializátor interfészt és a már meglévő szívelégtelenséget [5,6]. Érdekes megjegyezni, hogy az elmúlt évtizedek technikai újításai, például a biokompatibilis dialízis membránok, a nem toxikus berendezés sterilizálása, a kevésbé immunogén vas készítmények és az ultrapuha dializátum ellenére a szisztémás gyulladás és az ebből eredő oxidatív stressz jelensége továbbra is fennáll a CKD-s betegeknél [7 ].

Az elmúlt évek során felhalmozódó bizonyítékok a gyomor-bél traktust mint a krónikus gyulladás egyik fő forrását emelték ki a CKD-ben. A bélbaktériumok DNS-fragmenseit kimutatták mind a dialízis előtti CKD, mind a krónikus hemodializált betegek vérében [8]. 16s riboszomális DNS-amplifikációt és piroszekvenálást alkalmazva Shi és mtsai. detektált baktériumok (a bél eredetének többsége) 52 krónikus dialízisben szenvedő beteg közül 12-ben [9]. A baktériumok jelenléte korrelált a megnövekedett plazma C-reaktív fehérjével, az interleukin-6-tal és a D-laktáttal, ahol ez utóbbi a bélpermeabilitás jelzőjeként szolgál [9]. A gram-negatív baktériumok sejtfalából származó endotoxin mérhető a dialízisben szenvedő betegek vérében, és klinikailag kimutatható fertőzés hiányában korrelál a szisztémás gyulladás súlyosságával [10]. Valóban, a keringő endotoxin szintje a CKD stádiumának súlyosságával növekszik, és a legmagasabb krónikus hemodialízisben és peritonealis dialízisben szenvedő betegeknél [11,12].

Microbiota Perturbation in CKD and Uremic Toxins

A bél mikrobiotájával fennálló szimbiotikus kapcsolat elengedhetetlen a helyi és szisztémás immunitás szabályozásához [13,14], ahol a mikrobiota egy „kívülről” módosító, amely meghatározza a T-sejt és a természetes gyilkos sejtek részhalmazait [15,16,17 ]. Az egészséges bélben az anaerob baktériumok és a firmicutes hozzájárulnak a baktériumfajok több mint 90% -ához [18]. A csökkenő oxigénfeszültségnek megfelelően a baktériumok koncentrációja nő a gyomorból (10 2-10 4 sejt/ml) a vastagbélbe (> 10 12 sejt/ml) [13]. A bél mikrobiotáját alkotó baktériumsejtek szintén fontos tápanyagkörnyezet részét képezik, energiadús metabolitokat és vitaminokat biztosítva az enterocitáknak [13]. A növényi eredetű poliszacharidok vagy rezisztens keményítők épen átjutnak a vastagbélbe, ahol a Bacteroides lebontja őket és fermentálva hidrogén, szén-dioxid, alkohol és rövid láncú zsírsavak (acetát, butirát, propionát és D-laktát) szabadul fel [13]. A vastagbélsejtek és a baktériumok versenyeznek az energiadús rövid láncú zsírsavakért, és szabályozó mechanizmusok vannak érvényben annak biztosítására, hogy a baktériumok ne szaporodjanak, ami megfosztaná a bélsejteket ettől a tápanyagforrástól [13].

Ennek a rendezetlen baktérium-kolonizációnak a jelenléte fokozza a bélből származó urémiás toxinok, például az indoxil-szulfát és a p-krezil-szulfát termelését [25]. Ezek a toxinok gyulladásgátló reakciókat váltanak ki és elősegítik a leukocita stimulációt [26,27], és 3-4 fokú CKD-s betegeknél fokozott gyulladásos markerek, például interleukin-6 és glutation-peroxidáz [28,29] összefüggésbe hozhatók velük. Az 1990-es években Niwa csoportja bebizonyította, hogy az indoxil-szulfát stimulálta a monocita infiltrációt az 5/6-nephrectomizált patkányok maradék veséjében, ezáltal serkentve a transzformáló béta 1 növekedési faktor termelését és a veseelégtelenség progresszióját [30]. A p-krezil-szulfát szintén korrelált a megnövekedett impulzus-hullám sebességgel, ami vaszkuláris merevségre utal [28]. Nemrégiben Hazen csoportja kimutatta, hogy a bélben lévő mikrobiális eredetű trimetilamin-N-oxid (TMAO) plazmaszintje többváltozós kiigazítást követően korrelál a megnövekedett 5 éves halálozási kockázattal a CKD-s alanyokban [31]. Az étrendi TMAO-kiegészítés állatmodellekben fokozott tubulointerstitialis fibrózist és progresszív veseelégtelenséget eredményezett [31].

A bél hámgátjainak lebontása és a bakteriális toxinok transzlokációja

Bámulatos, hogy a vastagbél lumenében lévő 10 12 baktérium sejt/ml csak egyrétegű abszorpciós hám által választódik el a gazdatesttől. Egészséges állapotban van egy nyálkahártya-gát, amely egy nyákrétegből, defenzinekből és lektinekből áll, amelyek megvédik a hámot és az immunrendszert a mikrobiotával való közvetlen érintkezés ellen [15,32].

A mai napig két olyan mechanizmust sikerült meghatározni, amelyekkel a szoros csomópont lebontása megtörténik (1. ábra). A karbamid diffundál a vérből a bél lumenjébe, és a bél bakteriális ureázával metabolizálódik ammóniává, amely lúgos ammónium-hidroxiddá hidrolizálódik, ami erodálja a hámgátat [40,41]. Ez serkenti a gyulladásos leukociták beáramlását, ami beindítja a második mechanizmust, amelyben a helyi citokintermelés a transzcelluláris szoros kapcsolódási fehérjék (claudinok és okkludin) visszahúzódását és endocitózisát indukálja [42,43]. Könnyen belátható, hogyan játszódhatnak ezek az utak egy ördögi körbe, amely elősegíti a krónikus szisztémás gyulladást.

1. ábra

Nemrégiben végzett munkánk azt mutatta, hogy az Nrf2 gyulladásgátló transzkripciós faktor (a nukleáris faktorral erythroid 2-hez kapcsolódó faktor 2) elnyomódik a CKD patkányok bélében, és az Nrf2 agonistával végzett kezelés nemcsak a bélgyulladást csökkentette, hanem a szoros junction expresszióját is javította. fehérjék [44]. További kutatásokra van szükség a bél Nrf2 útvonal mint új terápiás célpont klinikai jelentőségének meghatározásához.

Terápiás útvonalak: Prebiotikumok és probiotikumok, valamint gyulladáscsökkentő beavatkozások

Közismert tény, hogy az alacsony kálium- és foszfortartalmú CKD-diéta befolyásolja a bél mikrobiális összetételét, és különösen a kálium-korlátozás ellentétes a „szív egészséges” magas zöldség-/gyümölcs diétával, amely kevesebb kardiovaszkuláris eseményhez társul a lakosság körében [45]. . Vannak azonban egyértelmű adatok arról, hogy a CKD és a dialízis populációban a magasabb szérum kálium- és foszforszint szorosan korrelál a megnövekedett mortalitási kockázattal [45]. Elméletileg a növényi rostok és a szimbiontban gazdag joghurt/sajtok megfontolt bevitele (esetleg káliumkötő gyanták és foszfátkötők egyidejű alkalmazásával) kiegyensúlyozottabb bél mikrobiomot eredményezhet, és ezáltal javíthatja a gyulladásos paramétereket, de randomizált, kontrollált vizsgálatokra van szükség diétás irányelveket lehet javasolni.

Az a felismerés, hogy a bélgyulladás és a mikrobiom rendellenességei a krónikus gyulladás és a káros CKD kimenetelének fő tényezői, bél-orientált terápiás vizsgálatokat indítottak el. Az orális aktív szén adszorbensről kimutatták, hogy részben helyreállítja a vastagbél szűk kereszteződésű fehérjéinek expresszióját, és a plazma endotoxin és gyulladásos markerek csökkenését eredményezte a CKD patkányokban, feltehetően karbamid és más luminalis toxinok adszorbeálásával [46]. Japánban és az Egyesült Államokban végzett randomizált, kontrollált vizsgálatok azonban nem mutattak jótékony hatást CKD-s betegeknél a CKD progressziójának lassulása szempontjából [47,48]. A közelmúltbeli jelentésünk, amely kiemelte a CKD rágcsálók bélben lévő Nrf2 hiányát, kimutatta, hogy az Nrf2 aktivátorral végzett kezelés javíthatja a vastagbél szűk kereszteződésű fehérjéinek expresszióját, csökkentheti a vastagbél gyulladását, és csökkentheti a vér karbamid és kreatinin szintjét [44]. A bél Nrf2 aktivitás modulálásának potenciális előnyeit CKD-ben szenvedő betegeknél még meg kell vizsgálni.

A bélmikrobiom körüli klinikai vizsgálatok megtervezése és az eredmények értelmezése természetesen nem egyértelmű. Azok a tényezők, amelyek hozzájárulhatnak a terápiás válasz változékonyságához az egyének között, a bélflóra változó sűrűsége, a gazda-mikroba kölcsönhatásokat befolyásoló genetikai különbségek és a különböző mikrobiális összetétel. 2011-ben négy ország fekáliás metagenómáinak elemzése alapján valóban beszámoltak arról, hogy az emberi mikrobiómának három észlelhető enterotípusa létezik [57]. A mért szérum gyulladásos markerek változásának mértéke, amely értelmes klinikai eredményeket eredményezne, szintén nem egyértelmű.